WO2010018614A1 - 呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤 - Google Patents

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hydrophilic amino
acid
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田中 雅之
学 北澤
千里 牧野
和宏 鷹栖
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a hydrophilic amino acid-containing preparation with improved taste.
  • Hydrophilic amino acids are used for medicines, medical foods for the purpose of disease treatment / prevention, skin maintenance / promotion, hair growth / hair growth, anti-aging, nutrition enhancement / assistance, immunity enhancement, fatigue recovery, muscle strength enhancement, growth assistance, etc. Widely used in health nutrition foods and health nutrition supplements. However, since hydrophilic amino acids often have a different taste such as bitterness and a different flavor, it is desired to improve the taste.
  • sweeteners including saccharides such as sucrose, glucose and fructose.
  • saccharides such as sucrose, glucose and fructose.
  • Maillard reaction is caused and the appearance, flavor, storage stability and the like are impaired.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-235512 discloses a method of using an amino acid that is different from an amino acid exhibiting an off-flavor and / or an off-flavor as a technique for using other than a sweetener.
  • problems such as the use being limited by the pharmacological action exhibited by different amino acids.
  • the problem to be solved by the present invention is to obtain a hydrophilic amino acid-containing preparation with improved taste of hydrophilic amino acids without impairing the appearance, flavor, storage stability and the like. Furthermore, it is to obtain a hydrophilic amino acid-containing preparation in which immediate release from the preparation of the hydrophilic amino acid is ensured as required.
  • the present inventors have found that when a solid agent containing a hydrophilic amino acid is coated with a coating agent comprising a corrigent and a water-soluble polymer substance, The present inventors have found that a hydrophilic amino acid-containing preparation with improved taste of hydrophilic amino acids can be obtained without impairing flavor, storage stability and the like. Furthermore, it has been found that by controlling the ratio of a solid agent containing a hydrophilic amino acid and a coating agent, immediate release from the preparation of the hydrophilic amino acid can be ensured. Based on this knowledge, the present inventors have made further studies and completed the present invention.
  • the present invention includes the following items.
  • a solid agent containing a hydrophilic amino acid is coated with a coating agent containing a taste-masking agent and a water-soluble polymer substance, and the hydrophilic amino acid is a free form, salt, solvate or mixture thereof.
  • a hydrophilic amino acid-containing preparation characterized by being in a form selected from the group consisting of
  • hydrophilic amino acid-containing preparation according to the above (1), wherein the hydrophilic amino acid is selected from the group consisting of arginine, arginine salts and mixtures thereof.
  • hydrophilic amino acid-containing preparation according to the above (1), wherein the hydrophilic amino acid is selected from the group consisting of lysine, lysine salt, histidine, histidine salt and a mixture thereof.
  • the solid preparation containing a hydrophilic amino acid contains an amino acid other than the hydrophilic amino acid in addition to the hydrophilic amino acid, and the amino acid other than the hydrophilic amino acid is a free form, salt, solvate, and
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation according to any one of (1) to (3) above, which is in a form selected from the group consisting of these mixtures.
  • the flavoring agent is aspartame, saccharin, sodium saccharin, glycyrrhizic acid, glycyrrhizinate, acesulfame K, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, trehalose, cacao powder, menthol, thaumatin (thaumatin), stevia, sucralose, maltitol,
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation according to any one of (1) to (4) above, which is selected from the group consisting of purified sucrose, sucrose, glucose, fructose and mixtures thereof.
  • the water-soluble polymer substance is selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, polyvinylpyrrolidone (povidone), dextrin, sodium alginate, casein, and mixtures thereof.
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation according to any one of the above (1) to (5), wherein
  • the coating agent further contains one or more selected from a sour agent, a plasticizer and a lubricant in addition to the corrigent and the water-soluble polymer substance.
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation according to any of (7) to (7).
  • the sour agent is selected from the group consisting of citric acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, ascorbic acid, glutamic acid, glutamate, lactic acid, succinic acid, maleic acid, malonic acid and mixtures thereof.
  • the plasticizer is selected from the group consisting of macrogol, propylene glycol, triethyl citrate, castor oil, triacetin, polysorbate nonionic surfactant, sorbitan ester nonionic surfactant, and mixtures thereof.
  • lubricant according to any one of (8) to (10), wherein the lubricant is selected from the group consisting of talc, stearic acid, stearate, waxes, wheat starch, and mixtures thereof.
  • talc stearic acid
  • stearate stearate
  • waxes wheat starch
  • mixtures thereof A hydrophilic amino acid-containing preparation.
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation according to any one of (1) to (11) is a granule, and the ratio of the solid agent containing the hydrophilic amino acid to the coating agent is 100 / A hydrophilic amino acid-containing granule characterized by having 1 to 100/100.
  • the corrigent is mannitol
  • the water-soluble polymer substance is hydroxypropylcellulose
  • the hydrophilic amino acid-containing granule wherein the ratio of the solid agent containing the hydrophilic amino acid and the coating agent is 100/5 to 100/40 by weight.
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation according to any one of (1) to (11) above is a tablet, and the ratio of the solid agent containing the hydrophilic amino acid to the coating agent is 100 / 0.01 by weight. Hydrophilic amino acid-containing tablets characterized by being up to 100/50.
  • the corrigent is mannitol
  • the water-soluble polymer substance is hydroxypropylcellulose
  • a hydrophilic amino acid-containing preparation with improved taste of hydrophilic amino acids is provided without impairing the appearance, flavor, storage stability and the like. Furthermore, a hydrophilic amino acid-containing preparation is provided in which immediate release from the preparation of the hydrophilic amino acid is ensured as required.
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation of the present invention comprises treating hydrophilic amino acids with disease treatment / prevention, skin maintenance / promotion, hair growth / hair growth, anti-aging, nutrition enhancement / assistance, immunity enhancement, fatigue recovery, muscle strength enhancement, growth assistance. It is useful for use as pharmaceuticals, medical foods, health nutrition foods, health nutrition supplements and the like.
  • the hydrophilic amino acid used in the solid preparation containing the hydrophilic amino acid is not particularly limited as long as the amino acid side chain is hydrophilic.
  • Functional groups such as hydroxyl group, amide group, carboxyl group, amino group, guanidino group, imidazole group, etc. as described in "Introduction to protein science” (Fumio Arisaka, Saikabo, 2006, pp.
  • amino acid containing amino acid in the side chain examples include serine, threonine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, and histidine. These are hydrophobic as described in, for example, “Introduction to Protein Structure” (Carl Branden (Author), John Tooze (Author), Katsube Yuki et al. (Translation), Kogyosha, 1992, pp. 210-211) Using the scale, amino acids with a hydropathic index by DA Engelman, TA Steitz, A. Goldman of 1.5 or less, preferably ⁇ 3.0 or less, more preferably ⁇ 8.0 or less.
  • hydrophilic amino acid used in the present invention may be in the form of a free form, a salt, or a solvate thereof, or a mixture thereof.
  • the salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, carbonate, and phosphate, acetate, tartrate, citrate, p-toluenesulfonate, glycolate, malate, and lactic acid.
  • Organic salts such as salt, succinate, maleate, fumarate, malonate, gluconate, saccharinate, benzoate, fatty acid salt, pyroglutamate, aspartate, glutamate, etc.
  • Acidic amino acid salt sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, metal salt such as zinc salt, copper salt, inorganic base salt such as ammonia, amine salt such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, lysine, arginine And basic amino acid salts such as ornithine and histidine.
  • amine salt such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, lysine, arginine And basic amino acid salts such as ornithine and histidine.
  • These salts may be either a single salt or a combination of two or more salts. These salts may be used as an amino acid salt, or an amino acid free form and a salt may be used separately to form an amino acid salt in a preparation.
  • solvent that forms a solvate examples include water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, and isopropyl acetate.
  • Solvents that form solvates may be either a single type or a combination of two or more types.
  • the hydrophilic amino acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is hydrophilic and exhibits some taste.
  • examples of the taste exhibited by such hydrophilic amino acids include bitterness, sourness, salty taste, salty taste, and sweetness that is different from sugar. These tastes may be one kind or a combination of two or more kinds.
  • the taste is different from the sugar exhibited by D-serine, L-threonine, D-threonine, D-asparagine, D-glutamine, and D-histidine.
  • Sweetness, L-serine presents a bitterness, sourness and sugar, a combination of different sweetness, L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, sourness exhibited by D-glutamic acid, L-asparagine presents Taste combined with bitterness and sourness, taste combined with saltiness and bitterness exhibited by L-glutamine, bitterness exhibited by L-arginine and L-histidine, L-arginine hydrochloride, D-arginine, L-lysine, D- Examples include the combined taste of bitterness presented by lysine and sugar, and the sweetness of L-lysine hydrochloride and L-histidine hydrochloride. Can.
  • hydrophilic amino acids arginine and arginine salts that affect not only bitterness but also aftertaste are particularly important for improving the taste of elderly people who have difficulty swallowing and the formulation tends to stay in the oral cavity.
  • an important formulation characteristic is that the taken formulation can quickly become familiar with saliva and can be swallowed without agglomeration in the oral cavity.
  • the taste exhibited by lysine, lysine salt, histidine and histidine salt is high in strength, so that improvement of the taste is particularly important when a preparation containing these is taken for a long time. It is.
  • the content of the hydrophilic amino acid is not particularly limited, but in order to obtain a preparation, it should be 10 to 100% by weight in the solid preparation containing the hydrophilic amino acid. preferable.
  • an amino acid other than the hydrophilic amino acid may be used as the solid agent containing the hydrophilic amino acid.
  • amino acids other than hydrophilic amino acids include alanine, isoleucine, leucine, valine, cysteine, cystine, methionine, phenylalanine, and tryptophan.
  • amino acids other than hydrophilic amino acids may be either optically active or racemic when an asymmetric carbon atom is present.
  • any form of a free form, a salt, and a solvate thereof may be used, or a mixture thereof may be used.
  • hydrophilic amino acid-containing preparation of the present invention various additives used in pharmaceutical preparations, foods, etc. can be used for the solid preparation containing a hydrophilic amino acid, in addition to the hydrophilic amino acid, in order to obtain a preparation. .
  • Such additives include crystalline cellulose, various starches, calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, titanium oxide, magnesium metasilicate aluminate, polyethylene glycol, mannitol and other excipients, crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carmellose sodium, various starches, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone (Povidone), polyvinyl alcohol and other binders, crystalline cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, Carmellose (carboxymethylcellulose), carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylethylcellulose, Disintegrants such as spovidone, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch, lubricants such as talc, stearic acid, stearates, waxes, wheat
  • the corrigent in addition to the corrigent included in the coating agent that coats the solid agent containing the hydrophilic amino acid, the corrigent is contained in the solid agent containing the hydrophilic amino acid. Can do.
  • a taste-masking agent that can be contained in the solid agent containing a hydrophilic amino acid, aspartame, saccharin, saccharin sodium, glycyrrhizic acid, Monoammonium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, acesulfame K, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, trehalose, cacao powder, menthol, thaumatin (thaumatin), stevia, Examples include sucralose and maltitol.
  • a coating agent can be contained in a solid agent containing a hydrophilic amino acid separately from a coating agent that coats a solid agent containing a hydrophilic amino acid.
  • the coating agent that can be contained in a solid agent containing a hydrophilic amino acid includes methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and hydroxypropyl.
  • Methyl cellulose phthalate polyvinyl pyrrolidone (povidone), sodium carboxymethyl cellulose, gum arabic, dextrin, sodium alginate, casein, mannitol, polyvinyl acetal diethyl amino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetate phthalate, polyethylene glycol (eg, macrogol) Can be mentioned.
  • polyvinyl pyrrolidone povidone
  • sodium carboxymethyl cellulose gum arabic
  • dextrin sodium alginate
  • casein casein
  • mannitol polyvinyl acetal diethyl amino acetate
  • aminoalkyl methacrylate copolymer polyvinyl acetate phthalate
  • polyethylene glycol eg, macrogol
  • the solid preparation containing a hydrophilic amino acid may be a commercially available hydrophilic amino acid-containing preparation and a preparation exhibiting some taste, such as Argy U (registered trademark) granules ( Ajinomoto Pharma), Amyu (registered trademark) granules (Ajinomoto Pharma) and the like.
  • the solid agent containing the hydrophilic amino acid is an extrusion granulator, a fluidized bed granulator, a high-speed stirring granulator, a planetary mixer, a dry compaction granulator, a crushing granulator. It can be produced using a granulator, a tumbling granulator, a spray drying granulator, a coating granulator or the like.
  • the coating agent that coats the solid agent containing the hydrophilic amino acid contains a corrigent and a water-soluble polymer substance.
  • the corrigent used in the coating agent can be selected from the corrigents used in pharmaceutical preparations, foods, etc., preferably aspartame, saccharin, sodium saccharin, glycyrrhizic acid, monoammonium glycyrrhizinate, glycyrrhizic acid Diammonium, dipotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, acesulfame K, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, trehalose, cacao powder, menthol, thaumatin (thaumatin), stevia, sucralose, maltitol, purified white sugar Sucrose, glucose, fructose, and other saccharides, and more preferably, aspartame, sodium saccharin, and mannitol.
  • the water-soluble polymer substance used in the coating can be selected from coatings and binders used in pharmaceutical preparations, foods, etc., preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxy Sodium methylcellulose, methylcellulose, gum arabic, polyvinylpyrrolidone (povidone), dextrin, sodium alginate, casein, and the like, more preferably, hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone (povidone) can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the coating agent that coats the solid agent containing the hydrophilic amino acid is selected from the range where the weight ratio of the solid agent to the coating agent is 100 / 0.001 to 100/200. It is. When the weight ratio of the solid agent and the coating agent is less than 100 / 0.001, the effect of improving the taste of hydrophilic amino acids may not be sufficiently exhibited. When the weight ratio of the solid agent and the coating agent exceeds 100/200, it takes a long time for coating in the preparation of the preparation, which is not preferable.
  • the content of the coating agent covering the solid agent containing the hydrophilic amino acid is such that the weight ratio of the solid agent to the coating agent is 100/1 to 100 / It is preferably selected from the range of 100.
  • the taste-masking agent used in the coating agent is mannitol and the water-soluble polymer substance is hydroxypropyl cellulose
  • the solid agent and the coating agent The weight ratio is preferably selected from the range of 100/5 to 100/40.
  • the content of the coating agent covering the solid agent containing the hydrophilic amino acid is such that the weight ratio of the solid agent to the coating agent is 100 / 0.01 to 100/50. It is preferable to be selected from the range of When the hydrophilic amino acid-containing preparation is a tablet, the taste-masking agent used in the coating agent is mannitol, and the water-soluble polymer substance is hydroxypropylcellulose, the weight of the solid agent and the coating agent The ratio is preferably selected from the range of 100 / 0.1 to 100/20.
  • the weight ratio of the corrigent and the water-soluble polymer substance in the coating agent covering the solid agent containing the hydrophilic amino acid is not particularly limited. , Preferably in the range of 100/1 to 1/100.
  • the coating agent for coating the solid agent containing the hydrophilic amino acid is selected from a sour agent, a plasticizer and a lubricant in addition to the corrigent and the water-soluble polymer substance. 1 type or 2 types or more can be contained.
  • the acidulant used for the coating agent can be selected from acidulants used in pharmaceutical preparations and foods, but preferably citric acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, ascorbic acid, glutamic acid, glutamic acid. Examples thereof include salts, lactic acid, succinic acid, maleic acid, malonic acid and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the plasticizer used in the coating agent can be selected from plasticizers used in pharmaceutical preparations, foods, etc., but preferably macrogol, propylene glycol, triethyl citrate, castor oil, triacetin, polysorbate Examples thereof include polysorbate-based nonionic surfactants such as 80, sorbitan ester-based nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid esters, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the lubricant used in the coating can be selected from lubricants used in pharmaceutical preparations and foods, but preferably talc, stearic acid, stearates, waxes, wheat starch Etc. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the coating agent for coating the solid agent containing a hydrophilic amino acid includes a corrigent, a water-soluble polymer substance, a sour agent, a plasticizer and a lubricant, as well as a pharmaceutical preparation and Various additives used in foods and the like can be used.
  • Such additives include tar dyes, colorants such as titanium oxide, citric acid, adipic acid, ascorbic acid, menthol, fennel oil, cinnamon oil, ethyl vanillin, orange oil, lemon oil and other flavoring agents, monostearin Acids, glycerin, polysorbates (for example, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, etc.), surfactants such as sodium lauryl sulfate, sucrose fatty acid ester, ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate Coatings other than water-soluble polymeric substances such as copolymers, polyvinyl acetate phthalate, and polyethylene glycol (eg, macrogol), additives that prevent aggregation and adhesion of the formulation, Additives that control / adjust the release of soluble amino acids, delay, timed or local, additives that further improve
  • the coating layer formed by the coating of the present invention may be one layer or two or more layers.
  • the combination of the corrigent and the water-soluble polymer substance may be the same combination in all layers, the same combination only in some layers, or a combination different in all layers. Even if the corrigent and the water-soluble polymer substance are the same combination, the physical and chemical properties of the coating layer are different, such as different coating densities, the weight ratio of the corrigent and the water-soluble polymer substance is different, the corrigent and It can be regarded as a different layer because components other than the water-soluble polymer substance are different, or different coating layers exist between the same coating layers.
  • the corrigent and the water-soluble polymer substance may be separately contained in different layers.
  • the coating layer is an inner layer directly contacting a solid agent containing a hydrophilic amino acid and an outer layer covering the inner layer
  • the inner layer does not contain a corrigent and contains a water-soluble polymer substance
  • the outer layer has The case where a flavoring agent is contained and a water-soluble polymer substance is not contained can be exemplified.
  • a coating layer containing neither a taste-masking agent nor a water-soluble polymer substance is formed separately from a coating layer containing a taste-masking agent and / or a water-soluble polymer substance.
  • a coating layer containing neither a corrigent nor a water-soluble polymer substance a gastric coating layer, an enteric coating layer, a coating layer that dissolves locally at other sites, a sustained-release coating layer, and other time-dependent coating layers And a coating layer that dissolves automatically.
  • sugars such as refined sucrose, sucrose, glucose, fructose, etc. as a taste-masking agent without causing a Maillard reaction on the coating layer other than the coating layer that directly contacts the solid agent containing hydrophilic amino acid Can be contained.
  • the thickness of the coating layer covering the solid agent containing the hydrophilic amino acid may be either uniform or non-uniform. Further, the coating of the solid agent containing a hydrophilic amino acid does not need to be complete, and a part of the surface of the solid agent may not be coated.
  • examples of a method for coating a solid agent containing a hydrophilic amino acid include a film coating method and a powder coating method, and preferably a film coating method.
  • a hydrophilic amino acid-containing preparation can be obtained by spraying a liquid agent containing a coating agent onto a solid agent containing a hydrophilic amino acid to form a coating layer on the surface of the solid agent. .
  • the coating agent is adhered to the surface of the solid agent by spraying the coating agent on the solution, thereby making the hydrophilic An amino acid-containing preparation can be obtained.
  • the apparatus used for the coating of the present invention includes a fluidized bed type coating apparatus (for example, FLO series: Freund Sangyo Co., Ltd.), a fluidized bed type coating apparatus with a Wurster column (for example, GPCG series: Glatt), and a centrifugal fluid type.
  • Coating equipment eg CF granulator: Freund Sangyo
  • rolling fluid type coating equipment eg multiplex: Paulek, New / Malmerizer: Fuji Powder, Agromaster: Hosokawa Micron, Spiraflow: Freund
  • Improved fluidized bed type coating apparatus with Wurster column for example, multiplex: Powrec
  • pan coating apparatus for example, Aqua coater, High coater: both of Freund Sangyo and the like.
  • hydrophilic amino acid-containing preparation of the present invention after coating a solid agent containing a hydrophilic amino acid, it is usually dried, and the content of water and / or a solvent other than water in the preparation is added to the preparation. Adjust to suit. Usually, it adjusts so that it may become content of the solvent other than the solid agent containing the hydrophilic amino acid before coating
  • additives used in pharmaceutical preparations and foods may be attached to the preparation surface.
  • Additives to be attached to the surface of the preparation include citric acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, ascorbic acid, glutamic acid, glutamate, lactic acid, succinic acid, maleic acid, malonic acid and other sour agents, macrogol, propylene glycol, citric acid Polysorbate nonionic surfactant such as triethyl acid, castor oil, triacetin, polysorbate 80, plasticizer such as sorbitan fatty acid ester, plasticizer such as sorbitan ester nonionic surfactant, talc, stearic acid, stearate, Lubricants such as waxes, wheat starch, coloring agents such as tar pigments, titanium oxide, aspartame, saccharin, sodium saccharin, glycyrrhizic acid, monoammonium glycyrrhi
  • the hydrophilic amino acid-containing preparation of the present invention can take any form of powder, fine granules, granules, dry syrup, pill, tablet, chewable, capsule, microcapsule and the like. Of these, granules are preferred, and in particular, granules specified in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia (when testing the particle size of the preparation described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia, the entire amount passes through the No. 10 (1700 ⁇ m) sieve, No. (1400 ⁇ m) remains in the sieve is 5% or less of the total amount, and those passing through the No. 42 (355 ⁇ m) sieve are not more than 15% of the total amount), more preferably 500 ⁇ m in the particle size distribution.
  • a granule in which the proportion of granules passing through a sieve is 30% or less, more preferably a granule in which the proportion of granules passing through a 500 ⁇ m sieve in the particle size distribution is 10% or less.
  • Production Example 1 Coated Granules Argy U (registered trademark) granules (Ajinomoto Pharma Co., Ltd.) using fluidized bed granulation type coating equipment (FLO-1 or FLO-5: Freund Sangyo Co., Ltd.) according to the production formulation shown in Table 1. The film was coated. After drying with the same apparatus, it was sieved to obtain various coated granules.
  • FLO-1 or FLO-5 Freund Sangyo Co., Ltd.
  • Test Example 1 Sensory Test on Taste Sensory test on taste was conducted by taking 2 to 5 panelists of the coated granule obtained in Production Example 1 or the coated tablet obtained in Production Example 2.
  • the evaluation criteria are as follows. ⁇ : Taste (bitterness) that is not bothering at all, ⁇ : Taste (bitterness) that is not so much concerned, ⁇ : Taste (bitterness) that is worrisome.
  • the products of the present invention were sufficiently satisfactory in improving the taste.
  • the product of the present invention among hydrophilic amino acids, can improve palatability even when it contains arginine that affects not only the bitterness but also the aftertaste. Obtained. Therefore, it can be said that the product of the present invention is a very preferable preparation for elderly people who have low swallowing ability and a small amount of saliva secretion.
  • Test Example 2 Storage Stability Test The coated granules obtained in Production Example 1 were placed in a 50 ° C. storage container for 2 weeks, and then the appearance was evaluated. The evaluation criteria are as follows. ⁇ : Stable, ⁇ : Unstable (coloring by storage is remarkable, increase in decomposition products exceeds 1%, etc.)
  • Test Example 3 Dissolution Test The dissolution test was performed on the coated granule preparation obtained in Production Example 1 by the paddle method described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia or a method analogous thereto. The elution rate was calculated by quantifying the amount of arginine in the eluate 5 minutes after the start of the test. The evaluation criteria are as follows. ⁇ : Rapid release is maintained (elution rate of 85% or more), X: Rapid release is not maintained (elution rate of less than 85%).
  • Test Example 4 Sensory test 2 regarding taste First, 2 to 5 panelists took the granules shown in Table 6 to evaluate the taste. Then, the corresponding coated granules were taken and a sensory test on taste evaluated with elementary granules was performed. The evaluation criteria are as follows. ⁇ : Taste that was not bothering at all, ⁇ : Taste that was not so much concerned, ⁇ : No change.
  • the product of the present invention was able to improve the taste of glutamic acid, glutamine, lysine, histidine, glycine, and threonine, and obtained an excellent feeling of administration with little aggregation in the oral cavity. Therefore, it can be said that the product of the present invention is a very preferable preparation for elderly people who have low swallowing ability and a small amount of saliva secretion.
  • Test Example 5 Disintegration test A disintegration test was conducted on the coated granule preparations shown in Table 6 by the method described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia. The evaluation criteria are as follows. ⁇ : Rapid release property is maintained (conformity to disintegration test), ⁇ : Rapid release property is not retained (nonconformity to disintegration test).
  • the particle size distribution of the elementary granules was measured using a robot shifter (RPS-95C: Seishin Enterprise Co., Ltd.). Table 9 shows the particle size distribution of the elementary granules of Examples 1 to 10 and 19, and Examples 14 to 18.

Abstract

 本発明は、外観、風味、保存安定性等を損なうことなく、親水性アミノ酸の呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤を提供することを目的とする。さらには、本発明は、必要に応じて該親水性アミノ酸の製剤からの速放性が確保されている親水性アミノ酸含有製剤を提供することを目的とする。本発明は、親水性アミノ酸を含有する固形剤が、矯味剤及び水溶性高分子物質からなる被覆剤により被覆されていることを特徴とする親水性アミノ酸含有製剤を提供する。

Description

呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤
 本発明は、呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤に関する。
 親水性アミノ酸は、疾病治療・予防、美肌維持・促進、発毛・育毛、アンチエイジング、栄養強化・補助、免疫力増強、疲労回復、筋力強化、成長補助等の目的で、医薬品、医療用食品、健康栄養食品、健康栄養サプリメント等に広範に使用されている。しかしながら、親水性アミノ酸は苦味等の異味・異風味を呈することが多いため、その呈味性を改善することが望まれている。
 呈味性を改善するためには、白糖、ブドウ糖、果糖等の糖類をはじめとする甘味剤を併用することが一般的である。しかしながら、糖類は、アミノ酸に接触すると、いわゆるメイラード反応を引き起こして、外観、風味、保存安定性等を損なうこととなる。
 甘味剤以外を併用する技術として、例えば、特開2003-235512号公報には、異味・異風味を呈するアミノ酸とは異種のアミノ酸を併用する方法を挙げられている。しかしながら、併用量が多量となることに加え、異種アミノ酸が示す薬理作用により使用が制限される等の問題を有する。
 比較的少量で呈味性を改善する技術としては、被覆剤で被覆する方法がある。しかしながら、製剤の被覆は、製剤からの成分放出に著しく影響するため、成分の速放性が必須であるような製剤への適用には制約がある。
特開2003-235512号公報
 本発明が解決しようとする課題は、外観、風味、保存安定性等を損なうことなく、親水性アミノ酸の呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤を得ることにある。さらには、必要に応じて該親水性アミノ酸の製剤からの速放性が確保されている親水性アミノ酸含有製剤を得ることにある。
 本発明者らは、上記課題を製剤学的観点から解決しようと種々検討した結果、親水性アミノ酸を含有する固形剤を、矯味剤及び水溶性高分子物質からなる被覆剤により被覆した場合、外観、風味、保存安定性等を損なうことなく、親水性アミノ酸の呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤が得られることを見出した。さらには、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合を調節することにより、該親水性アミノ酸の製剤からの速放性を確保することができることを見出した。本発明者らは、かかる知見に基づき、さらに検討を重ね、本発明を完成するに至った。本発明は、以下の各項目を包含する。
 (1)親水性アミノ酸を含有する固形剤が、矯味剤及び水溶性高分子物質を含む被覆剤により被覆されており、かつ、親水性アミノ酸が、遊離体、塩、溶媒和物及びこれらの混合物からなる群より選ばれる形態であることを特徴とする親水性アミノ酸含有製剤。
 (2)親水性アミノ酸が、アルギニン、アルギニン塩及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(1)記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (3)親水性アミノ酸が、リジン、リジン塩、ヒスチジン、ヒスチジン塩及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(1)記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (4)親水性アミノ酸を含有する固形剤が、親水性アミノ酸に加えて、さらに親水性アミノ酸以外のアミノ酸を含有し、かつ、親水性アミノ酸以外のアミノ酸が、遊離体、塩、溶媒和物及びこれらの混合物からなる群より選ばれる形態であることを特徴とする前記(1)~(3)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (5)矯味剤が、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、アセスルファムK、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末、メントール、タウマチン(ソーマチン)、ステビア、スクラロース、マルチトール、精製白糖、白糖、ブドウ糖、果糖及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(1)~(4)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (6)水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カゼイン及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(1)~(5)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (7)矯味剤がマンニトールであり、かつ、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする前記(1)~(4)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (8)被覆剤が、矯味剤及び水溶性高分子物質に加えて、さらに酸味剤、可塑剤及び滑沢剤から選ばれる1種又は2種以上を含有することを特徴とする前記(1)~(7)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (9)酸味剤が、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタミン酸塩、乳酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(8)記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (10)可塑剤が、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリアセチン、ポリソルベート系非イオン界面活性剤、ソルビタンエステル系非イオン界面活性剤及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(8)又は(9)記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (11)滑沢剤が、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ワックス類、コムギデンプン及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする前記(8)~(10)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
 (12)前記(1)~(11)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤からなる散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、丸剤、錠剤、チュアブル剤、カプセル剤又はマイクロカプセル剤から選ばれる固形製剤。
 (13)前記(1)~(11)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が顆粒剤であり、かつ、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/1~100/100であることを特徴とする親水性アミノ酸含有顆粒剤。
 (14)前記(1)~(11)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が顆粒剤であることに加え、矯味剤がマンニトールであり、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、さらには、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/5~100/40であることを特徴とする親水性アミノ酸含有顆粒剤。
 (15)前記(1)~(11)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が錠剤であり、かつ、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/0.01~100/50であることを特徴とする親水性アミノ酸含有錠剤。
 (16)前記(1)~(11)の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が錠剤であることに加え、矯味剤がマンニトールであり、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、さらには、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/0.1~100/20であることを特徴とする親水性アミノ酸含有錠剤。
 本発明により、外観、風味、保存安定性等を損なうことなく、親水性アミノ酸の呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤が提供される。さらには、必要に応じて該親水性アミノ酸の製剤からの速放性が確保されている親水性アミノ酸含有製剤が提供される。本発明の親水性アミノ酸含有製剤は、親水性アミノ酸を、疾病治療・予防、美肌維持・促進、発毛・育毛、アンチエイジング、栄養強化・補助、免疫力増強、疲労回復、筋力強化、成長補助等の目的で、医薬品、医療用食品、健康栄養食品、健康栄養サプリメント等として使用するのに有用である。
 以下、本発明の実施の形態について説明する。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤に使用される親水性アミノ酸は、アミノ酸側鎖が親水性であれば、特に制限はないが、例えば、「バイオサイエンスのための蛋白質科学入門」(有坂文雄著、裳華房、2006年、30~34頁)に記載されているような、水酸基、アミド基、カルボキシル基、アミノ基、グアニジノ基、イミダゾール基等の官能基をアミノ酸側鎖に含有するアミノ酸を、より具体的には、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン等を挙げることができる。これらは、例えば「たんぱく質の構造入門」(Carl Branden(著)、John Tooze(著)、勝部幸輝 他(翻訳)、教育社、1992年、210~211頁)に記載されているような疎水性尺度を用いると、D.A. Engelman、T.A. Steitz、A.Goldmanによるハイドロパシー指標が1.5以下、好ましくは-3.0以下、より好ましくは-8.0以下のアミノ酸である。不斉炭素原子が存在する場合は、光学活性体又はラセミ体の何れでも良い。
 本発明において使用される親水性アミノ酸は、遊離体、塩、これらの溶媒和物の何れの形態であっても良く、また、これらの混合物であっても良い。
 塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、脂肪酸塩、ピログルタミン酸塩等の有機酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、銅塩等の金属塩、アンモニア等の無機塩基塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等を挙げることができる。これらの塩は、1種単独の塩又は2種以上の塩の組み合わせの何れでも良い。これらの塩は、アミノ酸塩として使用しても、アミノ酸遊離体と塩を別々に使用して製剤中でアミノ酸塩を形成せしめても良い。
 溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等を挙げることができる。溶媒和物を形成する溶媒は、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れでも良い。
 本発明において使用される親水性アミノ酸は、親水性であり、かつ、何らかの味覚を呈するアミノ酸であれば、特に制限はない。
 このような親水性アミノ酸が呈する味覚としては、例えば、苦味、酸味、塩味、塩辛味、砂糖とは異質の甘味等を挙げることができる。これら味覚は、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れでも良く、例えば、D-セリン、L-トレオニン、D-トレオニン、D-アスパラギン、D-グルタミン、D-ヒスチジンが呈する砂糖とは異質の甘味、L-セリンが呈する苦味と酸味と砂糖とは異質の甘味が組み合された味、L-アスパラギン酸、D-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸が呈する酸味、L-アスパラギンが呈する苦味と酸味が組み合わされた味、L-グルタミンが呈する塩味と苦味が組み合わされた味、L-アルギニン、L-ヒスチジンが呈する苦味、L-アルギニン塩酸塩、D-アルギニン、L-リジン、D-リジンが呈する苦味と砂糖とは異質の甘味が組み合された味、L-リジン塩酸塩、L-ヒスチジン塩酸塩が呈する塩辛味等を挙げることができる。
 親水性アミノ酸のなかで、特に苦味のみならず後味に影響を与えるアルギニンやアルギニン塩は、嚥下能力が落ちて口腔内に製剤が滞留しやすい高齢者にとって呈味性の改善は特に重要である。また、服用された製剤が素早く唾液と馴染み口腔内で凝集することなく嚥下できることも重要な製剤特性と言える。
 親水性アミノ酸の中で、リジン、リジン塩、ヒスチジンならびにヒスチジン塩が呈する味覚は、その強度が高いことから、これらを含有する製剤を長期にわたり服用する場合において、その呈味性の改善は特に重要である。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸の含有量は、特に制限はないが、製剤とするためには、親水性アミノ酸を含有する固形剤中の10~100重量%であることが好ましい。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤には、親水性アミノ酸に加えて、親水性アミノ酸以外のアミノ酸を使用しても良い。親水性アミノ酸以外のアミノ酸としては、例えば、アラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン等を挙げることができる。親水性アミノ酸以外のアミノ酸は、親水性アミノ酸と同様、不斉炭素原子が存在する場合は、光学活性体又はラセミ体の何れでも良い。さらに、遊離体、塩、これらの溶媒和物の何れの形態であっても良く、また、これらの混合物であっても良い。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤には、製剤とするために、親水性アミノ酸の他、医薬品製剤や食品等で使用される各種添加剤を用いることができる。このような添加剤としては、結晶セルロース、各種デンプン、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、マンニトール等の賦形剤、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、各種デンプン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ポリビニルアルコール等の結合剤、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファ化デンプン等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ワックス類、コムギデンプン等の滑沢剤、タール色素、酸化チタン等の着色剤、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、エチルバニリン、オレンジ油、レモン油等の矯臭剤、モノステアリン酸、グリセリン、ポリソルベート類(例えば、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80等)、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤等を挙げることができる。
 また、本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤に含まれる矯味剤とは別に、矯味剤を、親水性アミノ酸を含有する固形剤に含有させることができる。親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤に含まれる矯味剤とは別に、親水性アミノ酸を含有する固形剤に含有させることができる矯味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、アセスルファムK、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末、メントール、タウマチン(ソーマチン)、ステビア、スクラロース、マルチトール等を挙げることができる。
 さらにまた、本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤とは別に、被覆剤を、親水性アミノ酸を含有する固形剤に含有させることができる。親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤とは別に、親水性アミノ酸を含有する固形剤に含有させることができる被覆剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カゼイン、マンニトール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエチレングリコール(例えば、マクロゴール等)等を挙げることができる。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤は、市販の親水性アミノ酸含有製剤で、何らかの味覚を呈する製剤であっても良く、例えば、アルギU(登録商標)顆粒(味の素ファルマ社)、アミユー(登録商標)顆粒(味の素ファルマ社)等を挙げることができる。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤は、押出造粒機、流動層造粒機、高速攪拌造粒機、プラネタリーミキサー、乾式圧扁造粒機、破砕造粒機、転動造粒機、噴霧乾燥造粒機、コーティング造粒機等を使用して製造することができる。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤は、矯味剤及び水溶性高分子物質を含む。
 被覆剤に使用される矯味剤としては、医薬品製剤や食品等で使用される矯味剤の中から選ぶことができるが、好ましくは、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、アセスルファムK、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末、メントール、タウマチン(ソーマチン)、ステビア、スクラロース、マルチトール、精製白糖、白糖、ブドウ糖、果糖、その他の糖類等を、より好ましくは、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、マンニトールを挙げることができる。これらは、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れであっても良い。
 被覆剤に使用される水溶性高分子物質としては、医薬品製剤や食品等で使用される被覆剤や結合剤等の中から選ぶことができるが、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カゼイン等を、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(ポビドン)を挙げることができる。これらは、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れであっても良い。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤の含有量は、固形剤と被覆剤の重量比が100/0.001~100/200の範囲の中より選ばれる。固形剤と被覆剤の重量比が100/0.001に満たない場合、親水性アミノ酸の呈味性を改善する効果が十分に発揮されない場合がある。固形剤と被覆剤の重量比が100/200を超える場合、製剤の製造において被覆に要する時間が長時間となり好ましくない。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤が顆粒剤である場合には、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤の含有量は、固形剤と被覆剤の重量比が100/1~100/100の範囲の中より選ばれることが好ましい。また、親水性アミノ酸含有製剤が顆粒剤であることに加え、被覆剤に使用される矯味剤がマンニトールであり、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースである場合には、固形剤と被覆剤の重量比は100/5~100/40の範囲の中より選ばれることが好ましい。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤が錠剤である場合には、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤の含有量は、固形剤と被覆剤の重量比が100/0.01~100/50の範囲の中より選ばれることが好ましい。また、親水性アミノ酸含有製剤が錠剤であることに加え、被覆剤に使用される矯味剤がマンニトールであり、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースである場合には、固形剤と被覆剤の重量比は100/0.1~100/20の範囲の中より選ばれることが好ましい。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤中の矯味剤と水溶性高分子物質の重量比は、特に制限はないが、製剤とするためには、100/1~1/100の範囲の中より選ばれることが好ましい。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤には、矯味剤及び水溶性高分子物質に加えて、さらに酸味剤、可塑剤及び滑沢剤から選ばれる1種又は2種以上を含有することができる。
 被覆剤に使用される酸味剤としては、医薬品製剤や食品等で使用される酸味剤の中から選ぶことができるが、好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタミン酸塩、乳酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸等を挙げることができる。これらは、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れであっても良い。
 被覆剤に使用される可塑剤としては、医薬品製剤や食品等で使用される可塑剤の中から選ぶことができるが、好ましくは、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリアセチン、ポリソルベート80等のポリソルベート系非イオン界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル等のソルビタンエステル系非イオン界面活性剤等を挙げることができる。これらは、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れであっても良い。
 被覆剤に使用される滑沢剤としては、医薬品製剤や食品等で使用される滑沢剤の中から選ぶことができるが、好ましくは、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ワックス類、コムギデンプン等を挙げることができる。これらは、1種単独又は2種以上の組み合わせの何れであっても良い。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆剤には、矯味剤、水溶性高分子物質、酸味剤、可塑剤及び滑沢剤の他、医薬品製剤や食品等で使用される各種添加剤を用いることができる。このような添加剤としては、タール色素、酸化チタン等の着色剤、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、エチルバニリン、オレンジ油、レモン油等の矯臭剤、モノステアリン酸、グリセリン、ポリソルベート類(例えば、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80等)、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエチレングリコール(例えば、マクロゴール等)等の水溶性高分子物質以外の被覆剤、製剤の凝集・付着を防止する添加剤、製剤中から親水性アミノ酸が溶出するのを促進、遅延、時限的又は局所的の何れかに制御・調節する添加剤、呈味性改善をさらに向上する添加剤、製剤の安定性・生理的性状等が向上する添加剤等を挙げることができる。
 本発明の被覆により形成される被覆層は、1層又は2層以上の何れでも良い。被覆層が2層以上の時、矯味剤と水溶性高分子物質の組み合わせは、全ての層において同じ組み合わせ、一部の層においてのみ同じ組み合わせ、全ての層において異なる組み合わせの何れでも良い。矯味剤と水溶性高分子物質が同じ組み合わせであっても、被覆密度が異なる等被覆層の物理的・化学的性質が異なる、矯味剤と水溶性高分子物質の重量比が異なる、矯味剤ならびに水溶性高分子物質以外の成分が異なる、同じ組み合わせである被覆層の間に異なる組み合わせの被覆層が存在している等により、異なる層とみなすことができる。
 被覆層が2層以上の時、矯味剤と水溶性高分子物質は、異なる層に別々に含有されていても良い。例えば、被覆層が親水性アミノ酸を含有する固形剤に直接接触する内層と内層を被覆する外層の2層である時、内層が矯味剤を含有せず水溶性高分子物質を含有し、外層が矯味剤を含有し水溶性高分子物質を含有しない場合等を挙げることができる。
 被覆層が2層以上の時、矯味剤ならびに水溶性高分子物質の両方又は何れか一方を含有する被覆層とは別に、矯味剤ならびに水溶性高分子物質の何れも含有しない被覆層を形成させることができる。矯味剤ならびに水溶性高分子物質の何れも含有しない被覆層としては、胃溶性被覆層、腸溶性被覆層、その他の部位で局所的に溶解する被覆層、徐放性被覆層、その他の時間依存的に溶解する被覆層等を挙げることができる。
 被覆層が2層以上の時、親水性アミノ酸を含有する固形剤に直接接触する被覆層以外の被覆層に、メイラード反応を引き起こすことなく、矯味剤として精製白糖、白糖、ブドウ糖、果糖等の糖類を含有させることができる。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する被覆層の厚さは、均一又は不均一の何れであっても良い。また、親水性アミノ酸を含有する固形剤の被膜は、完全である必要はなく、固形剤表面の一部が被覆されていなくても良い。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆する方法としては、フィルムコーティング法、パウダーコーティング法等を、好ましくは、フィルムコーティング法を挙げることができる。フィルムコーティング法による被膜では、被覆剤を含有する液剤を、親水性アミノ酸を含有する固形剤に噴霧して、固形剤表面に被覆層を形成させることにより、親水性アミノ酸含有製剤を得ることができる。パウダーコーティング法による被膜では、被覆剤を含有しない液剤を、親水性アミノ酸を含有する固形剤に噴霧しながら、これに被覆剤を散布して固形剤表面に被覆剤を付着させることにより、親水性アミノ酸含有製剤を得ることができる。
 本発明の被覆に使用される装置としては、流動層型コーティング装置(例えば、FLOシリーズ:フロイント産業社)、ワースターカラム付流動層型コーティング装置(例えば、GPCGシリーズ:グラット社)、遠心流動型コーティング装置(例えば、CFグラニュレーター:フロイント産業社)、転動流動型コーティング装置(例えば、マルチプレックス:パウレック社、ニュー/マルメライザー:不二パウダル社、アグロマスター:ホソカワミクロン社、スパイラフロー:フロイント産業社)、改良型ワースターカラム付流動層型コーティング装置(例えば、マルチプレックス:パウレック社)、パン・コーティング装置(例えば、アクアコーター、ハイコーター:何れもフロイント産業社)等を挙げることができる。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、親水性アミノ酸を含有する固形剤を被覆した後、通常は、これを乾燥して、製剤中の水及び/又は水以外の溶媒の含有量を、製剤に適するように調節する。通常は、被覆前の親水性アミノ酸を含有する固形剤と、同じ水及び/又は水以外の溶媒の含有量となるように調節する。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤において、その製剤表面には、医薬品製剤や食品等で使用される各種添加剤を付着させても良い。製剤表面に付着させる添加剤としては、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタミン酸塩、乳酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸等の酸味剤、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリアセチン、ポリソルベート80等のポリソルベート系非イオン界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル等の可塑剤、ソルビタンエステル系非イオン界面活性剤等の可塑剤、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ワックス類、コムギデンプン等の滑沢剤、タール色素、酸化チタン等の着色剤、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、アセスルファムK、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末、メントール、タウマチン(別名ソーマチン)、ショ糖等の糖類等の矯味剤、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、エチルバニリン、オレンジ油、レモン油等の矯臭剤、モノステアリン酸、グリセリン、ポリソルベート類(例えば、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80等)、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、製剤の凝集・付着を防止する添加剤、製剤中から親水性アミノ酸が溶出するのを促進、遅延、時限的又は局所的の何れかに制御・調節する添加剤、呈味性改善をさらに向上する添加剤、製剤の安定性・生理的性状等が向上する添加剤等を挙げることができる。
 本発明の親水性アミノ酸含有製剤は、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、丸剤、錠剤、チュアブル剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤等の何れの製剤形態もとることができる。中でも顆粒剤が好ましく、特に日本薬局方第15改正にて規定される顆粒剤(日本薬局方第15改正記載の製剤の粒度の試験を行うとき、10号(1700μm)ふるいを全量通過し、12号(1400μm)ふるいに残留するものは全量の5%以下であり、また、42号(355μm)ふるいを通過するものは全量の15%以下である製剤)、より好ましくは粒度分布において更に500μmの篩を通過する顆粒の割合が30%以下の顆粒剤、さらに好ましくは粒度分布において更に500μmの篩を通過する顆粒の割合が10%以下の顆粒剤である。
 以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらによって限定されるものではない。
 製造例1 被覆顆粒剤
 表1に示す製造処方に従い、流動層造粒型コーティング装置(FLO-1又はFLO-5:フロイント産業社)を用いて、アルギU(登録商標)顆粒(味の素ファルマ社)をフィルムコーティングした。同一装置で乾燥後、篩過して、種々の被覆顆粒剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 製造例2 被覆錠剤
 表2に示す製造処方に従い、アルギU(登録商標)顆粒(味の素ファルマ社)及びカルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウムを手混合した後、ロータリー式打錠機(HT-AP15SS-II:畑鐵工所社)にて打錠して素錠を得た。錠剤コーティング装置(ハイコーターミニ:フロイント産業社)を用いて、得られた素錠をフィルムコーティングした。同一装置で乾燥後、被覆錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 試験例1 呈味に関する官能試験
 パネラー2~5名により、製造例1で得た被覆顆粒剤又は製造例2で得た被覆錠剤を服用して、呈味に関する官能試験を行った。評価基準は次に示すとおりである。○:全く気にならない呈味(苦味)である、△:あまり気にならない呈味(苦味)である、×:気になる呈味(苦味)である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 表3に示すように、本発明品は何れも呈味性の改善が十分満足のいくものであった。
 本発明品は、親水性アミノ酸のなかで、特に苦味のみならず後味に影響を与えるアルギニンを含む場合においても、呈味性の改善が図れ、更に口腔内での凝集が少なく優れた服用感が得られた。従って、本発明品は嚥下能力が落ち、さらに唾液の分泌量が少ない高齢者にとってたいへん好ましい製剤であると言える。
 試験例2 保存安定性試験
 製造例1で得た被覆顆粒剤を50℃保存庫に2週間に置いた後、外観の評価を行った。評価基準は次に示すとおりである。○:安定である、×:不安定である(保存による着色が著しい、分解物の増加が1%を超える等)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 表4に示すように、本発明品は何れも保存安定性が良好である。
 試験例3 溶出試験
 日本薬局方第15改正記載のパドル法又はこれに準じる方法により、製造例1で得た被覆顆粒製剤について、溶出試験を行った。試験開始5分後の溶出液中のアルギニン量を定量して、溶出率を算出した。評価基準は次に示すとおりである。○:速放性が保持されている(溶出率85%以上)、×:速放性が保持されていない(溶出率85%未満)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 表5に示すように、本発明品は何れも速放性が保持されており、被覆による溶出率の低下は生じていない。
 製造例2 被覆顆粒剤
 必要に応じてアミノ酸をサンプルミル(SAM-0:奈良機械社)やコーミル(QC-197S:パウレック社)にて粉砕した後、表6に示す製造処方に従い、攪拌造粒機(FS-10:フロイント産業社)による練合を経て、押し出し造粒機(EXD-60:ダルトン社)にて造粒し、必要に応じてマルメライザー(Q-230:ダルトン社)により整粒した後、流動層造粒型コーティング装置(FLO-5:フロイント産業社)にて乾燥し、必要に応じてスピードミル(N10:岡田精鋼社)により整粒することで製造した素顆粒、もしくは既製品の素顆粒について、流動層造粒型コーティング装置(FLO-1又はFLO-5:フロイント産業社)を用いて、フィルムコーティングした。同一装置で乾燥後、篩過して、種々の被覆顆粒剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 試験例4 呈味に関する官能試験2
 パネラー2~5名により、まず表6に示す素顆粒を服用して呈味を評価した。その後対応する被覆顆粒剤を服用して、素顆粒で評価した呈味に関する官能試験を行った。評価基準は次に示すとおりである。○:全く気にならない呈味となった、△:あまり気にならない呈味となった、×:変化なし。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 表7に示すように、本発明品は何れも呈味性の改善が十分満足のいくものであった。
 本発明品はアルギニンに加え、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒスチジン、グリシン、トレオニンにおいても、呈味性の改善が図れ、更に口腔内での凝集が少なく優れた服用感が得られた。従って、本発明品は嚥下能力が落ち、さらに唾液の分泌量が少ない高齢者にとってたいへん好ましい製剤であると言える。
 試験例5 崩壊試験
 日本薬局方第15改正記載の方法により、表6に示す被覆顆粒製剤について、崩壊試験を行った。評価基準は次に示すとおりである。○:速放性が保持されている(崩壊試験適合)、×:速放性が保持されていない(崩壊試験不適合)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 表8に示すように、本発明品は何れも速放性が保持されており、被覆による崩壊不良は生じていない。
 ロボットシフター(RPS-95C:セイシン企業社)を用いて、素顆粒の粒度分布を測定した。表9に実施例1~10及び19、実施例14~18の素顆粒の粒度分布を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009

Claims (16)

  1.  親水性アミノ酸を含有する固形剤が、矯味剤及び水溶性高分子物質を含む被覆剤により被覆されており、かつ、親水性アミノ酸が、遊離体、塩、溶媒和物及びこれらの混合物からなる群より選ばれる形態であることを特徴とする親水性アミノ酸含有製剤。
  2.  親水性アミノ酸が、アルギニン、アルギニン塩及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  3.  親水性アミノ酸が、リジン、リジン塩、ヒスチジン、ヒスチジン塩及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  4.  親水性アミノ酸を含有する固形剤が、親水性アミノ酸に加えて、さらに親水性アミノ酸以外のアミノ酸を含有し、かつ、親水性アミノ酸以外のアミノ酸が、遊離体、塩、溶媒和物及びこれらの混合物からなる群より選ばれる形態であることを特徴とする請求項1~3の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  5.  矯味剤が、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、アセスルファムK、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末、メントール、タウマチン(ソーマチン)、ステビア、スクラロース、マルチトール、精製白糖、白糖、ブドウ糖、果糖及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1~4の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  6.  水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カゼイン及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1~5の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  7.  矯味剤がマンニトールであり、かつ、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求項1~4の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  8.  被覆剤が、矯味剤及び水溶性高分子物質に加えて、さらに酸味剤、可塑剤及び滑沢剤から選ばれる1種又は2種以上を含有することを特徴とする請求項1~7の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  9.  酸味剤が、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタミン酸塩、乳酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項8記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  10.  可塑剤が、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、トリアセチン、ポリソルベート系非イオン界面活性剤、ソルビタンエステル系非イオン界面活性剤及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項8又は9記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  11.  滑沢剤が、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ワックス類、コムギデンプン及びこれらの混合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項8~10の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤。
  12.  請求項1~11の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤からなる散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、丸剤、錠剤、チュアブル剤、カプセル剤又はマイクロカプセル剤から選ばれる固形製剤。
  13.  請求項1~11の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が顆粒剤であり、かつ、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/1~100/100であることを特徴とする親水性アミノ酸含有顆粒剤。
  14.  請求項1~11の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が顆粒剤であることに加え、矯味剤がマンニトールであり、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、さらには、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/5~100/40であることを特徴とする親水性アミノ酸含有顆粒剤。
  15.  請求項1~11の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が錠剤であり、かつ、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/0.01~100/50であることを特徴とする親水性アミノ酸含有錠剤。
  16.  請求項1~11の何れかに記載の親水性アミノ酸含有製剤が錠剤であることに加え、矯味剤がマンニトールであり、水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロースであり、さらには、親水性アミノ酸を含有する固形剤と被覆剤の割合が重量比で、100/0.1~100/20であることを特徴とする親水性アミノ酸含有錠剤。
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