WO2003077967A1 - Abscheidungsverfahren für endoprothesen zur gleichmässigen medikamentenabgab - Google Patents

Abscheidungsverfahren für endoprothesen zur gleichmässigen medikamentenabgab Download PDF

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WO2003077967A1
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tretinoin
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Doris Klee
Norbert Weiss
Alexander Rübben
Arno Bücker
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Aachen Resonance Entwicklung- Sgesellschaft Für Magnetresonanz - Kompatible Medizinprodukte Mbh
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    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers

Definitions

  • the invention relates to a method for producing endoprostheses (e.g. stents) with uniform release of active ingredient, which is due to the solubility of the active ingredient in the tissue.
  • the stents are first provided with a functional polymer layer in order to increase the amount of active substance loaded and to achieve a uniform release of active substance together with the deposition process described.
  • the invention is based on the object of further developing a method of the type mentioned at the outset in such a way that it allows the targeted build-up of a functional polymer layer which is subsequently coated with a further biologically active coating, i.e. with a layer of non-covalently bound drug molecules.
  • the release of active substance is not influenced by the polymer, but essentially depends on the solubility of the active substance molecules in the tissue.
  • the active substances to be separated are essentially water-insoluble (solubility of less than 0.1 mg / ml in distilled water at 25 ° C.) or substances which are only sparingly soluble in water (solubility of 0.1 to 0.9 mg / ml distilled water), such as Tretinoin and tretinoin derivatives, orphan receptor agonists, elaffin derivatives, corticosteroids and steroid hormones (such as methylprednisolone, dexamethasone, estradiol), taxol, taxol derivatives, Rapamune, tacrolimus, hydrophobic proteins or substances that alter cell proliferation.
  • the coating is applicable to objects of different material properties, such as e.g. Metals, polymers, ceramics.
  • the endoprostheses are e.g. Consider: stents, stent grafts, vascular clips, filters, closure systems, coated stents.
  • the task of coating with uniform release of active substance is achieved according to the invention in a process of the type mentioned at the outset by first producing essentially the polymer layer from the starting compounds of general structures (1), (2) and (3) at elevated temperatures and reduced pressures Monomers are generated in the gas phase and these are then polymerized spontaneously by cooling, using:
  • ⁇ , 2 , 3 , 4 each, the same or different from each other, hydrogen atoms, halogen atoms, alkyl groups or substituted alkyl groups, aryl groups or substituted aryl groups, organic radicals or radicals, groups of the general structure CO (OMA) (with M: aliphatic or aromatic groups and A: e.g. hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl groups), metalated groups, hydroxyl groups, amino groups, carboxyl groups, ester groups, ether groups, acid halide groups, isocyanate groups, sulfur-containing groups (e.g. sulfonic acid, thioether, sulfuric acid groups), nitrogen-containing groups ( e.g. nitrile, amide, nitro, nitrosamine groups), phosphorus-containing groups (e.g. phosphoric acid ester, phosphonate groups), silicon-containing groups (e.g. silyl, silyloxy groups)
  • OMA aliphatic or aromatic groups
  • A e
  • hydrocarbon residues eg: methylene, isopropylidene, ethylene groups, functionalized hydrocarbon residues
  • R1-R4 hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C3 alkylthio, C6-C12 aryl, nitro, carbamoyl, C1-C4 alkoxy, -CN, CF 3 , NH 2 -, carboxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, C1-C4 N-alkyl-carbamoyl or C1-C5 alkenyl
  • alkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl, N-alkylcarbamoyl, alkenyl, alkylcarboxy or alkylsulfonyl groups mentioned as radicals Rl, R2, R3 or R4 can be shown or undisplayed or open-chain or cyclic.
  • substituents such as halogen atoms,
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C1-C4 alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl., Sec. Butyl. and to understand tert-butyl.
  • C1-C8 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl., Tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3- Methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2,2,3-trimethylbutyl, n-octyl, 2-methylhepyl, 3 -Methylhepyl, 4- Methylhepyl-, 2,2-dimethylhe
  • C2-C5 alkenyl includes Ethene, propene, 1-butene, (cis / trans) -2-butene, 2-methylpropene, 1-pentene, 2-pentene, 2-methyl-1-butene, 3-methyl-1-butene and 2-methyl- To understand 2-butene and their cyclic equivalents.
  • C2-C8 alkynyl include Acetylene, propyne, 1-butyne, 2-butyne, 1-pentyne, 2-pentyne, 3-methyl-1-butyne, 1-hexyne, 2-hexyne, 3-hexyne, 3,3-dimethyl-1-butyne , 1-heptin, 2-heptin, 3-heptin, 1-octyne, 2-octyne, 3-octyne and 4-octyne as well as their cyclic equivalents.
  • C1-C4 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • C6-C12 aryl are understood to mean phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, biphenyl ring systems.
  • the temperatures or pressures required to prepare the monomers are between 500 and 1000 ° C. and less than 500 Pa.
  • Endoprostheses with these properties are particularly suitable for use in human or animal vessels, vascular bypasses, vascular clips, filters, closure systems, (covered) stents, stent grafts, urethers, intrahepatic bypasses, as well as for use in bile ducts or other hollow organs.
  • These can be selected from the base material from metal, metal alloys, ceramics or polymers (eg polyester, polyamide, polyurethane, polyethylene, polytetrafluoroethylene (PTFE)).
  • the method according to the invention for coating endoprosthetic objects with functionalized polymers enables, compared to conventional methods, an increased concentration of functional groups on the surface in a precisely defined and adjustable ratio, which can be used to load bioactive substances.
  • the method according to the invention in (this is perhaps better simply negative) by selecting suitable monomers enables the targeted representation of different functional groups side by side. This proves to be particularly advantageous with regard to simultaneous non-covalent loading with different bioactive substances, since this ensures that the different functional groups can interact with the active substance in a wide variety of ways. This enables an increased loading of the surface compared to a simple bare metal surface or a simple polymer surface without functional groups.
  • the polymer used is polyamino-p-xylylene-co-polyxylylene, which is applied to the endoprosthesis with a layer thickness of 10 to 1000 nm, preferably 200 to 400 nm.
  • dimers of the general structures (1) or (2) with m 1, which are split into monomers at temperatures between 600 and 900 ° C. and pressures of less than 150 Pa and subsequently at temperatures of less than 120 ° C. be polymerized, a particularly effective functionalized polymer surface can be generated.
  • Bioactive, water-insoluble or poorly water-soluble active ingredients can now be deposited on this surface.
  • water-insoluble describes substances with a solubility of less than 0.1 mg / ml in distilled water at 25 ° C. and poorly soluble active substances include substances with a solubility of 0.1 to 0.9 mg / ml of distilled water.
  • Tretinoin and tretinoin derivatives can be considered: Tretinoin and tretinoin derivatives, orphan receptor agonists, elafm derivatives, corticosteroids and steroid hormones (such as methylprednisolone, dexamethasone, estradiol), taxol, taxol derivatives, rapamune, tacrolimus, hydrophobic proteins or cell proliferation-altering non-soluble or non-soluble solubilizing substances, or other substances.
  • the polymer-coated endoprosthesis is first wetted with a solution of the active ingredient in a water-miscible solvent, such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, dimethylformamide (DMF) or tetrahydrofuran (THF) by immersion, spraying or pipetting.
  • a water-miscible solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, dimethylformamide (DMF) or tetrahydrofuran (THF) by immersion, spraying or pipetting.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • the deposition method inherent in the invention differs from other substance coatings on the one hand by the result of the slow and uniform release of active ingredient.
  • processes previously described in connection with coated endoprostheses are spraying, dipping, pipetting and airflow processes, and the mixing of the substance with the polymer substance to be applied (WO 00/32255, WO 00/62830, WO 98/36784). While in these processes the duration of the process is decisive for the extent of the active substance loading, in the proposed deposition process the amount of active substance applied depends on the concentration of the active substance in the solution. Furthermore, it has been proposed to mix the active ingredient with a polymer and then release it by degrading the polymer (WO 99/21908).
  • connection can take place via spacer systems, such as, for example, diisocyanates, dicarboxylic acid chlorides or disuccinimidyl esters, or using activating coupling reagents, such as, for example, EDC or DDC.
  • a spacer system is to be understood as a molecule which is suitable for a chemical link between the functional polymer surface and the polymer to be applied.
  • the spacers are connected via functional groups, for example hydroxyl, amino or Carboxyl groups of the polymer surface.
  • Activating coupling reagents are understood to mean those substances which produce a direct chemical linkage of the polymer to be applied to the functional groups of the polymer-coated surface.
  • the second polymer bound on the functional polymer coating can be used for loading with an active ingredient which can be released into its surroundings in vivo.
  • an active ingredient which can be released into its surroundings in vivo.
  • Hydrogels are used that change their configuration depending on the temperature.
  • the polymer At low temperatures (below body temperature), the polymer has an open structure into which the active ingredient can be introduced in a dissolved form (loading).
  • the polymer closes, the active ingredient remains trapped on the surface of the endoprosthesis in such a way that it is released to its surroundings after a long period of time.
  • the outside of the stent and possibly also the inside can have a surface structuring or profiling.
  • This structuring can consist of small depressions or profiles that improve the adhesion or absorption capacity of the active ingredients. Structuring on the outside of the stent can be achieved mechanically, thermally or chemically. Profiling on the inside can be done in the same way. These are, for example, small depressions on the outside of the stent with a depth of 5-50 ⁇ m and a width of 5-50 ⁇ m.
  • the active ingredient is deposited on a smooth or structured stent surface which is functionally coated with a polymer such as polyamino-p-xylylene-co-polyxylylene. Introducing the active ingredient (s) into a second polymer layer which is covalently bound to the smooth or structured and functionally polymer-coated stent surface.
  • the dimer 4-amino- [2,2] -paracyclophane is split into reactive monomers at 700 ° C and 20 Pa and then polymerized on the stent surface, which is cooled to about 20 ° C.
  • the desired thickness of the polymer coating is advantageously 10 to 1000 nm, more advantageously 200 to 400 nm.
  • the subsequent non-covalent biological coating of the surface is carried out using tretinoin or tretinoin derivatives.
  • the polymer-coated stent wetted with a solution of the active ingredient in dimethyl sulfoxide (DMSO) is immersed in water, the active ingredient which is insoluble in water precipitating, partially depositing on the surface and partially being embedded in the polymer layer.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the dimer 4-amino- [2,2] -paracyclophane is split into reactive monomers at 700 ° C and 20 Pa and then polymerizes on the stent surface, which is cooled to about 20 ° C.
  • the desired thickness of the polymer coating is advantageously 10 to 1000 nm, more advantageously 200 to 400 nm.
  • a second polymer layer is applied by direct covalent coupling or via a spacer system open structure at low temperature ( ⁇ 36 ° C) is capable of absorbing active substance molecules and at higher temperature> 36 ° C has a closed structure that includes the active substance molecules.
  • the stent thus equipped with the second polymer is incubated at ⁇ 36 ° C. with a solution of the active substance and brought to a temperature> 36 in the medium of the active substance solution. In this way, drug molecules are trapped on the stent surface.

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Abscheidungsverfahren zum Aufbringen eines Wirkstoffes auf eine Endoprothese mit dünner Polymerbeschichtung. Mit Hilfe des erfinderischen, technisch einfach durchführbaren Abscheidungsverfahrens gelingt es, eine langsame und weitgehend konstante Wirkstoffabgabe, wie am Beispiel von Tretinoin in Abbildung 1 belegt, zu bewirken. Da weitere Verarbeitungsschritte nach dem Aufbringen des oder der Wirkstoffe nicht notwendig sind, muss keine Zerstörung des Wirkstoffes durch zum Beispiel das Aufbringen einer zweiten Polymerbeschichtung befürchtet werden. Somit können auch relative instabile Wirkstoffe, wie zum Beispiel Tretinoin, problemlos auf die Endoprothese aufgebracht werden.

Description

ABSCHEIDUNGSVERFAHREN FÜR ENDOPROTHESEN ZUR GLEICHMÄSSIGEN MEDIKAMENTENABGAB
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von Endoprothesen (z.B. Stents) mit gleichmäßiger Wirkstoffabgabe, die durch die Löslichkeit des Wirkstoffs im Gewebe bedingt ist. Die Stents werden zunächst mit einer funktionellen Polymerschicht versehen, um die Beladungsmenge mit dem Wirkstoff zu erhöhen und zusammen mit dem beschriebenen Abscheidungsverfahren eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe zu erreichen.
Die sogenannten "minimalinvasiven Nerfahren" nehmen in der Medizin einen immer größeren Stellenwert ein. Im Rahmen der Radiologie ist hierbei die interventionelle Radiologie anzusprechen, die wesentlich zur Entwicklung minimalinvasiver Techniken und hierfür notwendiger Geräte und Prothesen aus geeigneten Materialien beigetragen hat. So werden heute kleine Metallgitter als Gefäßendoprothesen, sog. Stents, sowohl von Kardiologen als auch von Radiologen in Gefäße eingesetzt, um diese offen zu halten. Bei herkömmlichen Stents kommt es jedoch häufig zu einer Nerdickung der Gefäßwand mit konsekutiver Lumeneinengung im Bereich des Stents durch eine Zellproliferation oder durch eine Anlagerung von Zellen.
Durch Medikamentenabgabe von der Stentoberfläche, die zur Verbesserung der Medikamentenbeladung und Medikamentenabgabe strukturiert und/oder mit einer geeigneten polymeren Beschichtung versehen sein kann, kann diesem Problem entgegengewirkt werden. Dies wird zumindest von ersten Studien, die allerdings noch keine Langzeiterfahrungen über mehrere Jahre beinhalten, nahegelegt (Sousa JE, et al. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation, 2003; 107: 24-27).
Zur Herstellung der beschichteten Endoprothesen wurden verschiedene Verfahren vorgeschlagen. Als Stand der Technik kann das Aufbringen einer Polymerbeschichtung und die anschließende Bindung eines Wirkstoffes mittels verschiedener Verfahren an das Polymer angesehen werden. Um eine ausreichend langsame Abgabe des Wirkstoffes zu erreichen, sind bisher komplizierte Verfahren notwendig, bei denen z.B. auf eine nicht poröse erste Polymerbeschichtung zunächst der Wirkstoff und sodann eine zweite poröse Polymerbeschichtung zur Verhinderung einer zu schnellen Wirkstoffabgabe erfolgt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art derart weiter zu entwickeln, dass es den gezielten Aufbau einer funktionellen Polymerschicht gestattet, die anschließend mit einer weiteren biologisch aktiven Beschichtung, d.h. mit einer Schicht nicht kovalent gebundener Wirkstoffmoleküle, versehen wird. Die Wirkstoffabgabe wird hierbei nicht durch das Polymer beeinflusst, sondern hängt im wesentlichen von der Löslichkeit der Wirkstoffmoleküle im Gewebe ab. Bei den abzuscheidenden Wirkstoffen handelt es sich um im wesentlichen wasserunlösliche (Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25°C) oder in Wasser nur schwer lösliche Substanzen (Löslichkeit von 0,1 bis 0,9 mg/ml destilliertem Wasser), wie z.B. Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanrezeptoragonisten, Elafinderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen. Die Beschichtung ist erfindungsgemäß auf Gegenstände unterschiedlicher Materialbeschaffenheit anwendbar, wie z.B. Metallen, Polymeren, Keramiken. Als Endoprothesen kommen z.B. in Betracht: Stents, Stent-grafts, Gefäßclips, Filter, Verschlusssysteme, ummantelte Stents.
Die Aufgabe der Beschichtung mit gleichmäßiger Wirkstoffabgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zunächst zur Herstellung der Polymerschicht aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Strukturen (1), (2) und (3) bei erhöhten Temperaturen und reduzierten Drücken im wesentlichen Monomere in der Gasphase erzeugt werden und diese anschließend durch Abkühlung spontan polymerisiert werden, mit:
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(3)
ι,2,3,4: jeweils, gleich oder verschieden voneinander, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen, Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale, Gruppen der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen und A: z.B. Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Carboxylgruppen), metallierte Gruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Estergruppen, Ethergruppen, Säurehalogenidgruppen, Isocyanatgruppen, schwefelhaltige Gruppen (z.B. Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäuregruppen), stickstoffhaltige Gruppen (z.B. Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingruppen), phosphorhaltige Gruppen (z.B. Phosphorsäureester-, Phosphonatgruppen), siliziumhaltige Gruppen (z.B. Silyl-, Silyloxygruppen)
X, Y: Kohlenwasserstoffreste: z.B.: Methylen-, Isopropyliden-, Ethylengrappen, funktionalisierte Kohlenwasserstoffreste m: Zahl der Wiederholungseinheiten = 1-20, bevorzugt 2-10, ganz bevorzugt 2-5
Bevorzugt sind folgende Gruppen für R1-R4: Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3- Alkylthio-, C6-C12-Aryl-, Nitro-, Carbamoyl-, C1-C4 Alkoxy, -CN, CF3, NH2 -, Carboxy-, C1-C4 Alkoxycarbonyl, C1-C4 N-alkyl-carbamoyl oder C1-C5 Alkenyl
Die als Reste Rl, R2, R3 oder R4 genannten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl-, N-alkyl-carbamoyl-, Alkenyl-, Alkylcarboxy- oder Alkylsulfonyl-Gruppen können verzeigt oder unverzeigt bzw. offenkettig oder cyclisch sein. Desweiteren können sie vorzugsweise Substituenten, wie z.B. Halogenatome, Cyano-, Carboxy-, Carbonyl-, Nitril-, Carbamoyl-, Cl-C4-Alkoxy, Phenyl, C1-C4 Alkoxycarbonyl-, C1-C4 Alkylcarboxy-, C1-C4 N-Alkyl- carbamoyl-, C1-C4 N-Dialkylcarbamoyl-, Hydroxy-, Nitro.-, SO3H-, Ether-, Sulfamoyl-, Cl- C4 N-Alkylsulfamoyl, C1-C4 Dialkylsulfamoyl, -CO-R (mit: R = OH, O-Alkyl, NH-Alkyl), Trifluormethyl-Gruppierungen oder weitere offenkettige oder cyclische Gruppierungen mit Heteroatomen (z.B. mit N, S und/oder O) aufweisen, bei denen ggf. die Heteroatome Teil eines Heterocyclus sein können. Das mögliche Vorhandensein von vorgenannten Substituenten gilt für alle als Reste Rl, R2, R3 oder R4 genannten Gruppen (soweit substituierbar), insbesondere für die dort genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und C6-C12 Aryl-Gruppen.
Unter „Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.
Unter C1-C4 Alkyl sind Methyl, Ethyl., n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl., sek. Butyl. und tert-Butyl zu verstehen.
Unter C1-C8 Alkyl sind u.a. Methyl, Ethyl., n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl., tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl-, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 2,2- Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2,4-Dimethylpentyl-, 3,3-Dimethylpentyl, 3- Äthylpentyl, 2,2,3- Trimethylbutyl-, n-Octyl-, 2-Methylhepyl, 3-Methylhepyl, 4- Methylhepyl-, 2,2-Dimethylhexyl-, 2,3-Dimethylhexyl-, 2,4-Dimethylhexyl-, 3,3- Dimethylhexyl-, 3,4-Dimethylhexyl, 4,4-Dimethylhexyl-, 2-Äthylhexyl, 3-Äthylhexyl-, 4- Äthylhexyl-, 2,2,3 -Trimethylpentyl-, 2,3,3-Trimethylpentyl, usw. sowie deren cyclische Äquivalente zu verstehen.
Unter C2-C5 Alkenyl sind u.a. Ethen, Propen, 1 -Buten, (cis/trans)-2-Buten, 2-Methylpropen, 1-Penten, 2-Penten, 2-Methyl-l-buten, 3 -Methyl- 1-buten und 2-Methyl-2-buten sowie deren cyclische Äquivalente zu verstehen.
Unter C2-C8 Alkinyl sind u.a. Acetylen, Propin, 1-Butin, 2- Butin, 1-Pentin, 2-Pentin, 3- Methyl-1-butin-, 1-Hexin, 2-Hexin, 3-Hexin, 3,3-Dimethyl-l-butin, 1-Heptin, 2-Heptin, 3- Heptin, 1-Octin, 2-Octin, 3-Octin und 4-Octin sowie deren cyclische Äquivalente zu verstehen.
Unter C1-C4 Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek- Butoxy- und tert-Butoxy zu verstehen.
Unter C6-C12 Aryl sind Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphthyl-, Biphenyl-Ringsysteme zu verstehen.
Je nach den verwendeten Ausgangsverbindungen liegen die zur Herstellung der Monomere benötigten Temperaturen bzw. Drücke zwischen 500 und 1000 °C und kleiner 500 Pa.
Insbesondere sind Endoprothesen mit diesen Eigenschaften für den Einsatz in menschlichen oder tierischen Gefäßen, Gefäßbypässen, Gefäßclips, Filter, Verschlußsysteme, (ummantelten) Stents, Stent-grafts, Urethern, intrahepatischen Bypässen, sowie für den Einsatz in Gallenwegen oder sonstigen Hohlorganen geeignet. Diese können aus Grundmaterial sein ausgewählt aus Metall, Metalllegierungen, Keramik oder Polymeren (z.B. Polyester, Polyamid, Polyurethan, Polyethylen, Polytetrafluoroethylen (PTFE)). Durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von endoprothetischen Gegenständen mit mnktionalisierten Polymeren lässt sich im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren eine erhöhte Konzentration an funktionellen Gruppen in genau definiertem und einstellbarem Verhältnis auf der Oberfläche darstellen, die zu einer Beladung von bioaktiven Substanzen genutzt werden können. Da bei dem schonenden Beschichtungsverfahren Nebenreaktionen nur in untergeordnetem Maße stattfinden, gelingt es, eine homogene und wohl definierte Polymeroberfläche zu erzeugen. Des weiteren ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren in (dieser vielleicht besser einfach ist negativ) durch Wahl geeigneter Monomere die gezielte Darstellung verschiedener funktioneller Gruppen nebeneinander. Dies erweist sich vor allem im Hinblick auf eine gleichzeitige nicht kovalente Beladung mit verschiedenen bioaktiven Substanzen als vorteilhaft, da so gewährleistet wird, dass die unterschiedlichen funktionellen Gruppen auf verschiedenste Weise mit dem Wirkstoff interagieren können. Dadurch wird eine erhöhte Beladung der Oberfläche möglich im Vergleich zu einer einfachen nackten Metalloberfläche oder einer einfachen Polymeroberfläche ohne funktionelle Gruppen.
Vorteilhaft im Rahmen der beschriebenen Erfindung kommt als Polymer Polyamino-p- xylylen-co-polyxylylen zur Anwendung, welches mit einer Schichtdicke von 10 bis 1000 nm bevorzugt 200 bis 400 nm auf die Endoprothese aufgebracht wird.
Es hat sich gezeigt, dass sich aus Dimeren der allgemeinen Strukturen (1) oder (2) mit m = 1, die bei Temperaturen zwischen 600 und 900 °C und Drücken kleiner 150 Pa zu Monomeren gespalten werden und anschließend bei Temperaturen kleiner 120°C polymerisiert werden, eine besonders wirksame funktionalisierte Polymeroberfläche erzeugt werden kann.
Auf dieser derart erzeugte Oberfläche lassen sich nunmehr bioaktive wasserunlösliche oder in Wasser nur schwer lösliche Wirkstoffe abscheiden. Wasserunlöslich beschreibt in diesem Zusammenhang Substanzen mit einer Löslichkeit von weniger als 0,1 mg/ml in destilliertem Wasser bei 25°C und schwer lösliche Wirkstoffe umfassen Substanzen mit einer Löslichkeit von 0,1 bis 0,9 mg/ml destilliertem Wasser. Als Substanzen kommen hierbei in Betracht: Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanrezeptoragonisten, Elafmderivaten, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen, oder andere in Wasser nicht oder schwer lösliche zellproliferationsverändemde Substanzen. Die Polymer-beschichtete Endoprothese wird zunächst mit einer Lösung des Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) durch Eintauchen, Besprühen oder Pipettieren benetzt. Anschließend wird die Endoprothese in Wasser getaucht, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet und sich partiell in die Polymerschicht einlagert. Das Lösungsmittel wird von der Endoprothese während des Abscheidungsvorgangs abgelöst. Im Rahmen des beschriebenen Verfahren kann sowohl ein einzelner Wirkstoff als auch eine Kombination an Wirkstoffen auf die Endoprothese abgeschieden werden. Die der Erfindung eigene Abscheidungsmethode unterscheidet sich von anderen Substanzbeschichtungen zum einen durch das Ergebnis der langsamen und gleichmäßigen Wirkstoffabgabe. Zum anderen sind im Zusammenhang mit beschichteten Endoprothesen bisher beschriebene Verfahren Sprüh-, Eintauch-, Pipettierungs- und Luftstromverfahren sowie das Mischen der Substanz mit der aufzutragenden Polymersubstanz (WO 00/32255, WO 00/62830, WO 98/36784). Während bei diesen Verfahren die Dauer des durchgeführten Vorganges für das Ausmaß der Wirkstoffbeladung entscheidend ist, hängt beim vorgeschlagenen Abscheidungsverfahren die aufgebracht Wirkstoffmenge von der Konzentration des Wirkstoffes in der Lösung ab. Des weiteren wurde bisher vorgeschlagen den Wirkstoff mit einem Polymer zu vermischen und diesen dann durch Abbau des Polymers freizusetzen (WO 99/21908). Die Schwierigkeit hydrophobe Substanzen aufzubringen wurde in einem anderen Fall durch die Bildung von Mizellen gelöst, welche dann wiedemm aufgetragen wurden (WO 02/085337). Eine weitere Art der Substanzbeschichtung beschreibt die Verwendung negativ geladener therapeutischer Wirkstoffe und kationischer Polyelektrolyte (WO 01/49338). Die Vielzahl der verschiedenen Verfahren und die technische Komplexität der jeweiligen Verfahren macht die Schwierigkeiten deutlich, ein technisch einfaches und verlässliches Verfahren zur Medikamenteabgabe zu entwickeln. Von sämtlichen der bisher beschriebenen Verfahren unterscheidet sich das im Rahmen dieses Patents beschriebene Abscheidungsverfahren.
Das Aufbringen eines Polymers auf eine Endoprothese entspricht dem aktuellen Wissensstand (DE 196 04 173 AI). Ebenso sind bereits verschiedene Verfahren zum Aufbringen eines Wirkstoffes auf eine Polymerschicht beschrieben worden. Hierbei besteht eine der größten Schwierigkeiten in der langsamen Wirkstoffabgabe. Diese wurde versucht dadurch zu lösen, dass eine zweite poröse Polymerbeschichtung auf die erste aufgebracht wird oder aber die erste Polymerbeschichtung die Abgabe des Wirkstoffes beeinflusst (WO 00/32255, WO 98/36784). Im Falle der vorliegenden Erfindung muss nur eine Polymerbeschichtung aufgebracht werden und die Abgabekurve des Wirkstoffes wird auch nicht durch das Polymer beeinflusst, wie bei anderen Drug-Eluting Stents sondern hängt hierbei weitgehend von der Löslichkeit der Wirkstoffmoleküle im Gewebe ab. Im Gegensatz zu anderen Medikamentenabgabe-Systemen lässt sich dadurch ein nahezu konstante Wirkstoffabgabekurve erzielen. Dadurch wird ein gleichmäßige und langdauemde Wirkung erreicht Fig (1). Ein weiterer Vorteil der beschriebenen Methode liegt darin, dass nach dem Abscheiden des Wirkstoffes, nicht unbedingt weitere Beschichtungen aufgebracht werden müssen. Die fehlende Zerstörung des Wirkstoffes während des Aufbringens einer zweiten Polymerschicht ist als besonderes Problem beschrieben worden (WO 98/36784).
Ein minimaler Rest des Wirkstoffes lagert sich bei der beschriebenen Abscheidungsmethode zusätzlich in die Polymerschicht ein und erzielt einen Langzeiteffekt.
Außerdem besteht die Möglichkeit zur Auftragung einer weiteren Polymerschicht an die funktionelle Polymerbeschichtung. Die Anbindung kann über Spacersysteme, wie z.B. Diisocyante, Dicarbonsäurechloride oder Disuccinimidylester, oder unter Verwendung aktivierender Kopplungsreagenzien, wie z.B. EDC oder DDC, erfolgen. Unter einem Spacersystem ist dabei ein Molekül zu verstehen, das zu einer chemischen Verknüpfung zwischen der funktionellen Polymeroberfläche und dem aufzutragenden Polymer geeignet ist. Die Anbindung der Spacer erfolgt über funktionelle Gruppen, z.B. Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppen der Polymeroberfläche. Unter aktivierenden Kopplungsreagenzien sind solche Substanzen zu verstehen, die eine direkte chemische Verknüpfung des aufzutragenden Polymers an die funktionellen Gruppen der polymerbeschichteten Oberfläche erzeugen.
Das auf der funktionellen Polymerbeschichtung angebundene zweite Polymer kann zur Beladung mit einem Wirkstoff genutzt werden, der in-vivo an seine Umgebung abgegeben werden kann. Zur Beladung können z.B. Hydrogele verwendet werden, die temperaturabhängig ihre Konfiguration ändern. Bei niedrigen Temperaturen (unter Körpertemperatur) besitzt das Polymer eine offene Struktur, in die der Wirkstoff in gelöster Form eingebracht werden kann (Beladung). Bei Erhöhung der Temperatur verschließt sich das Polymer, der Wirkstoff bleibt auf der Endoprothesenoberfläche derart eingeschlossen, dass er verzögert über einen längeren Zeitraum an seine Umgebung abgegeben wird.
Zur verbesserten Haftung und zur Vergrößerung der Oberfläche können die Außenseite des Stents sowie ggf. auch die Innenseite eine Oberflächenstrukturierung bzw. -profilierung aufweisen. Diese Strukturierung kann aus kleinen Vertiefungen oder Profilierungen bestehen, die die Haftung bzw. Aufnahmefähigkeit der Wirkstoffe verbessern. Eine Strukturierung auf der Außenseite des Stents kann mechanisch, thermisch oder chemisch erreicht werden. Eine Profϊlierung auf der Innenseite kann in gleicher Weise erfolgen. Hierbei handelt es sich zum Beispiel um kleine Vertiefungen auf der Außenseite des Stents mit einer Tiefe von 5-50 μm und einer Breite von 5-50 μm.
Hinsichtlich des Auftragens eines oder mehrer der oben genannten Wirkstoffe auf der Stentoberfläche bieten sich hierzu folgende Verfahren an:
Die Wirkstoffabscheidung findet auf einer glatten bzw. strukturierten Stentoberfläche statt, die mit einem Polymer - wie z.B. Polyamino-p-xylylen-co-polyxylylen - funktionell beschichtet ist. Einbringen der/des Wirkstoffe(s) in eine zweite Polymerschicht, welche an der glatten bzw. strukturierten und funktionell polymerbeschichteten Stentoberfläche kovalent gebunden ist.
Die Erfindung wird weiter anhand der beigefügten Figuren beschrieben:
Fig. 1 beschreibt die Abgabekurve von Tretinoin , welches mittels Abscheidungsverfahren auf eine polymerbeschichtete Stentoberfläche aufgebracht wurde; Abgabemedium PBS-Puffer (pH 7,4).
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 :
Zur Beschichtung einer Endoprothese wird das Dimere 4-Amino-[2,2]-paracyclophan bei 700°C und 20 Pa in reaktive Monomere gespalten und polymerisiert anschießend auf der auf etwa 20°C gekühlten Stentoberfläche. Die angestrebte Dicke der Polymerbeschichtung beträgt vorteilhaft 10 bis 1000 nm, noch vorteilhafter 200 bis 400 nm. Die nachfolgende nicht kovalente biologische Beschichtung der Oberfläche erfolgt mit Tretinoin oder Tretinoinderivaten. Der mit einer Lösung des Wirkstoffes in Dimethylsulfoxid (DMSO) benetzte polymer-beschichtete Stent wird in Wasser getaucht, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet und sich partiell in die Polymerschicht einlagert.
Beispiel 2 :
Zur Beschichtung eines Stents wird das Dimere 4-Amino-[2,2]-paracyclophan bei 700 °C und 20 Pa in reaktive Monomere gespalten und polymerisiert anschießend auf der auf etwa 20 °C gekühlten Stentoberfläche. Die angestrebte Dicke der Polymerbeschichtung beträgt vorteilhaft 10 bis 1000 nm, noch vorteilhafter 200 bis 400 nm. Durch direkte kovalente Kopplung oder über ein Spacersystem wird eine zweite Polymerschicht aufgebracht, die aufgrund ihrer offenen Struktur bei niedriger Temperatur (< 36°C) zur Aufnahme von WirkstotrmoleJ iilen befähigt ist und bei höherer Temperatur > 36°C eine geschlossene Struktur aufweist, die die Wirkstoffmoleküle einschließt. Zur Wirkstoffbeladung wird der so mit dem zweiten Polymer ausgerüstete Stent bei < 36°C mit einer Lösung des Wirkstoffes inkubiert und im Medium der Wirkstofflösung auf eine Temperatur > 36 gebracht. Auf diese Weise werden Wirkstoffmoleküle auf der Stentoberfläche eingeschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Erzeugung von bioaktiven Oberflächen auf Gefäßendoprothesen, wobei die Gegenstände zunächst mit einer funktionalisierten Polymerschicht und anschließend mit einer weiteren wirkstoffhaltigen Schicht versehen werden, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der funktionellen Polymerschicht aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Strukturen (1), (2) und/oder (3) bei erhöhten Temperaturen und reduzierten Drücken im wesentlichen Monomere in der Gasphase erzeugt und diese anschließend durch Abkühlung bei reduzierter Temperatur polymerisiert werden, mit:
Figure imgf000013_0001
(1 ) (2)
Figure imgf000013_0002
(3)
Rι,2,3,4 : jeweils, gleich oder verschieden voneinander, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen, Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale, Gruppen der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen und A: z.B. Wasserstoff, Hydroxyl-, Arnino-, Carboxylgruppen), etallierte Gruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Estergrappen, Ethergmppen, Säurehalogenidgrappen, Isocyanat- grappen, schwefelhaltige Gruppen (z.B. Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäurerestegrappen), stickstoffhaltige Gruppen (z.B. Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingrappen), phosphorhaltige Gruppen (z.B. Phosphorsäureester-, Phosphonatgrappen), siliziumhaltige Gruppen (z.B. Silyl-, Silyloxygruppen)
X, Y: Kohlenwasserstoffreste: z.B.: Methylen-, Isopropyliden-, Ethylengrappen, funktionalisierte Kohlenwasserstoffreste
m: Zahl der Wiederholungseinheiten = 1-20
wobei die zur Herstellung der Monomere benötigten Temperaturen bzw. Drücke zwischen 500 und 1000°C liegen und kleiner 500 Pa sind.
2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass Dimere der Struktur (1) oder (2) mit n = 1 bei Temperaturen zwischen 600 und 900 °C und Drücken kleiner 100 Pa zu Monomeren gespalten werden, und die anschließende Polymerisation bei Temperaturen kleiner 120°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das auf der Gefäßendoprothese abgeschiedene funktionelle Polymer vorteilhaft eine Schichtdicke zwischen 10 bis 1000 nm aufweist, noch vorteilhafter eine Schichtdicke von 200 - 400 nm.
4. Verfahren nach Ansprach 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Abscheidung der Wirkstoffschicht der mit einer Lösung der/des Wirkstoffe(s) in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF), benetzte polymer-beschichtete Stent in Wasser getaucht wird, wobei der in Wasser unlösliche Wirkstoff ausfällt, sich teilweise auf der Oberfläche abscheidet.
5. Verfahren nach Ansprach 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch hydrophobe und elektrostatische Wechselwirkungen mit den funktionellen Grappen der funktionellen Polymerbeschichtung eine höhere Wirkstoffbeladung und Wirkstoffadhäsion im Vergleich zur nicht beschichteten Oberfläche erreicht wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass sich der/die Wirkstoffe zusätzlich partiell in die Polymerschicht einlagert.
7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 oder 6 dadurch gekennzeichnet, dass wasserunlösliche oder in Wasser nur schwer lösliche Wirkstoffe, wie z.B. Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanreceptoragonisten, Elafinderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Östradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 4, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinetik der Wirkstofffreigabe in-vivo von der Gefäßendoprothesenoberfläche durch die Schwerlöslichkeit der/des Wirkstoffes in wässrigen Medien bestimmt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wirkstoffhaltigen Schicht um eine weitere Polymerschicht handelt, die dadurch erzeugt wird, dass sie direkt kovalent oder über ein Spacersystem kovalent an die funktionelle Polymerbeschichtung gebunden wird und anschließend mit Wirkstoff beladen wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem kovalent gebundenen Polymer um ein thermosensitives Polymer handelt, dass bei einer Temperatur unterhalb von 36°C im wirkstoffhaltigen Medium eine offene Struktur aufweist, in die Wirkstoffmoleküle aufgenommen werden können, und bei Temperaturen > 36°C eine geschlossene Struktur aufweist, in der Wirkstoffmoleküle eingeschlossen sind.
11. Verfahren nach Ansprach 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass Wirkstoffe wie Tretinoin und Tretinoinderivate, Orphanreceptoragonisten, Elafmderivate, Corticosteroide und Steroidhormone (wie z.B. Methylprednisolon, Dexamethason, Ostradiol), Taxol, Taxolderivate, Rapamune, Tacrolimus, hydrophobe Proteine oder zellproliferationsverändemde Substanzen verwendet werden.
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