WO1993007113A1 - Alkoxyphenylalkylamine derivative - Google Patents

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WO1993007113A1
WO1993007113A1 PCT/JP1992/001259 JP9201259W WO9307113A1 WO 1993007113 A1 WO1993007113 A1 WO 1993007113A1 JP 9201259 W JP9201259 W JP 9201259W WO 9307113 A1 WO9307113 A1 WO 9307113A1
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phenyl
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phenylethoxy
methoxy
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PCT/JP1992/001259
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Atsuro Nakazato
Yoshinori Sekiguchi
Koumei Ohta
Yutaka Kawashima
Katsuo Hatayama
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to an alkoxyfuunylalkylamine derivative having an antipsychotic effect.
  • Antipsychotics are used not only in the treatment of schizophrenia but also in the treatment of cerebrovascular disorders and problematic behaviors in senile dementia (aggression, mental excitement, wandering, delirium, etc.). Therefore, conventional antipsychotics have a strong problem of extrapyramidal disorders, which are side effects, and are a major problem. In order to solve this problem, the development of antipsychotic drugs in recent years has taken an approach from a completely different aspect than the mechanism of action of conventional drugs. One of them is the Sigma-Recept Yuichi antagonist.
  • the sigma receptor is considered to be a receptor involved in mental disorders such as hallucinations, and compounds having a specific affinity for this receptor exhibit antipsychotic effects without causing extrapyramidal disorders.
  • Limizole (Rimcaz01e) is known, but the affinity and specificity for sigma receptor are still insufficient.
  • Compounds similar in structure to the compounds of the present invention include N, N-dimethyl_2- (3-benzyloxy-4-meth-one, described in J. CS. Perkin I, 1975, p. Toxin-phenyl) ethylamine and the like are known, but are described only as synthetic intermediates, and there is no report on the action of the compound of the present invention.
  • 'It is an object of the present invention to provide a novel compound having an antipsychotic effect without causing extrapyramidal disorders. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on alkoxyphenylalkylamine derivatives, and as a result, have found novel alkoxyphenylalkylamine derivatives that exhibit specific and high affinity for sigma receptors, and have completed the present invention. Hereinafter, the present invention will be described.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • X 1 and X 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a phenyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the number of carbon atoms; an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, the terminal of which is substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group or an alkoxyl group.
  • A represents a biverazino group substituted with an ⁇ pyrimidyl group substituted with an alkoxy group '', and
  • A represents any one to three selected from a phenyl group or a ⁇ halogen atom, a hydroxyl group, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms ''
  • m represents an integer of 2 to 5 and n represents an integer of 1 to 7.
  • An alkoxyphenylalkylamine derivative represented by the following formula: It is.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • An alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms is a chain or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy. Pentoxy group, isopentoxy group and the like.
  • the alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a phenyl group includes, for example, a pentinoleoxy group, a 2-phenylethoxy group and a 3-phenylpropoxy group.
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms substituted with “cycarbonyl group” examples include 3-hydroxypropirno, 2-hydroxycarbonylethyl, and 2-alkoxycarbonylethyl (where alkoxy is carbon It is an alkoxy group having 1 to 5 atoms.
  • An alkyl group having 1 to 7 carbon atoms is a chain or branched alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, and the like.
  • Xyl group isohexyl group, heptyl group, isoheptyl group and the like.
  • the lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • the lower alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. Accordingly, a phenyl group substituted with a phenyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, a pyridyl group, a pyridyl group substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group, a pyrimidyl group or a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • the salt in the compound of the present invention means a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, Salts with organic acids such as maleic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid are included.
  • a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid
  • Salts with organic acids such as maleic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid are included.
  • Representative compounds of the present invention are as follows.
  • the compound of the present invention of the formula (I) can be produced by the following method.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 4 is a linear or branched alkyl group of from 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 is a
  • R 1 X is an arbitrary halogen atom
  • Z is a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • RR 2 , X 1 , X 2 , A, m and n agrees with the above.
  • Step a reacting a hydroxybenzaldehyde or a hydroxybenzoate ester of the formula (1) with a halide of the formula (2) in the presence or absence of a phase transfer catalyst and in the presence of a base in a solvent inert to the reaction. Thereby, the compound of the formula (3) is obtained.
  • the phase transfer catalyst used in this reaction is a quaternary ammonium salt such as benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, and trioctylmethylammonium chloride.
  • the base is an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium fluoride, sodium hydride, or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the solvent inert to the reaction is an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformaldehyde, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene, methanol, ethanol, or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction is carried out by stirring at room temperature to 150 ° C for 3 to 48 hours, preferably at room temperature to 70 ° C. C. for 5 to 24 hours with stirring.
  • Step b The aldehyde or ester of (3) is reduced with a reducing agent in a solvent inert to the reaction and then halogenated with a halogenating agent to obtain a compound of the formula (4).
  • Solvents that can be used at the time of reduction include tetrahydrofuran, getyl ether,
  • the reducing agent include aluminum-based reducing agents such as lithium aluminum hydride and boron-based reducing agents such as sodium borohydride.
  • the reaction is carried out with stirring at 0 to 100 ° C. for 1 to 10 hours, preferably at 0 e C to room temperature for 1 to 5 hours.
  • halogenating agent in the halogenation thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, concentrated hydrochloric acid, hydrogen bromide acetic acid solution, hydroiodic acid, etc. are used, and no solvent is used as a solvent.
  • a single or mixed solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, NN-dimethylformamide, and hexamethylphosphoric triamide is used.
  • the reaction is carried out with stirring at 0 to 130 ° C for 1 to 24 hours, preferably at room temperature to 100 ° C with stirring for 2 to 10 hours.
  • Step c By reacting the compound of the formula (4) with the amine of the formula (5) in the presence of a base, the compound of the present invention! ⁇ Of the formula (6) can be obtained.
  • Examples of the base in this reaction include inorganic bases such as sodium carbonate and carbonated rim, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and NN-dimethylaniline;
  • Examples of the solvent include acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and the like.
  • the reaction is carried out with stirring at 50 to 150 for 5 to 48 hours, preferably at 50 to 100 ° C for 8 to 48 hours.
  • Step d The compound of formula (4) obtained in route 1 can be converted to a carboxylic acid of formula (7) by cyanation and then hydrolysis.
  • potassium cyanide, sodium cyanide or copper cyanide is used as a cyanating agent without a catalyst or in the presence of a catalyst.
  • the catalyst is a correlation transfer catalyst such as crown ethers such as 18-crown-16, tetrabutylammonium bromide, trioctylmethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride.
  • acetonitrile, benzene, tonolene, chlorohonolem, dichloromethane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methylethylketone, or the like can be used alone or as a mixed solvent with water.
  • the reaction is carried out with stirring at room temperature to 150 ° C. for 3 to 24 hours.
  • the hydrolysis is performed with a base such as sodium hydroxide, hydroxylated lime, calcium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
  • a base such as sodium hydroxide, hydroxylated lime, calcium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
  • the solvents used here are alcohols such as ethanol, ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxetane, and mixtures of water with organic solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction is carried out with stirring under reflux for 5 to 24 hours.
  • a compound of the formula (7) is mixed with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, acetic anhydride in the presence of a base (such as triethylamine, N-methylmorpholine). And acetic chloride in a solvent.
  • a base such as triethylamine, N-methylmorpholine.
  • acetic chloride in a solvent.
  • the solvents used here are tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, toluene, benzene and the like.
  • the compound of the formula (7) can be converted to a solvent such as thionyl chloride, thionyl bromide or the like by using a solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, or ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide. React in medium or without solvent.
  • a solvent such as thionyl chloride, thionyl bromide or the like by using a solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, or ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide. React in medium or without solvent.
  • lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, borane-tetrahydrofuran complex and the like are used as a reducing agent, and tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, toluene and the like are used as a solvent.
  • the reaction is carried out with stirring at 0 to 150 ° C. for 1 to 24 hours, Preferably between room temperature and 80. It is performed by stirring with C for 2-10 hours.
  • Step 2 The carboxylic acid of the formula (7) obtained in the route 2 is reduced with a reducing agent, and then the halide of the formula (9) can be obtained in the same manner as in the halogenation in the step b.
  • the reducing agent is lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, borane-tetrahydrofuran complex, etc.
  • the solvent is tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, ether, toluene, benzene, etc. Is used.
  • the reaction is carried out with stirring at 0-70 ° C for 1-8 hours.
  • the compound of the formula (8) can be obtained by reacting the halide of the formula (9) with the amine of the formula (5) in the same manner as in Step c.
  • the halide of the formula (9) is repeatedly subjected to the cyanation and hydrolysis in the step d, the reduction and the halogenation in the step ⁇ , and the obtained halide is reacted with the amine in the same manner as in the step c.
  • the compound of the present invention of the formula (I) in which the number of carbon atoms [the number of ⁇ in the formula (I)] is sequentially increased can be obtained.
  • the reaction solvent used is tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction is carried out with stirring at 1 78-100 ° C for 1-24 hours, preferably at 130-50 ° C with stirring for 2-15 hours.
  • Step h The gay cinnamate compound of the formula (10) reduces the double bond, hydrolyzes the ester and leads to the carboxylic acid of the formula (11).
  • reaction is hydrogenation, and palladium / carbon, platinum, etc. are used as a catalyst, and solvents such as ethyl acetate, benzene, toluene, methanol, ethanol, and dichloromethane are used.
  • solvents such as ethyl acetate, benzene, toluene, methanol, ethanol, and dichloromethane are used.
  • the reaction is carried out with stirring at 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours, preferably at room temperature with stirring for 1 to 10 hours.
  • Hydrolysis is carried out using sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, etc. in an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixture of these organic solvents and water.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixture of these organic solvents and water.
  • the mixture is stirred at room temperature to 100 for 1 to 36 hours, preferably at room temperature for 2 to 12 hours.
  • the carboxylic acid of the formula (11) can be converted to the compound of the present invention of the formula (12) by the same operation as in the step e or the same operation as the steps f and c.
  • n in the compound of the formula (I) is an arbitrary integer is synthesized by using step, step c, step d, and step e in this order. be able to.
  • Step i The benzyl group is removed by reducing the benzyloxy compound of the formula (13) to obtain a compound of the formula (14).
  • reduction refers to hydrogenation using a solvent such as ethanol, methanol, ethyl acetate or benzene using palladium / carbon or palladium hydroxide carbon as a catalyst, or batch reduction using sodium Z liquid ammonia or the like. And so on.
  • the funinol compound of the formula (14) can react with the compound of the formula (2) in the same manner as in step a to lead to the compound of the present invention of the formula (I).
  • the carboxylic acid of the formula (15) can be obtained by using a commonly used Curtius rearrangement [JACS, Vol. 94, p. 6203 (1972), J. Praktician Chemie, vol. 50, p. 275 (1894). And the like) lead to the compound of the present invention represented by the formula (16).
  • the reduction here is carried out by hydrogenation using palladium Z-carbon, platinum dioxide, etc. as a catalyst, ethanol, ethyl acetate, benzene, etc. as a solvent, or lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxetoxy) as a reducing agent.
  • the base includes pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine and the like.
  • the reaction is carried out in a solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran, and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide in the range of 0 to 50. (The stirring is performed for 0.5 to 5 hours.
  • lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxetoxy) aluminum hydride, borane'tetrahydrofuran and the like are used as reducing agents, and solvents such as tetrahydrofuran, ether, 1,2-dimethoxetane, toluene and benzene are used. Used.
  • the reaction is carried out with stirring at 0 to 150 ° C. for 1 to 24 hours, preferably at room temperature to 80.0 for 2 to 10 hours.
  • the present invention is represented by the following formula:
  • the base refers to pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine and the like.
  • Organic bases or inorganic bases such as carbon dioxide lime, sodium carbonate, hydrogen carbonate lime, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.
  • the solvent is dichloromethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, ,
  • the reaction is carried out by stirring at 0 to 100 ° C. for 2 hours to 4 days, preferably at room temperature for 1 to 2 days, in a solvent such as polydimethylformamide or ethanol.
  • the compound of the present invention is mixed with a solid or liquid carrier and prepared into a pharmaceutical preparation suitable for oral or parenteral administration.
  • Pharmaceutical preparations include solid preparations such as tablets, pills, capsules and granules, liquid preparations such as injections, syrups and emulsions, and external preparations such as ointments and suppositories. It is manufactured according to formulation technology.
  • each of the above formulations may contain commonly used additives such as excipients, binders, lubricants, stabilizers, wetting agents, and emulsifiers.
  • the injection may contain a solubilizing agent such as distilled water for injection, physiological saline, Ringer's solution, and the like, and a preservative such as methyl baloxybenzoate and propyl paraoxybenzoate.
  • syrups and emulsions include sorbitol syrup, methylcellulose, glucose, sucrose tablets, hydroxyethylcellulose, edible oil, glycerin, ethanol, water, and other emulsifiers such as gum arabic and lecithin.
  • a surfactant such as twin or span may be contained.
  • Solid preparations include excipients such as crystalline cellulose, lactose, corn starch, mannitol, lubricating agents such as magnesium stearate, talc, hydroxybutyral cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polypinylviridone. Agents, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, and flow improvers such as light gay anhydride.
  • the dose of the compound of the present invention to a treated patient may vary depending on the patient's age, disease type and condition, etc. Usually, 0.1 to 20 mg per day can be administered to an adult in one or several divided doses. .
  • Example 1 Example 1
  • Example 4 (Crystallization by acidifying aqueous sodium hydroxide solution with hydrochloric acid) Using the benzyl alcohol described in Example 3 as a raw material, chlorination was carried out in the same manner as in Example 4 to obtain the following compound.
  • reaction solution was washed successively with water, dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 9 (1) Using 5-chloro-2- (3-phenylpropoxy) benzaldehyde instead of 5- (2-phenylethoxy) benzaldehyde of (1) The following compounds were obtained in the same manner as in 3- [5- chloro-2- (3-phenylpropyl Provo carboxymethyl) phenyl] propanol NMR (CD C 1 3) d pm;
  • the organic layer is washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the target fraction is concentrated, dissolved in ethanol, 10 Omg of oxalic acid is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure. A solid was obtained.
  • the solid was recrystallized from ethanol to obtain 0.24 g of ⁇ , ⁇ -n-propyl 2- [5-chloro-2- (2-phenylethoxy) phenyl] ethylamine oxalate.
  • reaction solution was cooled to room temperature, made alkaline with 1 ON aqueous sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.To the filtrate was added 1.65 ml of concentrated hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. . The remaining crystals were recrystallized from isopropanol to give 2.6 lg of 2- [4-methoxy-3- (2-phenylethoxy) phenyl] ethylamine hydrochloride.
  • N-n-Propyl 2- [4-Methoxy-3- (2-phenylethoxy) phenyl] ethylamine 'hydrochloride 432 mg, 1-bromo-n-hexane 0.87 m 1 and anhydrous carbon dioxide 379 mg
  • the mixture was stirred at room temperature for 2 days in 4.4 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel chromatography (developing solvent; n).
  • the animals used were Wistar male rats.
  • Binding reactions using [ 3 H] -labeled ligands are described in Mo 1 ecu 1 ar Pharma co 1 ogy, Vol. 32, p. 772 (1987), and Journalof Pharma cyand Pharmacology, respectively. The method was performed by the following methods (1) and (2) described in Vol. 32, p. 820 (1987).
  • (+) [ 3 H] 3—PPP binding A membrane preparation obtained from whole rat brain, (+) [ 3 H] 3—PPP and the test drug were combined with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0). ) During,
  • the reaction was performed at 21 ° C for 90 minutes.
  • the reaction was performed at 37 ° C for 10 minutes.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter (GFZB), and the radioactivity of the filter paper was measured with a liquid scintillation spectrometer.
  • GFZB glass filter
  • the inhibition curve was obtained by reacting the [ 3 H] -labeled ligand with the test drug at a different concentration under the conditions (1) and (2) above. From this suppression curve, the concentration of the test drug that inhibited each binding by 50% was obtained. (IC 50 ) was determined and the results are shown in Table 1.
  • AA indicates ⁇ , ⁇ -dimethyl-1- (4-methoxy-3-benzyloxyphenyl) ethylamine hydrochloride (mp. 154-155 ° C, recrystallized from isopropanol), J, CS Perk in I, 1975, page 1140 Method The compound was synthesized and treated with hydrogen chloride in isopropanol to obtain a hydrochloride.
  • Test example 2
  • the compounds I, J and T of the present invention were orally administered at 0.001, 0.01 and O. lmgZ kg, respectively.
  • 1 Omg of each test drug was dissolved in 1 lm of dimethyl sulfoxide, diluted with saline to make 0.1 mgZkg, and this solution was used to further add 0.01 and 0.00 lmgZkg with saline. It was diluted to prepare a preparation (0.1 lm 1 was administered per 10 g of mouse).
  • OmgZkg of the compound A of the present invention, the comparative drug AA, and the rim sol were orally administered, respectively.
  • the preparation was suspended in a 5% gum arabic solution.
  • (+) SKF 10047 [(+)-N-arylnormethazosin hydrochloride; manufactured by Sigma] was orally administered with 3 OmgZkg. The preparation was dissolved in physiological saline.
  • mice ICR male mice (Charles River Japan, Inc.), aged 45 weeks. There were 10 animals per group.
  • AA is ⁇ , ⁇ -dimethyl 2- (4-methoxy-3-benzyloxyphenyl) It shows etylamine hydrochloride (mp. 154-155 ° C, recrystallized from isopropanol), synthesized by the method described in JCS Perkin I, 1975, p. 1140, and treated with hydrogen chloride in isopropanol.
  • the c- limcazole converted into a hydrochloride was Aldrich.
  • the compounds of the present invention are specific for sigma receptors and show high affinity. Therefore, the compound of the present invention exhibits an antipsychotic effect without causing extrapyramidal dysfunction.

Description

明 細 書 アルコキシフヱニルアルキルアミ ン誘導体
技術分野
本発明は抗精神病作用を有するアルコキシフユニルアルキルァミン誘導体に関 する。
抗精神病薬は精神分裂病治療だけでなく、 脳血管障害 ·老年期痴呆における問 題行動 （攻撃的行為、 精神興奮、 徘徊、 せん妄など） の治療にも用いられている し力、しな力 ら、 従来の抗精神病薬は副作用である錐体外路障害が強く、 大きな問 題となっている。 この問題を解決するため、 近年の抗精神病薬の開発は従来の薬 物の作用機作とは全く異なつた側面からのァプロ一チがなされている。 その一つ がシグマレセプ夕一アンタゴニストである。 シグマレセプターは、 幻覚症状など の精神異常に関与したレセプタ一と考えられ、 このレセプターに特異的親和性を 有する化合物は錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を示す。
この種の化合物として、 たとえばリム力ゾール （R i m c a z 0 1 e ) が知ら れているが、 シグマレセプタ一に対する親和性および特異性は未だ十分ではない。 本発明化合物の構造が近似する化合物として、 J . C S . P e r k i n I , 1 9 7 5年， 第 1 1 4 0頁に記載の N，N—ジメチル _ 2— （3—ベンジルォキ シー 4ーメ トキシ一フエニル） ェチルアミンなどが知られているが、 合成中間体 として記載されているのみで本発明化合物の作用については一切報告がない。 ' 本発明の目的は、 錐体外路障害を生ずる事なく抗精神作用を有する新規な化合 物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 アルコキシフユニルアルキルアミン誘導体について'鋭意検討し た結果、 シグマレセプタ一に特異的かつ高い親和性を示す新規なアルコキシフエ ニルアルキルアミン誘導体を見出し、 本発明を完成した。 以下、本発明を説明する。
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 X 1および X 2は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基またはフヱニル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、 R 1および R 2は同一または異なって水素原子、 炭素原 子数;！〜 7のアルキル基、 末端が 「水酸基、 カルボキシル基またはアルコキシ力 ルポニル基」 で置換された炭素原子数 1〜7のアルキル基または隣接する窒素原 子とともにピロリジノ基、 ビベリジノ基、 ホモビベリジノ基ヽ モルホリノ基、 ビ ベラジノ基、 ホモビペラジノ基、 「フエニル基、 低級アルキル基もしくは低級ァ ルコキシ基で置換されたフヱニル基、 ピリジル基、 低級アルキル基もしくは低級 アルコキシ基で置換されたピリジル基、 ピリミジノレ基または低級アルキル基もし くは低級アルコキシ基で置換されたピリミジル基」 で置換されたビベラジノ基を 示し、 Aはフ ニル基または 「ハロゲン原子、 水酸基、 炭素原子数 1〜5のアル コキシ基」 から選ばれる任意の 1〜 3個で置換されたフヱニル基もしくはチェ二 ル基を示し、 mは 2〜5の整数を示し、 nは 1〜7の整数を示す。 ） で表わされ るアルコキシフエニルアルキルァミン誘導体およびその塩である。
本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびョ ゥ素原子である。 炭素原子数 1〜5のアルコキシ基とは鎖状または分枝鎖状の Ύ ルコキシ基であり、 たとえばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロ ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペントキシ基、 イソペントキシ基などである。 フエニル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアル コキシ基とは、 たとえばペンジノレオキシ基、 2—フエニルエトキシ基、 3—フヱ 二ルブロポキシ基などである。 末端が「水酸基、 カルボキシル基またはアルコキ シカルボニル基」 で置換された炭素原子数 1〜7のアルキル基とは、 たとえば 3 ーヒドロキシプロビルノ、 2—ヒドロキシカルボニルェチル基、 2—アルコキシ カルボニルェチル基 （ここでアルコキシとは炭素原子数 1〜5のアルコキシ基で ある。 ） などである。 炭素原子数 1〜 7のアルキル基とは鎖状または分枝鎖状の アルキル基であり、 たとえばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 イソへキ シル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基などである。 低級アルキル基とは炭素原子 数 1〜 3のァルキル基であり、 低級アルコキシ基とは炭素原子数 1〜 3のアルコ キシ基である。 従って、 「フヱニル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ 基で置換されたフエ二ル基、 ピリジル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキ シ基で置換されたピリジル基、 ピリミジル基または低級アルキル基もしくは低級 アルコキシ基で置換されたピリ ミジル基」 で置換されたピペラジノ基とは、 たと えば N—フエ二ルビペラジノ基、 N— ( 2—メ トキシフエ二ル） ピペラジノ基、 N— （2—ピリジル） ピペラジノ基、 N— [ 2— ( 6—メチル） ピリジル] ピぺ ラジノ基、 （2—ピリミジル） ピペラジノ基などである。
また、 本発明化合物における塩とは薬理学的に許容されるものを意味し、 たと えば硫酸、 塩酸、 燐酸などの鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマ ール酸、 マレイン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸との塩 が挙げられる。
本発明化合物の代表的なものを挙げれば、 下記のとおりである。
N , Ν—ジー n—プロピル一 2— [ 5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩
^[，1^ージ一1 _プロピルー3— [ 5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピルアミ ン · シユウ酸塩
Ν , Ν—ジー n -プロピル一 4一 [ 5—クロ口一 2— ( 2—フエニルエトキシ） フエニル] プチルァミン， シユウ酸塩
N，N—ジ一 n—プロピル一 2— [ 4—クロ口一 2— ( 2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩
Ν , Ν—ジー n—プロピル一 2— [ 5—ブロモー 2— ( 2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルアミン · シユウ酸塩
1\[,1^ージ一11—プロピルー3— [5—ブロモ一2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピルアミン · シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [5—フルオロー 2— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—フルオロー 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン · シユウ酸塩
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルアミン . シユウ酸塩
N，N—ジ一 n—プロビル一 2— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 3— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] プロピルアミン ' シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 3— [4ーメ トキシー 3— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] プロビルァミン ·塩酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2- [4—メ トキシ一 3— （3—フエニルプロボ キシ） フエニル] ェチルァミン ' シユウ酸塩
N— 2— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル一 N '—フェニルピベラジン · シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロビル一 2— [4—ヒドロキシー 3— (2—フエニルエト キシ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
1^,1^ージー11ープロビル一2- [4-メ トキシ一 3— [2- (4一フルォロ フエニル） エトキン] フエニル] ェチルァミン '塩酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロビル一 2— [4—メ トキシ一 3— [2- (3—クロロフ ェニル） エトキシ] フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩
N, N—ジ一n—プロビル一 2— [4-メ トキシ一 3— [2— （4ーメ トキシ フエニル） エトキシ] フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
Ν,Ν—ジー n—ブロピル一 2— [4—メ トキシー 3— [2— （2—チェニル） エトキシ] フエニル] ェチルァミン '塩酸塩 Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [3—メ トキシ一 4— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミ ン · シユウ酸塩
N— n—プロピル一 N— 3 -ヒ ドロキシプロピル一 2— [4—メ トキシー 3 - (2—フエニルェトキシ） フヱニル] ェチルァミ ン · シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシー 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 3— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルェトキ シ） フユニル] プロピルアミン · シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシ一 2— (3—フエニルプロボ キシ） フヱニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
N— 2— [3—メ トキシー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルビ 口リジン ' シユウ酸塩
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [5—メ トキシー 2— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩
N，N—ジ一 n—プロビル一 2— [4—メ トキシー 2— (2—フエニルェトキ シ） フユニル] ェチルアミ ン · シユウ酸塩
N,N—ジ一n—プロビルー2— [2—メ トキシー 4— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルアミン * シユウ酸塩 式 （I) の本発明化合物は、 以下の方法によって製造することができる （以下 の反応式中、 R3は炭素原子数 1〜5のアルキル基であり、 R4は炭素原子数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基であり、 R5は R1から水素原子を除いた置 換基であり、 Xは任意のハロゲン原子であり、 Zは水素原子または炭素原子数 1 〜5のアルコキク基であり、 R R2、 X1、 X2、 A、 mおよび nは前記と同意 ある。 )
Figure imgf000008_0001
(3)
Figure imgf000008_0002
工程 a ：式 （1 ) のヒドロキシベンズアルデヒドまたはヒドロキシ安息香酸ェ ステルと式 （2) のハライドを相関移動触媒の存在または非存在下、 および塩基 の存在下、 反応に不活性な溶媒中で反応させることにより、 式 （3 ) の化合物を 得る。
本反応で用いられる相関移動触媒とは、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロ ライド、 テトラプチルアンモニゥムブロマイ ド、 トリオクチルメチルアンモニゥ 厶クロライドなどの 4級アンモニゥム塩である。 塩基とは炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 フッ化カリゥム、 水素化ナ卜リ ゥムなどの無機塩基またはトリエチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基である。 反応に不活性な溶媒とは Ν , Ν—ジメチルホルムアルデヒド、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 メ 夕ノール、 エタノールなどの有機溶媒またはこれら有機溶媒と水との混合溶媒で ある。 反応は、室温〜 1 5 0 °Cで 3〜4 8時間攒拌して行われ、 好ましくは室温 〜 7 0。Cで 5〜 2 4時間攪拌して行われる。
工程 b ： ( 3 ) のアルデヒドまたはエステルを反応に不活性な溶媒中、 還元剤 にて還元し、 次いでハロゲン化剤にてハロゲン化して式 （4 ) の化合物を得る。 還元時に用いることのできる溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 メタノール、 エタノールなどであり、 還元剤とは、 水素化 リチウムアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤、 水素化ホウ素ナトリゥムな どのホウ素系還元剤などが用いられる。 この反応は 0〜100°Cで 1〜10時間 攪拌して行われ、 好ましくは 0eC〜室温で 1〜5時間攪拌して行われる。
ハロゲン化におけるハロゲン化剤としては、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リン、 五塩化リン、 濃塩酸、 臭化水素酢酸溶液、 ヨウ化水素酸などが 用いられ、 溶媒としては無溶媒であるか、 またはジクロロメタン、 テトラヒ ドロ フラン、 ベンゼン、 トルエン、 N.N—ジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルホ スホリックトリアミ ドなどの単独または混合溶媒が用いられる。 この反応は 0〜 130°Cで 1〜24時間攪拌して行われ、 好ましくは室温〜 100°Cで 2〜10 時間攪拌して行われる。
工程 c ：式 （4) の化合物は式 （5) のァミンと塩基の存在下反応させること により、 式 （6) の本発明化合!^を得ることができる。
この反応における塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの無機塩 基、 トリェチルァミン、 ジイソプロビルェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 N.N—ジメチルァニリンなどの 3級アミン、 式 （5) のアミンなどが用いられ、 溶媒としてはァセトニトリル、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ト ルェン、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 Ν,Ν—ジメチルホルム 了ミ ドなどが用いられる。 反応は 50〜150 で5~48時間、 好ましくは 5 0〜100°Cで 8〜48時間攪拌して行われる。
[ルート 2]
(4)
Figure imgf000009_0001
(7) (8) 工程 d ：ルート 1で得られた式 （4) の化合物はシァノ化し、 次いで加水分解 することによって、 式 （7) のカルボン酸とすることができる。 本工程のシァノ化において、 シァノ化剤としてシアン化カリウム、 シアン化ナ トリウムまたはシアン化銅が無触媒または触媒の存在下で用いられる。 ここで触 媒とは 1 8—クラウン一 6などのクラウンエーテル類、 テトラプチルアンモニゥ ムブロマイド、 トリオクチルメチルアンモニゥムクロライド、 ベンジルトリェチ ルアンモニゥムクロライドなどの相関移触媒である。 溶媒としてはァセトニトリ ノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 メチルェチ ルケトンなどを単独または水との混合溶媒として用いられる。 反応は、 室温〜 1 5 0 °Cで 3〜2 4時間攪拌して行われる。
加水分解は、水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化カルシウムなどの塩 基、 または塩酸、硫酸、 酢酸などの酸によって行われる。 ここで用いられる溶媒 はエタノールなどのアルコール類、 ジォキサン、 1、 2—ジメ トキシェタンなど のエーテル類、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ドなどの有機溶媒と水の混合物であ る。 反応は、 還流下 5〜 2 4時間攪拌して行われる。
XU ：次いで、式 （7 ) のカルボン酸を混合酸無水物とするか酸ハライドに してそのカルボキシル基を活性化した後、 式 （5 ) のアミンを反応させてアミ ド 化し、 更に還元して式 （8 ) の本発明化合物を得ることができる。
上記において式 （7 ) の化合物を混合酸無水物とするには、 塩基 （トリェチル ァミン、 N—メチルモルホリンなど） の存在下、 式 （7 ) の化合物とクロル炭酸 ェチル、 クロル炭酸イソプチル、 無水酢酸、 酢酸クロライドなどとを溶媒中反応 させる。 ここで用いられる溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジクロルメタン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 ベンゼンなどである。 また、 式 （7 ) を 酸ハライドとするには、 式 （7 ) の化合物を塩化チォニル、 臭化チォニルなどを ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 Ν , Ν -ジメチルホルム アミ ドなどの溶媒中または無溶媒で反応させる。
還元は、 還元剤として水素化リチウムアルミニウム、 ナトリウム ビス （メ ト キシエトキシ） アルミニウムヒドリ ド、 ボラン ·テトラヒドロフラン錯体などが 用いられ、 溶媒としてテトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルェ ンなどが用いられる。 反応は、 0〜1 5 0 °Cで 1〜2 4時間攪拌して行われ、 好 ましくは室温〜 80。Cで 2〜10時間攪拌して行われる，
[ルート 3]
Figure imgf000011_0001
工程 ：ルート 2で得られた式 （7) のカルボン酸は、 還元剤にて還元後、 ェ 程 bのハロゲン化と同様にして式 （9) のハライ ドを得ることができる。
ここで還元剤とは水素化リチウムアルミニウム、 ナトリウム ビス （メ トキシ エトキシ） アルミニウムヒ ドリ ド、 ボラン 'テトラヒ ドロフラン錯体などであり、 溶媒はテトラヒ ドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 エーテル、 トルエン、 ベンゼンなどが用いられる。 反応は、 0〜70°Cで 1〜8時間攪拌して行われる。 式 （9) のハライ ドは、 工程 cと同様にして式 （5) のアミンと反応させるこ とによって式 （8) の本発明化合物を得ることができる。
以下、 式 （9) のハライ ドを、 工程 dのシァノ化および加水分解、 工程 ίの還 元およびハロゲン化を繰り返し、 得られたハライ ドを工程 cと同様にしてァミン と反応させることによって、 順次炭素数 [式 （I) における ηの数] が延ばされ た式 （I) の本発明化合物を得ることができる。
[ルー卜 4]
(3)
工程 h
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
(12) 工程 g：ルー卜 1で得られた式 （3) のアルデヒド （Z = H) をリンィリ ドと 反応することにより、式 （10) のゲイ皮酸エステル化合物を得ることができる c ここで用いられるリンイリ ドは、 ジェチルホスホノ酢酸ェチルァニオン、 トリ フエニルホスホルァニリデン酉乍酸メチルなどである。 反応溶媒はテ卜ラヒドロフ ラン、 1,2—ジメ トキシェタン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルェン、 N , N—ジメチルホルムアミ ドなどが用いられる。 反応は一 78〜 100°Cで 1~24時間攪拌して行われ、 好ましくは一 30〜50°Cで 2〜15 時間攪持して行われる。
工程 h：式 （10) のゲイ皮酸エステル化合物は二重結合を還元し、 エステル を加水分解し、式 （11) のカルボン酸に導かれる。
ここで還元とは水素添加であり、 触媒としてはパラジウム /カーボン、 白金な どが用いられ、 溶媒は酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 メタノール、 エタノー ル、 ジクロロメタンなどである。 反応は 0〜60°Cで 1〜24時間攪拌して行わ れ、好ましくは室温で 1〜 10時間攪拌して行われる。
加水分解は水酸化ナトリゥム、 水酸化力リウム、 水酸化リチウム、 水酸化カル シゥム、 塩酸、 硫酸、 酢酸などを用い、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサンなどの有機溶媒中またはこれら有機溶媒と水の混合溶媒中、 1〜 36時間室温〜 100でで攪拌し、 好ましくは 2〜 12時間室温で攪拌して 行われる。
次いで、式 （11) のカルボン酸は、 工程 eと同様な操作、 または工程 fおよ び工程 cと同様な操作により式 （12) の本発明化合物に導くことができる。
以下、式 （11) のカルボン酸から、 順次、 工程 、 工程 c、 工程 dおよびェ 程 eを用い、 式 （I) の化合物における nが任意の整数である化合物を合成する ことができる。
[ル一ト 5]
Figure imgf000013_0001
(13)
Figure imgf000013_0002
(I) 工程 i ：式 （13) ベンジルォキシ化合物を還元によりベンジル基を除去し、 式 （14) の化合物を得ることができる。
ここで還元とはパラジウム/カーボン、 水酸化パラジウム カ一ボンを触媒と し、 エタノール、 メタノール、 酢酸ェチル、 ベンゼンなどの溶媒を用いた水素添 加、 ナトリゥム Z液体アンモニアなどを用いたバ一チ還元などである。
次いで、 式 （14) のフニノール化合物は、 式 （2) の化合物と工程 aと同様 に反応することにより式 （I) の本発明化合物に導くことができる。
[ルート 6]
Figure imgf000013_0003
(15) (16) 式 （15) のカルボン酸は、通常用いられているクルチウス転位 [J. A. C. S. , 第 94巻， 第 6203頁 （1972年） 、 J. P r a k t i s c h e C em i e , 第 50卷， 第 275頁 （1894年） などに記載] により、 式 (16) で示される本発明化合物に導かれる。
[ルー卜 7]
Figure imgf000014_0001
工程 fおよび dの方法によって得られる式 （17) の二トリルも、 還元により. 式 （16) で示される本発明化合物に導かれる。
ここでの還元は、 パラジウム Zカーボン、 二酸化白金などを触媒として、 エタ ノール、 酢酸ェチル、 ベンゼンなどを溶媒に用いた水素添加か、 または還元剤と して水素化リチウムアルミニウム、 ナトリウム ビス （メ トキシェトキシ） アル ミニゥ厶ヒドリ ド、 ボラン 'テトラヒドロフラン、 水素化トリフルォロアセチル ォキシほう素ナトリウムなどを用い、 溶媒にテトラヒドロフラン、 エーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベンゼンなどが用いられる還元である。 反応 は、 0〜150。Cで 1〜24時間、好ましくは室温〜 8 (TCで 2〜10時間攪拌 して行われる。
[ルート 8]
Figure imgf000014_0002
式 （18) のアミンを、 塩基の存在下、 式 R4 CO Xで表わされる酸ハライド と反応させた後、 還元することにより式 （19) で示される本発明化合物に導か れる。
ここで塩基とは、 ビリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどで ある。 反応はジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒ ド 口フラン、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中、 0~50。( で0.5〜5 時間攪拌して行われる。
還元は、 還元剤として水素化リチウムアルミニウム、 ナトリウム ビス （メ ト キシェトキシ） アルミニウムヒ ドリ ド、 ボラン 'テトラヒ ドロフランなどであり、 溶媒はテトラヒ ドロフラン、 エーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルエン、 ベンゼンなどが用いられる。 反応は、 0〜150°Cで 1〜24時間、 好ましくは 室温〜 80。0で2〜10時間攪拌して行われる。
[ルート 9]
Figure imgf000015_0001
(20) 式 （18) で表わされる 1級または 2級アミンは、 塩基の存在下、 式 R5— X で示されるハライ ドと反応することにより式 （20) で示される本発明化合物に 導かれる。 ここで式 （18) が 1級アミンの場合 （R1が水素原子の場合） 、 塩 基と式 R5— Xで示されるハライドを 2当量以上用いることにより、 下記式
Figure imgf000015_0002
で表わされる本発明化合物に導かれる。
ここで塩基とは、 ビリジン、 トリェチルァミ ン、 N—メチルモルホリンなどの 有機塩基、 または、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水 素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 などの無機塩基などであり、 溶媒はジクロロメタン、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 Ν , Ν—ジ メチルホルムアミ ド、 エタノールなどの溶媒中、 0〜1 0 0 °Cで 2時間〜 4日間、 好ましくは室温で 1〜 2日間攪拌して行われる。
本発明化合物を医薬として用いるためには、 本発明化合物を固体または液体の 担体と混合し、 経口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製される。 医薬製剤としては錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤などの固形剤、 注射剤、 シロ ッブ剤、乳剤などの液剤、 軟膏剤、 坐剤などの外用剤が挙げられ、 それらは慣用 的な製剤技術に従って製造される。
上記の各製剤には、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤などの 通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 たとえば、 注射剤には注射用蒸留 水、生理食塩水、 リンゲル液などの溶解剤、 バラォキシ安息香酸メチル、 パラオ キシ安息香酸プロピルなどの保存剤を含有していてもよい。 また、 シロップ剤お よび乳剤にはソルピトールシロップ、 メチルセルロース、 グルコース、 ショ糖シ 口ッブ、 ヒドロキシェチルセルロース、 食用油、 グリセリン、 エタノール、 水な どのほか、 アラビアゴム、 レシチンなどの乳化剤、 ツイ一ン、 スパンなどの界面 活性剤を含有していてもよい。 固形剤には、 結晶セルロース、 乳糖、 トウモロコ シデンプン、 マンニトールなどの賦形剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクな どの滑沢剤、 ヒドロキシブ口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 ポリピニルビロリ ドンなどの結合剤、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥムなどの崩壊剤、 軽質無水ゲイ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用いるこ とがでさる。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は患者の年齢、 疾病の種類および状態 などにより変動し得る力 通常成人に対し 1日当り 0 . 1〜2 0 m gを 1〜数回 に分け投与することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例を示し本発明を具体的に説明する。 実施例 1
5—ブ モ一 2— （2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒ ドの製造
5—ブロモサリチルアルデヒ ド 66.02 gを Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ド 260m lに溶解し、 無水炭酸力リウム 1 1' 3 · 35 gと （2—プロモェチル） ベンゼン 1 1 1.71m lを加え、 室温下 38時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣に酢酸ェチルと水を加え分液し、 有機層を分取した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し溶媒を減圧留去した後イソプロパノールから再結晶し、 5—ブ口 モー 2— (2—フエニルェトキシ） ベンズアルデヒ ド 82.62 gを得た。
m. p . 79〜80oC
対応する出発物質を用い、 上記と同様にして、 以下の化合物を得た。
3—フルオロー 2— （2—フエニルェトキシ） ベンズアルデヒ ド
NMR (CDC ") δ (p pm) ；
3.1 3 (2H, t， J = 6.8H z) ，
4.50 (2H， d t， J = 1.9, 6.8H z) ,
7.06 (1 H， m) , 7.21〜7.37 (6H, m) ，
7.57 (1 H， m) ， 10.1 2 (1 H, d， J =0.9H z)
MS m/ e ；
224 (M+)
3—メ 卜キシ一 2— （2—フエニルェトキシ） ベンズアルデヒ ド
NMR (DMS O) 6 (p pm) ；
3.05 (2 H， t, J = 7.5H z) , 3.87 (3H, s) ，
4.38 (2H, t, J = 7.5H z)
7.1 2〜 7.39 (8H, m) ， 9.99 (1 H， s) ,
MS m/e ；
256 (M+)
5—メ トキシ一 2― (2—フエニルェトキシ） ベンズアルデヒ ド
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
3.13 (2H， t, J = 6.7H z) , 3.79 (3H, s) ,
4.26 (2H, t， J =6.7H z) , 6.91 (1H, d， J = 9.2Hz) ,
7.10 (1H， d d， J = 3.3, 9.2Hz)
7.20〜7.38 (6H, m) , 10.39 (1H, s)
MS m/ ；
256 (M+)
—メ トキシー 2— (2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒド NMR (CDC 13) δ (p p m) ；
3.15 (2H, t， J = 6.7H z) , 3.84 (3H, s) ，
4.26 (2H， t， J = 6.7 H z ) ,
6.41 (1H, d, J = 2.2Hz) ，
6.53 (1H， d d， J =2.2, 8.7Hz) ，
7.21〜7.38 (5H, m) ,
7.80 (1H, d, J = 8.7H z) , 10.28 (1H， s) MS /e ；
256 (M+)
—メ トキシー 4一 （2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒド NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
3.12 (2H， t, J = 7.0H z) , 3.88 (3H, s) , 4.24 (2H, t, J = 7.0Hz) ，
6.43 (1H, d, J = 2.2H z) ，
6.53 (1H， d d, J = 2.2, 8.7Hz)
7.22〜7.39 C5H, m) ,
7.79 (1H, d, J = 8.7H z) , 10.28 (1H， s) MS m/e ；
256 (M+)
ーメ トキシ一 3— （2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒド NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
3.18 (2H, t, J = 7.5H z) , 3.95 (3H, s) , 4.28 (2H, t, J = 7.5H z) , 6.96 (1H， d， J = 8.5H z) ，
7.18〜7.35 (5H， m) ,
7.40 (1H， d, J = 1.5H z) ,
7.45 (1 H, d d, J = 1.5, 8.5Hz) , 9.83 (1 H, s) MS m/e ；
256 (M+)
—メ トキシ一 4一 （2—フエニルェ卜キシ） ベンズアルデヒ ド
NMR (CD C 13) δ (p pm) ；
3.20 (2H， t, J = 7.5H z) , 3.94 (3H， s) ，
4.30 (2H， t, J = 7.5 H z) ,
6.96 (1H， d, J = 8.7Hz) ，
7.21〜7.38 (5H， m) ， 7.40〜7.45 (2H, m) , 9.86 (1 H， s )
MS m/e ；
256 (M+)
—ブロモ一2— (3—フエニルブロボキシ） ベンズアルデヒ ド
NMR (DMS 0) δ (p pm) ；
2.10 (2H， m) ， 2.79 (2H, 1 J = 7.5 H z)
4.12 (2H, t, J = 7.5Hz) ,
7.10〜7.35 (6H, m) ， 7.72 7.83 (2H， m) 10.25 (1 H, s)
MS m/e ；
320 (M++2) ， 318 (M+)
一ベンジルォキシー 3— (2—フエ二ルェ卜キシ） ベンズアルデヒ ド m. p . 71〜72.5°C (ィソプロピルエーテルより再結晶）
—ベンジルォキシ一 4一 （2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒ ド m.p. 64〜66°C (イソプロピルェ一テルより再結晶）
—クロロー 2— (3—フエニルプロボキシ） ベンズアルデヒ ド
匪 R (DMS 0) δ (p Dm) ； 2.10 (2Η, m) , 2.79 (2H， t, J = 7.5Hz) ,
4.14 (2H， t, J = 7.5H z) ,
7.12〜 7.35 (6H， m) , 7.60〜 7.72 (2H， m) , 10.26 (1H， s)
MS mZe；
276 (M++2) , 274 (M+)
実施例 2
5一クロ口一 2— (2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒドの製造
5—クロ口サリチルアルデヒド 5 gをァセトニトリル 30 Om 1に溶解し、 フ ッ化カリウム Zアルミナ （中性） （2 : 3) 41.48gと （2—プロモェチル） ベンゼン 17.45mlを加え、 室温下 63時間撹捽した。 フッ化力リゥム Zァ ルミナを吸引濾過にて除き、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクラ マトグラフィ一 （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =10： 1) により精製 後、 イソプロビルェ一テルから再結晶し、 5—クロロー 2— （2—フエニルエト キシ） ベンズアルデヒド 5.58 gを得た。
m.p. 73〜74°C
実施例 3
5—フルオロー 2— (2—フエニルエトキシ） ベンジルアルコールの製造
5一フルォロサリチル酸 4.99 gのメタノール 3 Om 1溶液に濃硫酸 2m 1 を加え、 18時間加熱還流した。 反応液を氷冷後、 析出した結晶を濾取し、 冷メ 夕ノールで充分洗浄した。
結晶を乾燥後、 N，N—ジメチルホルムアミ ド 5 Omlに溶解し、 （2—プロ モェチル） ベンゼン 16.54m 1、 無水炭酸力リウム 16.73 gを加え、 室温 で 1日間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水に注ぎ、 酢酸ェチル抽出し、 有機 層は水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 濾過、 溶媒を減 圧下留去した。
残渣をテトラヒドロフラン 5 Om 1に溶解し、 氷冷下水素化リチウムアルミ二 ゥム 1.15 gを少量ずつ加えた。 更に氷冷下 1時間攪拌後、 水素の発生がなく なるまで飽和硫酸ナトリゥム水溶液を滴下した。 析出した固形物を濾別後、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン一アセトン = 20 ： 1〜10 ： 1) に付し、 5—フルオロー 2— （2—フエニルェトキシ） ベンジル アルコール 7.07 gを得た。
NMR (CD C 13) δ (p pm) ；
2.20 (1 H, t , J = 6.3H z, exchangeable with D20) ,
3.08 (2H, t , J =6.8H z) ,
4.1 8 (2H， t， J =6.8H z) ,
4.53 (2H， d， J = 6.3H z) ，
6.75 (1 H, d d， J = 5.0, 10.0H z) ，
6.83〜7.00 (2H， m) ， 7.19-7.38 (5H， m)
MS m/e ；
246 (M+)
対応する出発物質を用い、 上記と同様にして、 以下の化合物を得た。
4—クロ口一 2— (2—フエニルエトキシ） ベンジルアルコール
NMR (CDC ") δ (p pm) ；
2.03 (1H， t， J = 7.0 H z , exchangeable with D20) ，
3.1 1 (2H, t, J = 7.0H z) ，
4.21 (2H, t , J = 7. OH z) ,
4.53 (2H, d, J = 7. OH z) ，
6.83 (1 H， d， J = 1.5H z) ，
6.89 (1 H, d d, J = 1.5, 9.5H z) ,
7.15 (1 H， d， J = 9.5 H z ) , 7.20-7.40 (5H, m) MS m/e ；
264 (M++2) , 262 (M+)
3 , 5—ジクロ口一 2— (2—フエニルエトキシ） ベンジルアルコール
NMR (CD C 13) δ (p pm) ；
1.75 ( 1 H， s， exchangeable with D20) ，
3.12 (2H, t， J = 6.5H z) ，
4.02 (2H, t, J =6.5H z) , 4.40 (2H, s) ， 7.22〜7.40 (7H， m)
MS m/e ；
300 (M++4) , 298 (M++2) , 296 (M+)
3 ,5—ジブロモ一 2— (2—フエニルエト丰シ） ベンジルアルコール
NMR (CDC 13) 6 (p pm) ；
1.86 ( 1 H, b r s , exchangeable with D20) ，
3.13 (2H, t, J =6.8H z) ，
4.17 (2H, t, J =6.8H z) , 4.41 (2H, s) ,
7.20〜7.38 (5H, m) ，
7.41 (1H, d, J = 3.5H z) ,
7.60 (1H, d， J = 3.5Hz)
MS m/e ；
388 (M++4) , 386 (M++2) ， 384 (M+)
3—ベンジルォキシ一 4ーメ トキシー 5— (2—フエニルエトキシ） ベンジル アルコール
麵 R (CDC 13) δ (p pm) ；
1.63 (1H, t， J =6.2H z, exchangeable with D20) ,
3.13 (2H， t, J = 7.0Hz) , 3.76 (3H， s) ，
4.22 (2H, t, J =7.0H z)
4.55 (2H, d， J = 6.2 H z ) , 5 (2H, s) ，
6.58 (1 H， d, J = 1.4Hz)
6.65 (1H, d， J = 1.4H z)
7.18〜7.48 (1 OH, m) ,
MS mZe ；
364 (M+)
実施例 4
5—ブロモー 2— （2—フエニルエトキシ） フヱニル酢酸の製造
水素化リチウムアルミニウム 0.249 gのテトラヒドロフランの懸濁溶液に、 氷冷下撹拌しながら上記で得た 5—プロモー 2— （2—フエニルエトキシ） ベン ズアルデヒ ド 1.67 gのテトラヒ ドロフラン溶液 2 Om 1をゆつく り加え、 更 に 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を撹拌しながら加え、 ガスの発生の終了後反応混合液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 吸引濾過後、 濾液 を減圧留去した。
残渣をテトラヒ ドロフラン 1 0m lおよびへキサメチルホスホリック トリアミ ド 2m 1に溶解し、 塩化チォニル 0.48m 1を加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和重ソゥ水で順次洗^^し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。
残渣をァセトニトリル 15m 1に溶解し、 シアン化カリウム 0.582 gと 1 8—クラウン一 6—エーテル 0.1 23 gを加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和重ソゥ水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥後減圧留去した。 残渣にエタノール 3 Om 1と 6規定水酸化ナトリウム 水溶液 1 Om 1を加え、 5時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を水 に溶解し、 ェ一テルで洗浄後、 濃塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、 5—プロモー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸 1.47 gを得た。
NMR (DMS 0) (5 (p pm) ；
2.99 (2H, t , J = 7.5 H z ) , 3.47 (2H, s) ，
4.25 (2H， t， J = 7.5H z) ,
6.93 (1 H, d, J =l O . OH z) ,
7.13〜7.41 (7H, m) ,
12.20 (1 H, b r s， exchangeable with D20)
MS m/e ；
336 (M++2) , 274 (M+)
実施例 1〜 2で得られた化合物を実施例 4と同様に処理して、 下記の化合物を 得た。
5—クロル一 2— (2—フエニルエトキシ） フヱニル酢酸
匪 R (DMS 0) δ (p pm) ；
2.99 (2H， t， J = 7.0H z) , 3.48 (2H, s) ， 4.15 (2H, t, J = 7.0Hz) ，
6.99 (1H， d, J =10.0Hz) ，
7.15〜7.40 (7H， m) ,
10.30 (1 H, b r s , exchangeable with D20)
MS mZe ；
292 (M++ 2) , 290 (M+)
—フルオロー 2— (2—フヱニルエトキン） フエニル酢酸 m.p . 74〜75。C
(水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） —メ トキシー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸 m.p. 88〜 89。C
(水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） —メ トキシー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸 m.p. 56.5〜57.5。C
(水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） —メ トキシー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸 m.p . 107〜108oC
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） —メ トキシー 4— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
3.10 (2H, t, J =6.8H z) , 3.59 (2H， s) ， 3.79 (3H， s) ， 4.17 (2H, t， J=6.8Hz) ， 6.42〜 47 (2H, m) ,
7.06 (1H, d, J =9.5H z) ,
7.18〜7.37 (5H, m) ，
MS m/e ；
286 (M+)
ーメ トキシー 3— （2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸 m.p. 88〜89。C (水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析）
3—メ トキシ一 4一 （2—フヱニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p. 97〜： L OO °C
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 3—ベンジルォキシ一 4— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p. 116-119 °C
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 4一ベンジルォキシー 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p. 110〜； L 12°C
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 5—ブロモ一2— (3—フエニルプロボキシ） フエニル酢酸
m.p. 79.5〜81。C .
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 5—クロ口一 2— （3—フエニルプロボキシ） フエニル酢酸
m.p, 95〜96.5。C
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 5—ブロモー 2—ベンジルォキシフエニル酢酸
m.p. 87〜88.5。C
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 2一ベンジルォキシー 5—クロ口フエニル酢酸
m.p. 76〜77.5。C
(水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 実施例 3に記載のベンジルアルコール類を原料にして、 クロル化以降実施例 4 と同様に行い、 下記の化合物を得た。
5—フルオロー 2_ (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p. 99〜101。C
(水酸化ナトリゥム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 4—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p. 102.5〜104.5oC (水酸化ナ卜リウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析）
3, 5—ジクロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p. 73〜76。C
(水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 3, 5—ジブロモ一 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸
m.p . 81〜84°C
(水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより晶析） 3—ベンジルォキシー 4—メ トキシ一 5— （2—フヱニルエトキシ） フエニル 酢酸
m.p. 138〜140。C (トルエンより再結晶）
実施例 5
3— [5—ブロモ一2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸の 窒素気流下、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル 9.1m lをテトラヒドロフラン 6 Om 1に溶解し、 氷冷下テトラヒ ドロフラン 3 Om 1に溶解した力リゥム一 t一 ブトキシド 3.875 gを加え、 40分間攪拌した。 反応混合物に 5—プロモー 2— (2—フエニルェトキシ） ベンズアルデヒド 7 gのテトラヒ ドロフラン 20 ml溶液を加え、室温にもどしながら 18時間攪拌した。 反応混合物に飽和重ソ ゥ水を加え減圧留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重ソゥ水、 水で順次洗 浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 生成物は精 製せずに次の反応に使用した。
上記生成物を酢酸ェチル 3 Om 1に溶解し、 二酸化白金 0.55 gを加え、 水 素気流下室温で 36時間攪拌した。 二酸化白金をセライト濾過後、 濾液を減圧留 去した。 残渣に 6規定水酸化ナトリゥム水溶液 40ml、 メタノール 50mlお よびジォキサン 5 Om 1を加え、 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を水 に溶解し、 濃塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出することにより、 油状の 3— [5—ブロモー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸 2.88 gを得た。
NMR (DMS 0) δ (p pm) ； 2.35 (2H, t， J = 7.5 H z ) ,
2.70 (2H， t， J = 7.5H z) ,
3.03 (2H， t , J = 6.3H z) ,
4.1 8 (2H， t， J =6.3H z) ,
6.88-7.38 (8 H， m) ,
1 2.09 (1 H, b r s, exchangeable with D20)
MS m/e ；
350 (M++2) ， 348 (M+)
5—ブロモ一2— （2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒ ドの代わりに 3— メ トキシ一 2— (2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒ ドまたは 4—メ トキシ - 3 - (2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒ ドを用い、 上記と同様にして、 以下の化合物を得た。
3 - [3—メ トキシー 2— (2—フエニルエトキシ） フヱニル] プロピオン酸 NMR (DMS 0) δ (p pm) ；
2.35 (2H, t， J = 7.5H z) ,
2.67 (2H， t, J = 7.5H z) ,
3.00 (2H， t, J = 6.3 H z) , 3.75 (3H， s)
4.1 3 (2H, t, J =6.3H z) ,
6.71〜6.98 (3H, m) ， 7.1 7〜7.25 (5H, m) ，
12.04 (1 H, b r s, exchangeable with D20)
MS m/e ；
300 (M+)
3— [4ーメ トキシー 3— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸 m.p . 77.5〜78.5。C (n—へキサン—トルエンより再結晶） 実施例 6
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4ーメ 卜キシー 3— （2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルアミ ン · シユウ酸塩の製造
4ーメ トキシー 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル酢酸 0.77 gのトル ェン 5m 1中に塩化チォニル 0.4m 1を加え、 90 °Cで 4時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 再びトルエン 5m 1を加え、 氷冷下攪拌しながらジ一 n—ブ 口ビルアミン 0.83 gを滴下し、 更に室温で一夜攪拌した。 反応液は水、 希塩 酸、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥム乾燥、 瀘過、 溶媒を減圧下留去した。 '
水素化リチウムアルミニウム 0.21 gのテトラヒドロフラン 5m Iの懸濁溶 液に、上記残渣のテトラヒドロフラン 2m 1溶液を、 室温攪摔下滴下した。 更に 攪拌下 3時間加熱還流後、永冷下、 水素の発生がなくなるまで飽和硫酸ナ卜リウ 厶水溶液を滴下した。 析出した固形物を濾別後、 残渣はシリ力ゲルク口マトダラ フィー （展開溶媒； n—へキサン一酢酸ェチル =3 ： 1) に付した。 目的のフラ クシヨンは減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノールに溶解し、 シユウ酸 0.15 gを加え、 加熱溶解し、 減圧下溶媒を留去後、 エーテルを加え結晶化し、 Ν,Ν ージー η—プロビル一 2— [4—メ トキシ一 3— （2—フエニルエトキシ） フエ ニル] ェチルアミン · シユウ酸塩 0.61 gを得た。
m.p. 80〜81oC
対応する出発物質を用い、 上記と同様にして以下の化合物を得た （塩酸塩の場 合はシユウ酸に変えて 4N塩化水素/酢酸ェチル溶液または濃塩酸を用いた。 ） 。
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [4ーメ トキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p . 99〜100°C (酢酸ェチルより再結晶）
N-2- [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルビ ロリジン · シユウ酸塩
m.p. 126〜128。C (酢酸ェチルより再結晶）
N— 2— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルモ ルホリン · シユウ酸塩
m.p. 163〜165°C (エタノールより再結晶）
N— 2— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルー N '—フェニルビベラジン · シユウ酸塩
m.p . 198〜200°C (エタノールより再結晶）
N-2- [3—メ トキシ一 2— (2—フエ二ルェ卜キシ） フエニル] ェチルー Ν'— (2—ピリジル） ピペラジン ' シユウ酸塩
m. p . 1 71〜1 73°C (エタノールより再結晶）
N— 2— [4—メ トキシー 3— (2—フエニルエトキン） フエニル] ェチルビ 口リジン ' シユウ酸塩
m. p . 140〜142°C (ィソプロパノールより再結晶）
N- 2 - [4—メ トキシー 3— （2—フエニルエトキン） フエニル] ェチルモ ルホリン · シユウ酸塩
m.p . 158〜160°C (エタノールより再結晶）
N- 2 - [4—メ トキシ一 3— (2—フヱニルエトキシ） フエニル] ェチル一 N'—フエ二ルビペラジン · シユウ酸塩
m.p . 1 82-1 85 °C (エタノールより再結晶）
N- 2 - [4ーメ トキシー 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルー Ν'— (2—ピリジル） ピペラジン ' シユウ酸塩
m. p . 168~1 70。C (エタノールより再結晶）
N— 2— [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル一 Ν'— (2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン · 2塩酸塩
m. p . 1 36〜1 38V (イソプロパノールより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [5—メ トキシー 2— （2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩
m. p . 92〜93°C (酢酸ェチルより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシー 4一 （2—フエニルェトキ シ） フユニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
m.p . 108〜1 10°C (ィソプロパノールより再結晶）
1^,1^_ジー11—プロピルー2— [2—メ トキシ一 4一 （2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
m.p . 1 32〜133°C (酢酸ェチルより再結晶）
N— 2— [4—メ トキシ一 3— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル一 N'— （2—メ トキシフエ二ル） ビぺラジン · 2塩酸塩
m.p . 172〜173°C (メタノールより再結晶） Ν,Ν—ジ一 n-プロビル一 2— [4—メ トキシー 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン， シユウ酸塩
m.p . 137〜138V (イソプロパノールより再結晶）
N - 2 - [5—クロロー 2— (2—フエニゾレエトキシ） フエニル] ェチルピロ リジン · シユウ酸塩
m.p . 171〜173°C (エタノールより再結晶）
- 2- [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルモル ホリン · シユウ酸塩
m.p. 181〜183°C (エタノールより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
m.p . 135〜137°C (エタノールより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシー2— （2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p . 105〜107°C (酢酸ェチル一イソプロピルエーテルより再結晶） Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [2 - (2—フエニルエトキシ） フヱニル] ェチルァミン · シユウ酸塩
m.p . 139〜141°C (酢酸ェチル一イソプロピルェ一テルより再結晶） Ν,Ν—ジ一 n—プロビル一 2— [4—ベンジルォキシー 3— （2—フエニル エトキシ） フエニル] ェチルァミン '塩酸塩
m.p. 96〜98 °C (酢酸ェチルより再結晶）
N，N—ジ一 n—プロビル一 2— [3—ベンジルォキシー 4一 （2—フエニル エトキシ） フヱニル] ェチルァミン ' シユウ酸塩
m.p . 110〜： L 11。C (g乍酸ェチルより再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシ一 5— (2—フヱニルエトキシ） フヱニル] ェチルァミン '塩酸塩
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
0.98 (6H, t, J = 7.3H z) , 1.70〜1.98 (4Η, m) ， 2.85〜 3.01 (4H， m) ， 3.07 (4H, b r s) , 3.1 3 (2H， t, J = 6.9 H z ) , 3.75 (3H， s) ，
4.20 (2 H， t , J =6.9H z) , 5.1 1 (2H， s) ，
6.15 (1 H， d， J = 1.9H z) ,
6.46 (1 H， d， J = 1.9 H z )
7.1 3〜7.48 (1 OH, m) ，
1 2.28 (1 H, b r s， exchangeable with D20)
MS / e ；
462 (M++ 1)
N，N—ジ一 n—プロピル一 3— [4ーメ トキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] プロピルアミ ン · シユウ酸塩
m.p . 104〜105。C (酢酸ェチルより再結晶）
N，N—ジー n—プロピル一 3— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] プロピルァミ ン ·塩酸塩
m.p . 83〜84。C (酢酸ェチルより再結晶）
N，N—ジー n—プロピル一 3— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] プロピルアミ ン * シユウ酸塩
m. p . 1 14〜1 15。C (酢酸ェチルより再結晶）
N ,Ν—ジー n—プロピル一 2— [3—ベンジルォキシ一 4—メ トキシフエ二 ル] ェチルァミ ン · シユウ酸塩
m.p . 126〜127°C (エタノールより再結晶）
N，N—ジー n—プロピル一 2— [2—ベンジルォキシー 3—メ トキシフエ二 ノレ] ェチルァミン · シユウ酸塲
m.p . 124〜126°C (エタノールより再結晶）
実施例 7
N， N—ジー n—プロピル一 2— [5—ブロモ一2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルアミ ン · シユウ酸塩の製造
水素化リチウムアルミニウム 0.1 84 gにテトラヒ ドロフラン 1 0m 1を加 え、 氷冷下 5—ブロモー 2— (2—フエニルエトキシ） フヱニル酢酸 1.47 g を含むテトラヒドロフラン溶液 15m 1を加え、 2時間攪拌した。 反応混合物に 飽和硫酸ナトリゥム水を攪拌しながら加え、 ガスの発生の終了後反応混合液を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 吸引濾過後、 濾液を減圧留去した。 残渣をテトラヒド 口フラン 1 Om 1とへキサメチルホスホリック トリアミ ド 2m 1に溶解し、 塩化 チォニル 0.48m lを加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後酢酸ェ チルに溶解し、 水、 飽和重ソゥ水で順次洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣にジー n—プロピルァミン 11.3 m 1を加え、 26時間加 熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液、 水で順次洗净後硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン一酢酸ェ チル =5 ： 1) により精製後、 得られた油伏物質にシユウ酸 0.045 gを加え、 イソプロパノールから再結晶し、 Ν,Ν—ジープ口ピル一 2— [5—ブロモ一2 ― (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩 20 Omgを 得た。
m.p . 160〜161oC
対応する出発物質を用い、 上記と同様にして、 以下の化合物を得た。
N-2- [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル一 Ν'- (2—ピリジル） ピペラジン ' シユウ酸塩
m.p. 165〜167°C (エタノールより再結晶）
N— 2— [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル一 Ν'— (2—ピリミジル） ビペラジン ' シユウ酸塩
m.p. 176〜178°C (エタノールより再結晶）
Ν,Ν—ジープ口ピル一 2— （2—ベンジルォキシー 5—クロ口フエニル） ェ チルァミン · シユウ酸塩
m.p. 161.5〜163°C (エタノールより再結晶）
実施例 8
^,^ ージー1 —プロピル一3— [5—ブロモー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピルァミン · シユウ酸塩の製造
3— [5—ブロモー 2— （2—フエニルエトキシ） フヱニル〕 プロピオン酸 1.216 gをベンゼン 2 Om 1に溶解し、 塩化チォニル 1.2m 1を加え 20分 加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をベンゼン 1 Om 1に溶解し、 ジー n— プロピルァミン 3 m 1を加え、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を 1規 定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 水で順次洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾 燥後溶媒を減圧留去した。
上記残渣をテトラヒ ドロフラン 2 Om 1に溶解し、 ボラン 'テトラヒ ドロフラ ン錯塩 1Mテトラヒドロフラン溶液 9.2m 1を加え、 3時間加熱還流した。 冷 却後メタノール 1 Om 1を加え、 溶媒を減圧留去し、 残渣に濃塩酸 4 Om 1を加 え、 1時間加熱還流した。 反応液を 6規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢 酸ェチル抽出し、 硫酸ナ卜リウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン—酢酸ェチル = 10 ： 1) によって精製後、 シユウ酸 118mgを加え、 酢酸ェチルから再結晶し、 Ν,Ν ージー η—プロピル一 3— [5—ブロモ一2— (2—フエニルエトキシ） フエ二 ル] プロピルアミ ン · シユウ酸塩 516mgを得た。
m.p. 104〜105。C
3— [5—ブロモー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸の 代わりに対応する出発物質を用い、 上記と同様にして、 以下の化合物を得た （塩 酸塩の場合は、 シユウ酸に変えて 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液または濃塩酸を 用いた。 ） 。
N，N—ジ一 n—プロピル一2— [3,5—ジクロロ一 2— (2—フエニルエト キシ） フエニル] ェチルアミ ン ' シユウ酸塩
m.p. 152~153°C (エタノールより再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [5—フルオロー 2— （2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p. 85~86°C (トルエンより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3,5—ジブロモ一 2— （2—フエ二ルェ卜 キシ） フヱニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
m.p. 152〜153°C (イソプロパノールより再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4一クロロー 2_ (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩 m.p . 93〜94。C (酢酸ェチルより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—フルオロー 2— （2—フエニルェトキ シ） フヱニル] ェチルアミン · シユウ酸塩
m.p . 137〜138。C (エタノールより再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [5—クロロー 2— （3—フエニルプロポキ シ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
m.p . 140.5〜141.5。C (イソプロパノールより再結晶）
N, N—ジ一 n—プロピル一 2— [5—ブロモー 2— (3—フエニルプロポキ シ） フエニル: 1ェチルアミン * シユウ酸塩
m.p. 138〜139。C (イソプロパノールより再結晶）
N, N—ジメチル一 2— [5—クロ口一 2— (2—フエニルエトキシ） フエ二 ル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p. 130〜131°C (酢酸ェチルより再結晶）
N-2- [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキン） フヱニル] ェチルピぺ リジン '塩酸塩
m.p. 154.5〜155.5で （酢酸ェチルょり再結晶）
N— 2— [5—クロ口一 2— (2—フヱニルエトキシ） フヱニル] ェチルホモ ピぺリジン，塩酸塩
m.p. 142~143°C (酢酸ェチルより再結晶）
実施例 9
N，N—ジー n—ブロビル一 3— [5—クロ口一 2— (2—フエ二ルェ卜キシ） フエニル] プロビルアミン · シユウ酸塩の製造
(1) 3— [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] プロパノ ールの製造
アルゴン気流中、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル 8.36 gのテトラヒドロフラ ン 100m I溶液に、 水冷下で力リウム t—ブトキシド 3.49 gを加え、 同 温で 1時間攪梓した。 次いで反応溶液に氷冷下 5—クロロー 2— （2—フヱニル ェトキシ） ベンズアルデヒド 5.40 gのテトラヒ ドロフラン 3 Om 1溶液を滴 下し、 同温で 1時間攪拌した後、 室温で 19時間攪拌した。 飽和重ソゥ水 30 m 1を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒留去し、 粗 5—クロロー 2— （2—フヱニルエトキシ） ゲイ皮酸ェチル 11. 56 gを得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用した。
粗 5—クロロー 2— （2—フエニルェトキシ） ゲイ皮酸ェチル 11.39 gの 酢酸ェチル 80m 1溶液に二酸化白金 57 Omgを懸濁させ、 水素気流中室温で 4.5時間攪拌した。 セライ ト濾過後、 減圧下留去し、 粗 3— [5—クロ口— 2 一 （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 10.76 gを得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用した。
粗 3— [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸 ェチル 10.76 gのテトラヒドロフラン 100m l溶液に水素化リチウムアル ミニゥム 1.84 gを氷冷下で加え、 同温で 1時間攪拌した。 水素が発生しなく なるまで 25%アンモニア水を加え、 セライトおよび無水硫酸マグネシウム濾過 後、 減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；酢酸ェチル一n—へキサン = 1 ： 9) に付し、 3— [5—クロ口— 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロパノール 3 · 31 gを得た。
NMR (CD C 13) <5 (p pm) ；
1.59〜： L .82 (2H， m)
1.67 ( 1 H, b r s , exchangeable with D20) ，
2.60 (2 H, t, J = 7.5 H z) ,
3.09 (2H, t , J =6.5H z) ，
3.55 (2H， t , J =6.ひ H z) ，
4.17 (2H, t , J =6.5Hz) ,
6.74 (1 H， d, J = 10. OH z) ,
7.02〜7.15 (2H, m) , 7.20〜7.40 (5H, m)
MS m/e ；
292 (M++2) ， 290 (M+)
(2) N，N—ジー n—プロピル一 3— [5—クロ口一 2— （2—フエニルェ トキシ） フエニル] プロピルアミンシユウ酸塩の製造
3 - [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロパノール 3.24 gおよびへキサメチルホスホリックトリアミ ド 5 m 1のテトラヒドロフ ラン 25 m I溶液に、氷冷下塩化チォニル 1.22m lを加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応溶液を水 （100m l) にあけ、 酢酸ェチルで抽出後、 水で 2回、 飽和重ソゥ水で 4回洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去 後、 粗 4一クロロー 2— （3—クロ口プロピル） 一 1一 （2—フエニルェ卜キシ） ベンゼン 3.21 gを得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用し た。
粗 4一クロロー 2— （3—クロ口プロビル） 一 1一 （2—フエニルエトキシ） ベンゼン 604m gにジー n—プロピルァミン 5 m 1を加え、 120°Cで 39時 間攪拌した。 塩化メチレンで希釈後、 飽和重ソゥ水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 得られた残渣をシルカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチルー n—へキサン =1 ： 5) に付し、 Ν,Ν—ジー n—プロピル一 3— [5—クロ口一 2— （2—フエニルェ トキシ） フエニル] プロビルアミン 0.50 gを得た。
Ν,Ν-ジ一 n—プロビル一 3— [5—クロ口一 2— （2—フエ二ルェ卜キシ） フエニル] ブロビルァミン 0.50 gのエタノール 10 m 1溶液にシユウ酸 12 Omgのエタノール 5m 1溶液を加え、 減圧下溶媒留去し、 得られた結晶を酢酸 ェチルを用いて再結晶し、 Ν,Ν—ジー n—ブロビル一 3— [5—クロロー 2— (2—フエニルェトキシ） フエニル] プロビルァミン · シユウ酸塩 38 Omgを 得た。
m.p. 100〜： L 02oC
5—クロロー 2— （2—フエ二ルェ卜キシ） ベンズアルデヒドの代わりに対応 する出発物質を用い、 実質的に上記と同様にして、 以下の化合物を得た （塩酸塩 の場合は、 シユウ酸に変えて 4 N塩化水素 ZS乍酸ェチル溶液または濃塩酸を用い ο ) o
N— 3— [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピル一 Ν·— （2—ピリジル） ビべラジン ' シユウ酸塩 - m.p. 150〜152。C (エタノールより再結晶）
N— 3— [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピル一 N '— ( 2—ピリ ミ ジル） ピぺラジン · シュゥ酸塩
m.p . 151〜153°C (エタノールより再結晶）
N- 3 - [5—クロ口一 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピル一 N *- [2— (6—メチルピリジル） ] ピペラジン ' シユウ酸塩
m.p. 160〜162°C (ィソプロパノールより再結晶）
N— 3— [5—クロロー 2— （2—フヱニルエトキシ） フエニル] プロピル一 N '—フエニルビベラジン · シユウ酸塩
m.p. 163〜165°C (エタノールより再結晶）
N— 3— [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピル一 N'— （2—メ トキシフエニル） ピペラジン ' シユウ酸塩
m.p. 141〜143°C (酢酸ェチルー n—へキサンより再結晶）
N- 3 - [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピルピ 口リジン '塩酸塩
NMR (CD C 13) (5 p pm；
1.84〜2.30 (6H, m) ， 2.42-2.68 (4H, m) ,
2.70〜2.88 (2H， m) ，
3.12 (2H, t， J = 6.5 H z ) ,
3.57〜3.75 (2H, m) ，
4.19 (2H, t, J = 6.5H z) ,
6.76 (1H， d， J = 8.7 H z ) ，
7.05 (1 H, d， J = 2.6H z) ,
7.13 (1H， d d, J = 2.6 , 8.7 H z) ,
7.17〜7.39 (5H, m) ,
12.24 (1 H， b r s， exchangeable with D20)
MS m/e ；
360 (M++3) , 358 (M++1)
実施例 9 (1) の 5—クロ口一 2— （2—フエニルエトキシ） ベンズアルデヒ ドの代わりに 5—クロロー 2— （3—フエニルプロボキシ） ベンズアルデヒ ドを 用い、 実施例 9 (1) と同様にして以下の化合物を得た。 3— [5—クロロー 2— （3—フエニルプロボキシ） フエニル] プロパノール NMR (CD C 13) d pm ;
1.62 (1 H, t, J =5.8H z， exchangeable with D20) , 1.79〜： L .93 (2H, m) ,
2.15〜2.19 (2H， m) 2.72 (2H, t, J = 7, 4H z) , 2, 81 (2H, t, J = 7.6H z) , 3.63 (2H， m) ， 3.95 (2H, t, J =6.3H z) ,
6.71 (1H, d， J =8.8Hz) ， 7.07〜 7.34 (7H, m) MS /e ; 306 (M++2) ， 304 (M+)
次いで、 実施例 9 (2) と同様にして、以下の化合物を得た。
N— 3— [5—クロロー 2— (3—フエニルプロボキシ） フエニル] プロピル ピロリジン ·塩酸塩
m.p . 113.5〜： L 15.5°C (酢酸ェチルより再結晶）
実施例 10
，]^ージ一11—プロピルー4— [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ブチルアミン · シユウ酸塩の製造
(1) 4- [5—クロ口一 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ブタノ一 ルの製造
粗 4—クロ口一 2— (3—クロ口プロピル） 一 1一 （2—フエニルエトキシ） ベンゼン 1.62 gのァセトニトリル 20 m 1溶液にシアン化力リウム 68 lm gおよび 18—クラウン一 6 138mgを加え、 11時間加熱還流した。 冷後、 減圧下溶媒留去し、 得られた残留物に酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチル層 を分取した。 水および飽和重ソゥ水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒留去し、 粗 4— [5—クロロー 2— (2—フヱニルエトキシ） フ ェニル] プチロニトリル 1.55 gを得た。 このィヒ合物はこれ以上精製せずに次 の反応に使用した。
粗 4— [5—クロロー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ブチロニトリ ル 1.53 gのェタノ一ル 15m l溶液に 20 % (w/v) 水酸化力リゥム水溶 液 15m 1を加え、 17時間加熱還流した。 減圧下エタノールを留去後、 濃塩酸 を反応液が酸性になるまで滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 粗 4一 [5—クロ口 _2— （2—フエニルエト キシ） フヱニル] 酪酸 1.41 gを得た。 この化合物は、 これ以上精製せずに次 の反応に使用した。
粗 4— [5—クロ口一 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] 酪酸 1.38 gのテトラヒ ドロフラン 20m 1溶液に、 氷冷下水素化リチウムアルミニウム 246mgを加え、 同温で 30分間攪拌した。 水素が発生しなくなるまで 25% アンモニア水を加え、 セライ トおよび無水硫酸マグネシウム濾過後、 減圧下溶媒 留去した。 得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢 酸ェチルー n—へキサン = 1 ： 8) に付し、 4— [5—クロ口一 2— (2—フエ 二ルェ卜キシ） フエニル] ブタノール 0.86 gを得た。
NMR (CDC 13) (5 (p pm) ；
1.40 ( 1 H, s， exchangeable with D20) ,
1.47-1.68 (4H, m) ,
2.54 (2H, m) ， 3.10 (2H, t， J =6.5H z) ,
3.59 (2H, m) ， 4.15 (2 H, t， J = 6.5H z) ,
6.71 (1H， d, J = 10. OH z) , 7.01〜7.15 (2 H, m) 7.18〜7.40 (5H, m)
MS m/e ；
306 (M++2) , 304 (M+)
(2) Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 4一 [5—クロロー 2— (2—フエニルェ トキシ） フヱニル] プチルァミン ' シユウ酸塩の製造
4一 [5—クロ口 _2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ブタノ一ル 0. 86 gおよびへキサメチルホスホリック トリアミ ド 4m 1のテトラヒ ドロフラン 20m l溶液に氷冷下塩化チォニル 0.31m lを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を水 （100m l ) にあけ、 酢酸ェチルで抽出後、 水で 2回、 飽和重ソ ゥ水で 4回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 粗 4—クロロー 2— (4—クロロブチル） 一 1一 （2—フエニルエトキシ） ベンゼ ン 0.91 gを得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用した。 粗 4一クロ口一 2— （4—クロロブチル） 一 1一 （2—フエニルエトキシ） ベ ンゼン 0.91 gにジ一 n—プロビルァミ ン 10 m 1を加え、 120 °Cで 38時 間攪拌した。 塩化メチレンで希釈後、 飽和重ソゥ水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 得られる残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル一n—へキサン =1 ： 6) に付し、 Ν,Ν—ジー n—プロピル一 4一 [5—クロ口一 2— （2—フエ ニルエトキシ） フエニル] ブチルァミン 1.07 gを得た。 Ν,Ν—ジ一 n—プ 口ビル一 4一 [5—クロロー 2— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ブチルァ ミン 1.07 gのエタノール 10 m I溶液にシユウ酸 123 mgのエタノール 5 ml溶液を加え、 減圧下溶媒留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルを用いて再結晶 し、 Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 4一 [5—クロロー 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ブチルァミン · シユウ酸塩 42 lmgを得た。
m.p. 80〜82oC
実施例 11
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [5-クロ口一 2— （2—フエ二ルェ卜キシ） フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩の製造
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— （2—べンジルォキシー5—クロ口フエニル） ェチルァミン . シユウ酸塩 2.00 gを酢酸ェチルに懸濁し、 10%水酸化力リ ゥム溶液で十分しんとう後、 有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウム乾燥、 濾過、 減圧下溶媒を留去した。
上記で得られた残渣をエタノール 20 m 1に溶解し、 濃塩酸 0.48 m iおよ び 5%パラジウム/カーボン 20 Omgを加え、攪拌下水素添加を 10時間行つ た。 触媒を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 この残渣を Ν,Ν—ジメチルホルム アミ ド 2 Om 1に溶解し、 2—プロモェチルベンゼン 3.00 gおよび炭酸力リ ゥ厶 2 gを加え、室温で 1日攪拌した。 反応液は減圧濃縮後、 水を加え、 酢酸ェ チル抽出した。 有機層は水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム乾 燥、 濾過、 減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒 ； ジクロロメタン：アセトン =20： 1〜5 ： 1) に付した。 目的フラクション は濃縮し、 エタノールに溶解後、 シユウ酸 10 Omgを加え、 溶媒を減圧留去し 固形物を得た。 この固形物をエタノールより再結晶し、 Ν,Ν—ジー n—プロピ ルー 2— [5—クロ口 _2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミ ン • シユウ酸塩 0.24 gを得た。
m. p . l 66〜167。C
対応する出発物質を用い、 実質的に上記と同様にして、 以下の化合物を得た (塩酸塩の場合は、 シユウ酸に変えて 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液または濃塩 酸を用いた。 ） 。
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [4ーメ トキシー 3— [2 - (4—フルォロ フエニル） エトキシ] フヱニル] ェチル *ァミ ン塩酸塩
m.p . 1 14〜： L 16。C (酢酸ェチルょり再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピルー2— [4ーメ トキシ一 3— [2— （3—クロロフ ェニル） エトキシ] フヱニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩
m.p . 79〜80 C (イソプロピルェ一テルより再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4—メ トキシー 3— [2— （4—メ トキシ フエニル） エトキシ] フヱニル] ェチルアミ ン * シユウ酸塩
m. p . 1 1 0〜1 1 1°C (酢酸ェチルより再結晶）
N, N—ジ一 n—プロピル一 2— [3— [2— (4—べンジルォキシフエニル） エトキシ] 一 4ーメ トキシフエ二ル] ェチルァミ ン
NMR (CD C 13) δ (p pm) ；
0.86 (6H, t , J = 7.1 H z) , 1.35〜： L .58 (4H, m) ， 2.35-2.50 (4H， m) ， 2, 64 (4H, s) ,
3.10 (2H， t , J = 7.5 H z ) , 3.83 (3H， s) ，
4.16 (2H, t, J = 7.5H z) ， 5.05 (2H, s) ，
6.68〜6.75 (2H， m) ， 6.79 (1 H， d, J =9.0H z) , 6.93 (2H， d， J = 8.5 H z ) ,
7.21 (2H, d， J = 8.5H z) ,
7.27〜7.48 (5H， m)
MS m/e ；
462 (M++ 1) Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4—メ トキシ一 3— [2— (3 ,4—ジメ ト キシフヱニル） エトキシ] フエニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
m . p . 132〜 134 °C (イソプロピルアルコ一ルょり再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4ーメ ドキシ一 3— [2— （2—チェニル） エトキシ] フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p. 96〜98 °C (酢酸ェチルより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシ一 2— （3—フエニルブロボ キシ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
m.p. 113〜114。C (酢酸ェチルより再結晶）
Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [4—メ トキシ一 3— (3—フエニルブロボ キシ） フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩
m.p. 82〜83°C (イソプロパノールより再結晶）
実施例 12
2- 「4ーメ トキシ一 3— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルアミン •塩酸塩の製造
2- [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル] プロピオン酸 1.50 g、 ジフエニルホスホリルアジド 1.65 gおよびトリェチルァミン 0. 61 gを tーブタノ一ル中で 3時間加熱還流した。 反応液は減圧下溶媒留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 飽和食塩水で ]1頃次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥム乾燥、 濾過、 減圧下溶媒を留去した。
この残渣に 4 M塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 2 Om 1を加え、 室温で 30分間攪 拌した後、 溶媒を減圧留去し、 残った結晶をイソプロパノールより再結晶し、 2 - [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルアミン '塩 酸塩 65 Omgを得た。
m.p. 114~115°C
実施例 13
2— [4ーメ トキシー 3— (2—フエ二ルェ卜キシ） フエニル] ェチルアミン •塩酸塩の製造
実施例 4と同様の操作によって得られた粗 4ーメ トキシー 3— (2—フエニル ェトキシ） フヱニルァセトニトリル 3.60 gと水素化ほう素ナトリウム 1.00 gのテラヒ ドロフラン 15m 1懸濁溶液中に、 トリフルォロ酢酸 2.04m 1を 攪拌下滴下し、 更に 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 水 1.00 m 1と濃塩酸 4.00m lを順次滴下し、 再び 1時間加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却し、 1 ON水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、 ジク o口メタ ン抽出、 無水硫酸ナトリゥム乾燥、 濾過し、 濾過液に濃塩酸 1.65m lを加え 減圧下溶媒を留去した。 残った結晶をイソプロパノールより再結晶し、 2— [4 —メ トキシ一 3— （2—フエニルェトキシ） フエニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩 2.6 l gを得た。
m . p . 114〜115°C
実施例 14
N— n—プロピル一 2— [4ーメ トキシー 3— (2—フエ二ルェ卜キシ） フエ ニル] ェチルァミン ·塩酸塩の製造
2 - [4—メ トキシー 3— (2—フエニルェトキシ） フエニル] ェチルァミ ン •塩酸塩 500mgおよびピリジン 385mgのジクロロメタン 10m lの溶液 に、 氷冷下プロピオニルクロライド 165m gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ酢酸ェチル抽出し、 有機層は水、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウム乾燥、 濾過、 減圧下 溶媒を留去した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン 10m 1および水素化リチウムアルミニゥ ム 185mgを加え、 3時間加熱還流しながら攪拌した。 反応液は氷冷後、 水素 の発生が止まるまで飽和硫酸ナトリゥム水溶液を滴下し、 析出した固形物を濾別 した。 濾液は減圧下溶媒留去し、 酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素 Z舴酸ェチ ル溶液を加えた。 この溶媒を減圧留去後、 イソプロパノールより再結晶し、 Ν— η—プロピル一 2— [4—メ トキシ一 3— （2—フエニルエトキン） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩 101 m gを得た。
m. D . 134〜1360C
実施例 15
Ν,Ν—ジー n—プロビル一 2— [4一—ヒドロキシー 3——(2—フエニルェト キシ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩の製造
Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4一ベンジルォキシー 3— （2—フエニル エトキシ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩 6.50 gを酢酸ェチル 65m 1と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 21 m 1の混液中に加え 20分間攪拌後、有機層を 分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ卜リゥム乾燥、濾過、減圧下溶媒を留去 し o
残渣をメタノール 6 Om 1に溶解し、 5%水酸化パラジウム/力一ボン 200 mgを加え、攪拌下水素添加を 3時間行った。触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去 した。残渣を酢酸ェチル 6 Om 1に溶解し、 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 5. 2 Om 1を加え、減圧下溶媒留去により析出した結晶を酢酸ェチルより再結晶し、 Ν,Ν—ジー n—プロビル一 2— [4—ヒ ドロキシ一 3— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩 4.77 gを得た。
m.p. 124〜125。C
対応する出発物質を用い、実質的に上記と同様にして、 以下の化合物を得た。 Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [3—ヒドロキシ一 4— (2—フエニルエト キシ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p . 123〜124。C (酢酸ェチルより再結晶）
Ν,Ν—ジー n—プロビル一 2— [3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシー 5— (2 —フヱニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩
m.p. 151〜153.5°C (ジクロロメタン一酢酸ェチルより再結晶） Ν,Ν—ジー n—プロビル一 2— [3— [2- (4—ヒドロキシフエニル） ェ トキシ] 一 4ーメ トキシフエ二ル] ェチルアミン *塩酸塩
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
1.00 (6H, t, J = 7.4Hz) , 1.75〜1.98 (4H, m) ,
2.78〜3.09 CI OH, m) ， 3.83 (3H, s) ,
4.23 (2H， t, J=6.3Hz) ,
6.10 (1H, d, J = 1.8Hz) ,
6.62 (1H， d d, J = 1.8, 8.2Hz) ，
6.75 (1H, d， J=8.2Hz) ， 6.91 (2H， d, J = 8.4Hz) ，
7.08 (2H, d, J = 8.4H z) ,
7.55 ( 1 H, b r s , exchangeable with D20) ，
11.62 ( 1 H, b r s , exchangeable with D20) ，
MS m/e ；
372 (M++1)
実施例 16
N— n—へキシルー N— n—プロピル一 2— [4—メ トキシー 3 (2—フェ ニルエトキシ） フユニル] ェチルアミン ·塩酸塩の製造
N— n—プロピル一2— [4—メ トキシー 3— (2—フエニルエトキシ） フエ ニル] ェチルァミン '塩酸塩 432m g、 1—ブロモ— n—へキサン 0.87m 1および無水炭酸力リウム 379mgを Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ド 4.4m 1 中 2日間室温で攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル抽出し、 有機層はは水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 濾過、 減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付した。 目的フラクションは濃縮し、 酢酸ェチル 2m 1に溶解し、 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 0.25m l加えた後溶媒を留去し、 油状の N— n 一へキシルー N— n—プロピル一 2— [4—メ トキシ一 3_ (2—フエニルエト キシ） フエニル] ェチルアミン ·塩酸塩 358mgを得た。
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
0.89 (3H, t， J =6.5Hz) ,
1.00 (3H, t， J = 7.4H z) ，
1.24〜： L .37 (6H, m) ， 1.68 -1.93 (4H, m) ,
2.92〜3.08 (4H, m) ， 3.11 (4H, m) ,
3.16 (2H， t, J = 7.5Hz) ，
3.84 (3H, s) ,
4.20 (2H， t, J = 7.5Hz) ，
6.72〜6.84 (3H， m) ， 7.21 7.38 (5H， m) ，
2.34 (1H， b r s, exchangeable with D20) MS mZe ；
398 (Μ++1)
1一ブロモ一η—へキサンの代わりに対応する化合物を用い、 実質的に上記と 同様にして、 以下の化合物を得た。
Ν—イソアミルー Ν— η—プロビル一 2— [4—メ トキシー 3— (2—フエ二 ルェトキシ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
0.95 (6H， d， J =6.4H z) ，
1.00 (3H, t, J =7.5Hz) ，
1.57〜： L .76 (3H， m) , 1.96〜丄 .94 (2H， m) ,
2.91〜 3.08 (4H, m) , 3.11 (4H, b r s) ，
3.16 (2H， t, J = 7.5Hz) ,
3.84 (3H, s) ,
4.20 (2H， t, J = 7.5Hz) ,
6.73〜6.85 (3H， m) , 7.21〜7.38 (5H, m) ，
12.35 ( 1 H, b r s , exchangeable with D20)
MS /e ；
384 (M++l)
N— （2—エトキシカルボニルェチル） 一N— n—ブロビル一 2— [4—メ ト キシ一 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン
NMR (CDC 13) δ (p pm) ；
0.88 (3H, t, J =7.5Hz) ,
1.24 (3Η， t, J = 7.5 Η ζ ) ， 1.48 (2Η, m) ，
2.46 (4Η, b r t, J = 7.5Hz) , 2.66 (4H, b r s) ,
2.85 (2H， t, J = 7.5Hz) ,
3.16 (2H， t, J = 7.5Hz) , 3.83 (3H, s)
4.09 C2H, t, J = 7.5Hz)
4.18 (2H， q, J = 7.5Hz)
6.65〜6.83 (3H, m) , 7.15〜7.38 (5H, m) MS m/e ；
41 3 (M+)
N- (2—ヒ ドロキシカルボニルェチル） _^^— 1 ープロピルー 2— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩
m.p . 99〜： L 02°C
(ジクロロメタン一イソプロピルエーテルより再結晶）
N- (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 N— n—プロピル一 2— [4—メ トキシー 3 - (2—フヱニルエトキシ） フエニル] ェチルアミ ン ·塩酸塩
m. p . 91〜92°C (イソプロパノールより再結晶） 試験例 1
[レセプター結合実験]
動物はウィスター系雄性ラッ トを用いた。
[3H] 標識リガンドとしてシグマレセプタ一には （+ ) [3H] 3 -P PP [3— （3—ヒ ドロキシフエニル） 一 N— n—プロピルピぺリジン] 、 D2レセ プターには （一） [3H] スルピリ ドをそれぞれ用いた。
[3H] 標識リガンドを用いた結合反応は、 それぞれ Mo 1 e c u 1 a r P h a rma c o 1 o g y, 第 32巻， 第 772頁 （1987年） 、 J o u r n a l o f P h a rma c y a n d P h a rma c o l o g y, 第 32巻， 第 82 0頁 （1987年） に記載された以下 （1) 〜 （2) の方法で行った。
(1) (+) [3H] 3— PPP結合： ラッ ト全脳より得た膜標品、 （+ ) [3H] 3— PPPおよび被験薬を、 50mMトリス塩酸緩衝液 （pH8.0) 中、
21°Cで 90分間反応させた。
(2) (一） [3H] スルピリ ド結合： ラッ ト線条体より得た膜標品、 （―） [3H] スルピリ ドおよび被験薬を、 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （pH 7.7) 中、
37°Cで 10分間反応させた。
各々反応終了後、 ガラスフィルター （GFZB) に吸引濾過し、 濾紙の放射能 を液体シンチレーションスぺク トロメータ一にて測定した。
Ι ΟβΜ ( + ) 3-PPPs 10 μΜ (一） チアプリ ド存在下で反応させたと きの結合を、 それぞれ （+) [3H] 3-PPPs (一） [3H] スルビリ ドの非 特異的結合とし、 総結合と非特異的結合との差を特異的結合とした。 一定濃度の
[3H]標識リガンドと濃度を変えた被験薬を上記 （1) 〜 （2) の条件で反応 させることで抑制曲線を得、 この抑制曲線からそれぞれの結合を 50%抑制する 被験薬の濃度 (I C50) 求め、結果を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000048_0001
(注 1)
A ; Ν,Ν—ジー n—ブロピル一 2— [5—クロロー 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩 B ； Ν,Ν—ジー n—プロピル一 3— [5—クロロー 2— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] プロピルアミ ン · シユウ酸塩
C ； 1^,1^ージ一11ープロピルー4ー [5—クロロー 2_ (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ブチルアミ ン · シユウ^塩
D ； N ,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4—クロロー 2— (2—フエニルェトキ シ） フユニル] ェチルァミ ン ·塩酸塩
E ； Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [5—ブロモ一2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
F ； N，N—ジー n—プロピル一 3— [5—ブロモ一2— (2—フエニルェトキ シ） フヱニル] プロピルアミ ン · シユウ酸塩
G ； Ν,Ν—ジ一 n—プロビル一 2— [5—フルオロー 2— （2—フエニルエト キシ） フ ニル] エヂルァミン ·塩酸塩
H； Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [3—フルオロー 2— （2—フエニルエト キシ） フエニル] ェチルアミ ン * シユウ酸塩
I ； Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4—メ トキシー 3— （2—フエニルェト キシ） フエニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
J ； Ν,Ν—ジー n—プロピル一 3— [4ーメ トキシ一 3— （2—フエニルェト キシ） フエニル] プロピルアミン * シユウ酸塩
K； N, N-ジー n—プロピル一 2— [4ーメ トキシ一 3— （3—フエニルプロ ポキシ） フエニル] ェチルアミン * シユウ酸塩
L ； N-2- [4—メ トキシー 3— （2—フエニルェトキシ） フエニル] ェチル
—N'—フエ二ルビペラジン · シユウ酸塩
M； Ν,Ν—ジー n—プロピル一 2— [4ーヒ ドロキシー 3— (2—フエニルェ トキシ） フユニル] ェチルァミン ·塩酸塩
N； Ν,Ν—ジ一n—プロピル一 2— [4ーメ トキシー 3— [2 - (4—フルォ 口フエニル） エトキシ] フエニル] ェチルァミン '塩酸塩
0； N, N—ジ一 n-プロピル一 2— [4ーメ トキシー 3— [2 - (3—クロ口 フエニル） エトキシ] フエニル] ェチルアミ ン ' シユウ酸塩
P ； Ν,Ν—ジ一 n—プロピル一 2— [4—メ トキシー 3— [2— （4ーメ トキ シフエニル） エトキシ] フエニル] ェチルァミン ' シユウ酸塩 Q； Ν,Ν—ジ一 n—ブロピル一 2— [4—メ トキシ一 3— [2- (2—チェ二 ル） エトキシ] フヱニル] ェチルァミン '塩酸塩
R； Ν,Ν—ジ一 n—ブロピル一 2— [3—メ トキシ一 4一 （2—フエ二ルェ卜 キシ） フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩
S ； N— n—プロピル一 N— 3—ヒドロキシプロピル一 2— [4—メ トキシ一 3 一 (2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチルァミン ' シユウ酸塩
T； N，N—ジ一 n—プロピル一 2— [3—メ トキシ一 2— （2—フエ二ルェ卜 キシ） フヱニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
ϋ； Ν,Ν—ジ一η—プロピル一 3— [3—メ 卜キシー 2— （2-フエニルェ卜 キシ） フエニル] プロピルァミン · シユウ酸塩
V； Ν,Ν—ジー η—プロビル一 2— [3—メ トキシ一 2— (3—フエニルプロ ボキシ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
W； Ν - 2 - [3—メ トキシー 2— （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル ピロリジン · シユウ酸塩
X； Ν,Ν—ジ一 η—プロピル一 2— [5—メ トキシ一 2— （2—フエニルエト キシ） フヱニル] ェチルァミン ·塩酸塩
Υ； Ν,Ν—ジ一 η—プロビル一 2— [4ーメ トキシ一 2- (2—フエニルェト キシ） フエニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
Ζ； Ν,Ν—ジ一 η—ブロビル一 2— [2—メ トキシー 4— (2—フエニルエト キシ） フヱニル] ェチルアミン ' シユウ酸塩
(注 2)
リムカソ *一ノレの値は、 Eu r op e an J ou rna l o f P h a r m a c o 1 ogy, 第 155巻， 第 345頁 （1988年） に記載された値を引用し た。 また、 D2レセブターの値は、 [3H] スぺビロン結合に対する値で示されて いる。
A Aは Ν,Ν—ジメチル一 2— (4—メ トキシー 3—ベンジルォキシフエニル） ェチルアミン塩酸塩 （m.p . 154〜155°C、 イソブロパノールより再結晶） を示し、 J, C. S. Pe rk i n I， 1975年， 第 1140頁に記載の方 法 合成し、 イソプロパノ一ル中塩化水素処理することにより塩酸塩とした。 試験例 2
[ (+ ) SKF 10047誘発異常行動に対する拮抗作用の検討]
(1) 薬物用量
本発明化合物 I、 Jおよび Tは、 それぞれ 0.001、 0.01、 O. lmgZ k gを経口投与した。 調製は 1 Omgの各被験薬を lm 1のジメチルスルホキシ ドに溶解し、 生理食塩水で希釈し 0.1m gZk gにし、 この溶液を用い更に 0. 01および 0.00 lm gZk gに生理食塩水で希釈し、 調製物とした （マウス 10 gあたり 0. lm 1を投与） 。
本発明化合物 A、 比較薬 A Aおよびリム力ゾールは、 それぞれ 0.03、 0.1、 0.3、 1.0、 3.0、 10. OmgZk gを経口投与した。 調製は 5%アラビア ゴム溶液に懸濁した。
(+ ) SKF 10047 [ (+) — N—ァリルノルメタゾシン ·塩酸塩； シグ マ社製] は 3 OmgZk gを経口投与した。 調製は生理食塩水に溶解した。
(2) 実験方法
動物は I CR系雄性マウス （日本チャールズリバ一） の 4一 5週齢のものを使 用した。 動物は 1群 10匹とした。
動物を 1匹ずつ透明のアクリル製ケージ （縦 X横 X高さ ： 24X17.5X1 2 cm) に入れ、 充分環境馴化させた。 被験薬の調製物を投与し、 35分後に (+ ) SKF 10047を投与し、 その 10分後から 5分毎に 40分間常同行動 のスコア [表 2に記載； S yn ap s e, 第 2巻， 第 240頁 （1988年） ] を評価し、 ED25値 （mgZk g) を求め、 結果を表 3に示した。 表 2
Figure imgf000052_0001
表 3
Figure imgf000052_0002
(注 1)
A； Ν,Ν—ジー n—プロビル一 2— [5—クロ口一 2— (2—フエニルェトキ シ） フエニル] ェチルァミン · シユウ酸塩
I ； Ν,Ν—ジ一n—プロピル一 2— [4ーメ トキシ一 3— (2—フエニルエト キシ） フヱニル〕 ェチルァミン · シユウ酸塩
J ； Ν,Ν—ジー n—プロビル一 3— [4—メ トキシー 3— （2—フエニルエト キシ） フエニル] プロピルアミン · シユウ酸塩
T； Ν,Ν—ジ一 n—ブロピル一 2— [3—メ トキシ一 2— (2—フエニルエト キシ） フエニル] ェチルアミン · シユウ酸塩
(注 2)
A Aは Ν,Ν—ジメチルー 2— （4—メ トキシー 3—べンジルォキシフエニル） ェチルァミン ·塩酸塩 （m.p . 154〜155°C、 ィソプロパノールより再結 晶） を示し、 J. C. S. P e r k i n I, 1975年， 第 1140頁に記載 の方法で合成し、 ィソプロパノール中塩化水素処理することにより塩酸塩とした c リムカゾールはアルドリッチ社製を使用した。 産業上の利用可能性
本発明化合物はシグマ受容体に特異的でかつ高い親和性を示す。 従って、 本発 明化合物は錐体外路障害を生ずることなく抗精神病作用を示すことから、 精神分 裂病および脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動に対する治療剤として有用で める π

Claims

. 式
請
Figure imgf000054_0001
(式中、 X 1および X2は同一または異のなって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基またはフエ二ル基で置換された炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基を示し、 R 1および R 2は同一囲または異なって水素原子、 炭素原 子数 1 ~ 7のアルキル基、 末端が「水酸基、 カルボキシル基またはアルコキシ力 ルポニル基」 で置換された炭素原子数 1〜7のアルキル基または隣接する窒素原 子とともにピロリジノ基、 ビべリジノ基、 ホモビべリジノ基、 モルホリノ基、 ビ ベラジノ基、 ホモビベラジノ基、 「フヱニル基、 低級アルキル基もしくは低級ァ ルコキシ基で置換されたフヱニル基、 ピリジル基、 低級アルキル基もしくは低級 アルコキシ基で置換されたピリジル基、 ピリミジル基または低級アルキル基もし くは低級アルコキシ基で置換されたピリミジル基」で置換されたビペラジノ基を 示し、 Aはフヱニル基または 「ハロゲン原子、水酸基、 炭素原子数 1〜5のアル コキシ基」 から選ばれる任意の 1〜3個で置換されたフエニル基もしくはチェ二 ル基を示し、 mは 2〜5の整数を示し、 ηは 1〜7の整数を示す。 ） で表わされ るアルコキシフエニルアルキルァミン誘導体およびその塩。
2. 式 (式中、 X 1および X 2は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子または炭素 原子数 1〜5のアルコキシ基を示し、 R 1および R 2は同一または異なって水素原 子、 炭素原子数 1 ~ 7のアルキル基または隣接する窒素原子とともにピロリジノ 基、 ビベリジノ基、 ホモビベリジノ基、 モルホリノ基、 ビベラジノ基、 ホモビべ ラジノ基、 「フエ二ル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換され たフヱニル基、 ピリジル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換さ で置換されたピリミジル基」 で置換されたピベラジノ基を示し、 Aはフエニル基 または 「ハロゲン原子、 水酸基、 炭素原子数 1 ~ 5のアルコキシ基」 から選ばれ る任意の 1〜3個で置換されたフヱニル基を示し、 mは 2〜5の整数を示し、 n は 1〜7の整数を示す。 ） で表わされるアルコキシフヱニルアルキルアミン誘導 体およびその塩。
3. 式
Figure imgf000055_0001
(式中、 X 1および X 2は同一または異なって水素原子、 水酸基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基またはフヱニル基で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキシ 基を示し、 R 1および R 2は同一または異なって水素原子、 炭素原子数 1〜7のァ ルキル基、 末 ijgが 「水酸基、 カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基」 で 置換された炭素原子数 1〜 7のァルキル基または隣接する窒素原子とともにピロ リジノ基、 ビベリジノ基、 ホモビベリジノ基、 モルホリノ基、 ビベラジノ基、 ホ モビペラジノ基、 「フユニル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置 換されたフユニル基、 ピリジル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で 置換されたピリジル基、 ピリミジル基または低級アルキル基もしくは低級アルコ キシ基で置換されたピリ ミジル基」 で置換されたビベラジノ基を示し、 Aはフエ ニル基または 「ノヽロゲン原子、水酸基、 炭素原子数 1〜5のアルコキシ基」 から 選ばれる任意の 1〜 3個で置換されたフヱニル基もしくはチェ二ノレ基を示し、 m は 2〜5の整数を示し、 nは：！〜 7の整数を示す。 ） で表わされるアルコキシフ ェニルアルキルァミン誘導体およびその塩。
4. 式
Figure imgf000056_0001
(式中、 X1および X2は同一または異なって水素原子、 水酸基、 炭素原子数 1〜 5のアルコキシ基またはフエニル基で置換された炭素原子数 1〜5のアルコキシ 基を示し、 R 1および R 2は同一または異なって水素原子、 炭素原子数 1〜7のァ ルキル基または隣接する窒素原子とともにピロリジノ基、 ビベリジノ基、 ホ &ビ ベリジノ基、 モルホリノ基、 ビベラジノ基、 ホモビベラジノ基、 「フエニル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフエニル基、 ピリジル基、 低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基、 ピリミジル 基または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリミジル基」 で置換されたビベラジノ基を示し、 Aはフニニル基または 「ハロゲン原子、 水酸 基、炭素原子数 1〜5のアルコキシ基」 から選ばれる任意の 1〜3個で置換され たフエ二ル基を示し、 mは 2〜5の整数を示し、 nは 1〜7の整数を示す。 ） で 表わされるアルコキシフエニルアルキルァミン誘導体およびその塩。
5. 式 (式中、 X 3は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基または炭素原子数 1〜5のアル コキシ基を示し、 R 1および R 2は同一または異なって水素原子、 炭素原子数 1〜 7のアルキル基または隣接する窒素原子とともにビロリジノ基、 ビぺリジノ基、 ホモビペリジノ基、 モルホリノ基、 ビベラジノ基、 「フヱニル基、 低級アルキル 基もしくは低級アルコキシ基で置換されたフユニル基、 ピリジル基、 低級アルキ ル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリジル基、 ピリ ミジル基または低 級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたピリ ミジル基」 で置換され たビペラジノ基を示し、 Aはフエニル基または 「ハロゲン原子、 水酸基、 炭素原 子数 1〜 5のアルコキシ基」 から選ばれる任意の 1〜 3個で置換されたフヱニル 基を示し、 mは 2〜5の整数を示し、 nは 1〜7の整数を示す。 ） で表わされる アルコキシフヱニルアルキルァミ ン誘導体およびその塩。
6 . 式
Figure imgf000057_0001
(式中、 X 4は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはメ トキシ基を示し、 お よび R 2は同一または異なつて炭素原子数 1〜 7のアルキル基を示し、 Yは水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはメ トキシ基を示し、 1は 2 ~ 3の整数を示し、 nは 1〜7の整数を示す。 ） で表わされるアルコキシフエニルアルキルアミン誘 導体およびその塩。
7. 塩が硫酸、 塩酸、 燐酸、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マ レイン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸との塩である請求項 1〜6記載 のアルコキシフヱニルアルキルアミ ン誘導体
8. N, N—ジ一 n—プロピル一 2— [ 3—メ トキシー 2— （2—フエニルェ トキシ） フエニル] ェチルアミン · シユウ酸塩
9. N, N—ジー n—プロビル一 2— [3—メ トキシ一 2— （3—フエニルブ ロボキシ） フエニル〕 ェチルァミン ' シユウ酸塩
10. N, N—ジー n—ブロビル一 3— [4ーメ トキシー 3— (2—フエニル ェトキシ） フエニル] プロビルァミン♦ シユウ酸塩
11. N, N-ジー n—ブロビル一 2— [4ーメ トキシー 3— （2-フエニル エトキシ） フヱニル] ェチルァミン ' シユウ酸塩
12. N, N-ジー n—ブロビル一 2— [4—メ トキシ一 3— (2—フエニル ェトキシ） フエニル] ェチルァミン ·塩酸塩
13. N, N—ジー n—プロビル _ 2— [3—メ トキシ一 2— （2—フエニル エトキシ） フェニル] ェチルァミン ·塩酸塩
14. N, N—ジー n—プロビル一 3— [4ーメ トキシー 3— （2—フエニル エトキシ） フエニル] ブロビルァミン ·塩酸塩
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