DE60103754T3 - Oxazolidinonderivate mit antibiotischer aktivität - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft antibiotisch wirksame Verbindungen und insbesondere antibiotisch wirksame Verbindungen, die einen substituierten Oxazolidinonring enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, zur Verwendung bei ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Therapeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
• In der Fachwelt der Mikrobiologie wird nach wie vor ernsthafte Besorgnis darüber geäußert, daß die Entwicklung von Antibiotika-Resistenz zu Stämmen führen könnte, gegen die gegenwärtig verfügbare antibakterielle Mittel unwirksam sind. Ganz allgemein können bakterielle Pathogene als Gram-positiv oder Gram-negativ eingestuft werden. Antibiotisch wirksame Verbindungen mit effektiver Wirkung sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Pathogene werden im allgemeinen als Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum erachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hauptsächlich als wirksam gegen Gram-positive Pathogene erachtet, da sie gegen derartige Pathogene besonders gut wirken, werden aber auch als wirksam gegen bestimmte Gram-negative Pathogene erachtet.
• Gram-positive Pathogene, beispielsweise Staphylokokken, Enterokokken, Streptokokken und Mykobakterien, sind wegen der Entwicklung von resistenten Stämmen, die sowohl schwierig zu behandeln als auch nach Etablierung schwierig aus der Krankenhausumgebung auszumerzen sind, von besonderer Bedeutung. Beispiele für derartige Stämme sind Methicillin-resistenter Staphylokokkus (MRSA), Methicillin-resistente Coagulase-negative Staphylokokken (MRCNS), Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterococcus faecium.
• Das klinisch wirksame Hauptantibiotikum zur Behandlung derartiger resistenter Gram-positiver Pathogene ist Vancomycin. Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glycopeptid, das mit Nephrotoxizität und Ototoxizität in Zusammenhang steht. Von ganz besonderer Bedeutung ist ferner, daß auch antibakterielle Resistenz gegen Vancomycin und andere Glycopeptide auftritt. Diese Resistenz nimmt ständig zu und verringert mehr und mehr die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Behandlung von Gram-positiven Pathogenen. Außerdem tritt nun auch zunehmende Resistenz gegenüber Mitteln wie β-Lactamen, Chinolonen und Makroliden, die zur Behandlung bestimmter, für Infektionen der oberen Atemwege verantwortlicher Gram-negativer Stämme verwendet werden, auf. Zu diesen Stämmen gehören H. influenzae und M. catarrhalis.
• Bestimmte antibakterielle Verbindungen mit einem Oxazolidinonring sind in der Technik beschrieben worden (beispielsweise Walter A. Gregory et al. in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578, und 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al. in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). Derartige antibakterielle Oxazolidinonverbindungen mit einer 5-Methylacetamid-Seitenkette können für den Säugetierpeptidasemetabolismus anfällig sein. Des weiteren kann sich Bakterienresistenz gegenüber bekannten antibakteriellen Mitteln entwickeln, beispielsweise durch (i) die Evolution von aktiven Bindungsstellen in den Bakterien, durch die ein zuvor aktives Pharmakophor weniger wirksam oder redundant gemacht wird, und/oder (ii) die Evolution von Mitteln zur chemischen Desaktivierung eines gegebenen Pharmakophors. Daher besteht nach wie vor Bedarf an der Auffindung neuer antibakterieller Mittel mit günstigem pharmakologischem Profil, insbesondere für Verbindungen mit neuen Pharmakophoren.
• Im Zuge eigener Untersuchungen wurde eine Klasse von antibiotisch wirksamen Verbindungen mit einer neuen Klasse von substituiertem Oxazolidinonring entdeckt, die sich durch wertvolle Wirkung gegen Gram-positive Pathogene einschließlich MRSA und MRCNS und insbesondere gegen verschiedene Stämme mit Resistenz gegen Vancomycin und gegen E. faecium-Stämme, die sowohl gegen Aminoglycoside als auch gegen klinisch angewandte β-Lactame resistent sind, aber auch gegen anspruchsvolle Gram-negative Stämme, wie H. influenzae und M. catarrhalis, auszeichnet.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:

  

  worin
  HET für einen N-verknüpften 5-gliedrigen Heteroarylring steht, der entweder (i) 1 bis 3 weitere Stickstoff-Heteroatome oder (ii) ein weiteres unter O und S ausgewähltes Heteroatom gemeinsam mit einem fakultativen weiteren Stickstoff-Heteroatom enthält, gegebenenfalls an einem C-Atom durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist und/oder gegebenenfalls an einem C-Atom durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist; oder
  HET für einen N-verknüpften 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der insgesamt bis zu drei Stickstoff-Heteroatome enthält (einschließlich des verknüpfenden Heteroatoms), gegebenenfalls an einem geeigneten C-Atom durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist und gegebenenfalls an jedem beliebigen verfügbaren C-Atom durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylsubstituenten substituiert ist;
  Q unter Q1 bis Q9 ausgewählt ist:

  

  worin R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
  worin A₁ für Kohlenstoff oder Stickstoff steht; B₁ für O oder S (oder nur in Q9 für NH) steht, X_q für O, S oder N-R¹ (worin R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl bedeutet) steht; und worin in Q7 jedes A₁ unabhängig voneinander unter Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt ist, wobei in dem 6-gliedrigen Ring höchstens 2 Stickstoff-Heteroatome vorliegen dürfen, und Q7 über eines der Atome A₁ (wenn A₁ für Kohlenstoff steht) mit T verknüpft ist und im 5-gliedrigen Ring über das spezifizierte Kohlenstoffatom oder über A₁, wenn A₁ für Kohlenstoff steht, verknüpft ist; Q8 über eines der spezifizierten Kohlenstoffatome im 5-gliedrigen Ring mit T verknüpft ist und im Benzoring über eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist; und Q9 über eines eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist;
  worin T unter den nachstehend in (TA) bis (TD) aufgeführten Gruppen ausgewählt ist (wobei AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen):
  (TA) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  (TAa) AR1, AR1-C_1-4-Alkyl-, AR2 (kohlenstoffverknüpft), AR3;
  (TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
  (TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
  (TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
  (TAe) AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet);
  (TAf) ein gegebenenfalls substituiertes N-verknüpftes (vollständig ungesättigtes) 5-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen;
  (TAg) ein kohlenstoffverknüpftes Tropol-3-on oder Tropol-4-on, das gegebenenfalls in einer nicht der Verküpfungsposition benachbarten Position substituiert ist; oder
  (TB) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  (TBa) Halogen oder C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, -NRvRw, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4- Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), CY1, CY2 oder AR1 ausgewählte Gruppen};
  (TBb) -NRv¹Rw¹;
  (TBC) Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl;
  (TBd) R¹⁰CO-, R¹⁰S(O)_q- (worin q 0, 1 oder 2 bedeutet) oder R¹⁰CS-,
  worin R¹⁰ unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  (TBda) CY1 oder CY2;
  (TBdb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl oder 2-(AR2)-Ethenyl; oder
  (TBdc) C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der oben in (TBa) angegebenen Definition oder durch C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet) substituiert};
  worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rv¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl steht; Rw¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-CO oder C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 1 oder 2 bedeutet) steht; oder
  (TC) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  (TCa) ein gegebenenfalls substituierter, vollständig gesättigter 4-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält und über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist;
  (TCb) ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist;
  (TCc) ein gegebenenfalls substituierter 6- oder 7-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 oder 2 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewählte Heteroatome enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; oder
  (TD) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  (TDa) ein bicyclisches Spiro-Ringsystem, das als einzige Ringheteroatome 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome enthält, aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), der durch einen 3-, 4- oder 5-gliedrigen, spirokohlenstoffverknüpften Ring substituiert ist (aber nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position), aufgebaut ist und
• (i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist;
• (ii) im Ringsystem (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und
• (iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; oder (TDb) ein 7-, 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), das 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S-Ringheteroatom) enthält, wobei die Struktur eine Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, und
• (i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist;
• (ii) im Ring (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) ein O- oder S-Heteroatom oder eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und
• (iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist;
worin Rc unter den Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist:
(Rc1) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls entsprechend der nachstehend für AR angegebenen Definition substituiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet); oder an jedem außer dem ersten Kohlenstoffatom der C_1-5-Alkylkette gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)};
(Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- oder R¹³CS-,
worin R¹³ unter (Rc2a) bis (Rc2e) ausgewählt ist:
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(R2cb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl, 2-(AR2a)-Ethenyl;
(Rc2c) C_1-10-Alkyl
{gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-10-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon] und Amino ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine unter Phosphonat [Phosphono, -P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphinat [-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- [wobei die C_1-4-Alkylgruppe von C_1-4-Alkyl-S(O)_q- gegebenenfalls durch einen unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, Carboxy, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, AR1-S(O)_q, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- sowie AR2a-, AR2b-, AR3a- und AR3b-Varianten von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählte Gruppe substituiert ist], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (wobei p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet) sowie AR2a-, AR2b-, Ar3a- und AR3b-Varianten von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählte Gruppe};
(Rc2d) R¹⁴C(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R¹⁴ für AR1, AR2, C_1-4-Alkylamino (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist), Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert};
(Rc2e) R¹⁵O-, worin R¹⁵ für Benzyl, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert}, CY1, CY2 oder AR2b steht;
(Rc3) Wasserstoff, Cyano, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2- (AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder der Formel (Rc3a)

worin X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht;
worin R¹⁷ Wasserstoff bedeutet (wenn X⁰⁰ für -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht) und R¹⁷ C_1-4-Alkyl, Phenyl oder AR2 bedeutet (wenn X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷ und -NHR¹⁷ steht) und R¹⁶ Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_4-7-Cycloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C_1-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxycarbonyl bedeutet;
(Rc4) Trityl, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C=O- oder RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, worin Rd für C_1-6-Alkyl steht; Re für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder Rd und Re gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden; Rf für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht; Rg für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht; Rh für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; Ri für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, AR1, AR2, AR2a, AR2b steht und Rj für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
worin
AR1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht;
AR2 für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) monocyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgwählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR2a für eine teilhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR2b für eine vollhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR3 für einen gegebenenfalls substituierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) bicyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR3a für eine teilhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR3b für eine vollhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR4 für einen gegebenenfalls substituierten 13- oder 14-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) tricyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR4a für eine teilhydrierte Variante von AR4 (d.h. AR4-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
CY1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring steht;
CY2 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring steht.
• Unter der Angabe, daß ein Ring über ein sp²-Kohlenstoffatom verknüpft sein kann und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist, ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verstehen, daß der Ring über eines der Kohlenstoffatome einer C=C-Doppelbindung verknüpft ist.
• Nach einer anderen Ausführungsform hat (Rc1) die oben angegebene Bedeutung, außer daß der fakultative Phenylsubstituent an C_1-6-Alkyl gegebenenfalls entsprechend der nachstehend für AR1 angegebenen Definition substituiert ist; und (Rc2c) hat die oben angegebene Bedeutung und umfaßt ferner Carboxy als fakultativen Substituenten an R¹³ als C_1-10-Alkyl.
• (TAf) Wenn T für ein gegebenenfalls substituiertes N-verknüpftes (vollständig ungesättigtes) 5-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen steht, ist es vorzugsweise aus einer Gruppe der folgenden Formel (TAf1) bis (TAf6) (insbesondere (TAf1), (TAf2), TAf4) und (Taf5) und insbesondere (TAf1) und/oder (Taf2)) ausgewählt. Die obigen bevorzugten Werte für (TAf) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.

  

  worin:
  R⁶ (falls zutreffend, unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, Carbamoyl und Cyano ausgewählt ist;
  R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, Benzoxy-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw und C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw, worin RvRw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht} ausgewählt sind;
  oder R⁴ aus einer der nachstehenden Gruppen in (TAfa) bis (Tafc) ausgewählt ist oder (falls zutreffend) eine der Gruppen R⁴ und R⁵ aus der obigen Liste von Werten für R⁴ und R⁵ ausgewählt ist und die andere aus einer der folgenden Gruppen (TAfa) bis (TAfc) ausgewählt ist:
  (TAfa) eine Gruppe der Formel (TAfa1)

  

  worin Z⁰ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
  X⁰ und Y⁰ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), RvRwNSO₂-, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, C_1-4-Alkanoyl und -CONRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählt sind; oder
  eine der Gruppen X⁰ und Y⁰ aus der obigen Liste von Werten für X⁰ und Y⁰ ausgewählt ist und die andere unter Phenyl, Phenylcarbonyl, -S(O)_q-Phenyl (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), N-(Phenyl)carbamoyl, Phenylaminosulfonyl, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), N-(AR2)-Carbamoyl und (AR2)-Aminosulfonyl ausgewählt ist; wobei jegliche Phenylgruppe (TAfa) gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Halogen und C_1-4-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
  (TAfb) ein Acetylen der Formel -☐-H oder -☐-C_1-4-Alkyl;
  (TAfc) -X¹-Y¹-AR2, -X¹-Y¹-AR2a, -X¹-Y¹-AR2b, -X¹-Y¹-AR3, -X¹-Y¹-AR3a oder -X¹-Y¹-AR3b, worin X¹ für eine direkte Bindung oder -CH(OH)- steht und
  Y¹ für -(CH)₂)_m-, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m- oder -C(=O)O-(CH₂)_m- steht;
  oder worin X¹ für -(CH₂)_n- oder -CH(Me)-(CH₂)_m- steht und
  Y¹ für -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m-, CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m-, -C(=O)O-(CH₂)_m- oder -S(O)_q-(CH₂)_m- steht;
  oder worin X¹ für -CH₂O-, -CH₂NH- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht und
  Y¹ für -CO-(CH₂)_m-, -CONH- (CH₂)_m- oder -C(=S)NH- (CH₂)_m- steht; und Y¹ außerdem für -SO₂- steht, wenn X¹ für -CH₂NH- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht, und Y¹ für -(CH₂)_m- steht, wenn X¹ für -CH₂O- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht;
  wobei n für 1, 2 oder 3 steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht und q für 0, 1 oder 2 steht; und für den Fall, daß Y¹ für -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m- steht, m jeweils unabhängig voneinander unter 0, 1, 2 of 3 ausgewählt ist.
• Es versteht sich, daß in dem Fall, daß ein Wert für -X¹- eine zweiatomige Verknüpfung ist und beispielsweise als -CH₂NH- geschrieben wird, in der Definition in (TAfc) der linke Teil (hier -CH₂-) an die Gruppe der Formel (TAf1) bis (TAf6) gebunden ist und der rechte Teil (hier -NH-) an -Y¹- gebunden ist. Ganz analog ist für den Fall, daß -Y¹- eine zweiatomige Verknüpfung ist und beispielsweise als -CONH- geschrieben wird, in der Definition in (TAfc) der linke Teil von -Y¹- (hier -CO-) an den rechten Teil von -X¹-gebunden ist und der rechte Teil von -Y¹- (hier -NH-) an die AR2-, AR2a-, AR2b-, AR3-, AR3a- oder AR3b-Gruppierung gebunden ist.
• Vorzugsweise steht R⁶ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und R⁴ und R⁵ sind unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl ausgewählt oder eine der Gruppen R⁴ und R⁵ ist aus der Gruppe (TAfa) ausgewählt. Andere bevorzugte Substituenten an (TAf1) bis (TAf6) sind in den beigefügten Beispielen illustriert. Ganz besonders bevorzugt ist (TAf2) mit derartigen bevorzugten Substituenten.
• (TAg) Wenn T für ein kohlenstoffverknüpftes Tropol-3-on oder Tropol-4-on, das gegebenenfalls in einer nicht der Verküpfungsposition (TAg) benachbarten Position substituiert ist, steht, ist es vorzugsweise aus einer Gruppe der Formel (TAg1), (TAg2) oder (TAg3) ausgewählt. Die obigen bevorzugten Werte für (TAg) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.

  

  worin R⁷ unter
  (Taga)Wasserstoff, C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Fluor, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy und -NRvRW ausgewählte Substituenten (ausschließlich geminaler Disubstitution)}; oder
  (TAgb) R⁸-O-, R⁸-S-, R⁸-NH- oder R⁸R⁸-N-;
  worin R⁸ (sofern zutreffend unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl {beide gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl und -NRvRW ausgewählte Substituenten (ausschließlich geminaler Disubstitution)}, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei -NRvRW-Substituenten}, C_1-4-Alkanoyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter -NRvRW und Hydroxy ausgewählte Substituenten}, Phenyl-C_1-4-alkyl oder Pyridyl-C_1-4-alkyl {wobei die Phenyl- und Pyridylringe (vorzugsweise Pyridin-4-ylringe) gegebenenfalls durch einen oder zwei -NRvRW-Substituenten substituiert sind} ausgewählt ist; oder
  (TAgc) Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino {gegebenenfalls unabhängig voneinander in der 3- und/oder 4- Position durch C_1-4-Alkyl substituiert}, in 4-Position durch R⁹-, R⁹-O-, R⁹-S-, R⁹-NH- oder R⁹R⁹-N-substituiertes Piperidino; wobei R⁹ (falls zutreffend, unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei (ausschließlich geminaler Disubstitution) Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder -NRvRw} und Piperazino {gegebenenfalls in 4-Position durch C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl substituiert und gegebenenfalls unabhängig voneinander in 3- und/oder 5-Position durch C_1-4-Alkyl substituiert}, wobei Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht,
  ausgewählt ist.
• (TC) Bevorzugte Werte für die in (TCa) bis (TCc) definierten fakultativen Substituenten und Gruppen sind durch die Formeln (TC1) bis (TC4) definiert:

  

  wobei in (TC1): >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht;
  wobei in (TC2): m1 für 0, 1 oder 2 steht, >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht;
  wobei in (TC3): m1 für 0, 1 oder 2 steht, >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht (außer wenn Rq und Rr beide zusammen Wasserstoff bedeuten) und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht;
  wobei in (TC4): n1 für 1 oder 2 steht; o1 für 1 oder 2 steht und die Summe n1 + o1 gleich 2 oder 3 ist; >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- oder >N-CH₂- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; Rp für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (außer wenn eine derartige Substitution durch >A₃-B₃- definiert ist), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkanoyloxy steht;
  wobei in (TC1), (TC2) und (TC4): m1, n1 und o1 die oben angegebene Bedeutung besitzen; >A₃-B₃- für >N-CH₂- steht und G für >C(R¹¹)(R¹²), >C=O, >C-OH, >C-C_1-4-Alkoxy, >C=N-OH, >C=N-C_1-4-Alkoxy, >C=N-NH-C_1-4-Alkyl, >C=N-N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei die beiden letzten C_1-4-Alkylgruppen oben in G gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein können) oder >C=N-N-CO-C_1-4-Alkoxy steht; wobei > für zwei Einfachbindungen steht;
  Rq für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyloxy steht;
  Rr (sofern zutreffend, unabhängig) für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
  R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl steht und R¹² für -[C(Rr)(Rr)]_m2-N(Rr)(Rc), worin m2 0, 1 oder 2 bedeutet, steht;
  und jedes Ringsystem abgesehen von der durch G, >A₃-B₃- und Rp definierten Ringsubstitution gegebenenfalls ferner an einem nicht der Verknüpfung an >A₃-benachbarten Kohlenstoffatom durch bis zu zwei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (einschließlich Trifluormethyl), C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, AR-Oxymethyl, AR-Thiomethyl, Oxo (=O) (außer wenn G für >N-Rc und Rc für eine Gruppe (Rc2) gemäß obiger Definition steht) oder unabhängig voneinander unter Rc und auch Hydroxy oder Halogen (die letzten beiden fakultativen Substituenten nur dann, wenn G für -O- oder -S- steht) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
  worin AR (oder ARp) wie für die folgende Formel (IP) definiert ist und Rc unter den oben definierten Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist.
• Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei darauf hingewiesen, daß ()_m1, ()_n1 und ()_o1 für (-CH₂-)_m1, (-CH₂-)_n1 bzw. (-CH₂-)_o1 (gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert) stehen.
• In der obigen Definition von (TC1) bis (TC4) und den weiteren fakultativen Substituenten steht AR vorzugsweise für AR2, und sind die weiteren fakultativen Substituenten vorzugsweise nicht unter den für Rc aufgeführten Werten ausgewählt. Ein bevorzugter Wert für G ist >N(Rc) oder >C(R¹¹)(R¹²).
• Besonders bevorzugte Werte für die fakultativen Substituenten und Gruppen, die in (TCa) bis (TCc) und (TC1) bis (TC4) definiert sind, sind in den folgenden Definitionen (TC5) bis (TC11) enthalten:

  

  worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat.
• Besonders bevorzugt sind (TC5), (TC6), (TC7) und (TC9) und ganz besonders bevorzugt (TC5), worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat (insbesondere R¹³CO- mit den nachstehend aufgeführten bevorzugten R¹³-Werten). In (TC5) ist Rc vorzugsweise aus der Gruppe (Rc2) und insbesondere R¹³CO- mit den nachstehend aufgeführten bevorzugten R¹³-Werten ausgewählt. In (TC7) ist Rc vorzugsweise unter der Gruppe (Rc3) oder (Rc4) ausgewählt.
• Die obigen bevorzugten Werte für (TCa) bis (TCc) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind (insbesondere wenn HET für Isoxazol steht).
• (TDa) Wenn T für ein bicyclisches Spiroringsystem gemäß der Definition in (TDa) steht, so ist es vorzugsweise aus einer Gruppe der Formel (TDa1) bis (TDa9) ausgewählt. Die obigen bevorzugten Werte für (TDa) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.

  

  worin
• (i) die Verknüpfungsgruppe A4 für ein Stickstoffatom oder ein sp³- oder sp²- Kohlenstoffatom (wobei die Doppelbindung, sofern zutreffend, in jeder der beiden Richtungen orientiert sein kann) steht; und
• (ii) eines der Ringkohlenstoffatome in den mit * und ** markierten Positionen durch eine der folgenden Gruppen: -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-C_1-4-Alkyl, >CH-CH₂-NHRc, >CH-CH₂-NRc-C_1-4-Alkyl [wobei ein zentrales -CH₂-Kettenglied gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C_1-4-Alkyl substituiert ist] ersetzt ist; mit den Maßgaben, daß mit * markierte Positionen in dem die A4-Verknüpfung enthaltenden Ring nicht durch -NH- ersetzt sind, wenn A4 für ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom steht, und daß mit * markierte Positionen in den dreigliedrigen Ringen in (TDa1), (TDa4) und (Tda5) nicht durch -NH- ersetzt sind; und
• (iii) das Ringsystem gegebenenfalls (weiter) an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom durch bis zu zwei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (einschließlich Trifluormethyl), C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, AR2-Oxymethyl, AR2-Thiomethyl, Oxo (=O) (außer wenn der Ring eine >N-Rc-Gruppe enthält und Rc für eine Gruppe (Rc2) steht) ausgewählte Substituenten und auch Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat.
• (TDb) Wenn T für ein 7-, 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem mit einer Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen gemäß der Definition in (TDb) steht, so ist es vorzugsweise aus einer durch die in Formeln (TDb1) bis (TDb14) gezeigten Ringgerüste definierten Gruppe ausgewählt: 7-gliedrige Ringgerüste

  

  worin:
• (i) das Ringsystem 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S-Ringheteroatom) enthält, und die Ringstickstoff-, O- oder S-Heteroatome, sofern vorhanden, in jeder beliebigen Position stehen, die nicht Teil des 3-gliedrigen Rings in (TDb1) ist;
• (ii) das Ringsystem aus einer beliebigen Position in einem der beiden Ringe [außer von einer Brückenkopfposition oder von einem sp²-Kohlenstoffatom in dem 4-gliedrigen Ring in (TDb2), (TDb6) und (TDb11)] aus über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom (wobei die Doppelbindung, sofern zutreffend, in jeder der beiden Richtungen orientiert sein kann) verknüpft ist;
• (iii) eines der Ringkohlenstoffatome in einer nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position stehenden Position durch eine der folgenden Gruppen ersetzt ist (außer wenn der Ring ein O- oder S-Heteroatom enthält): -NRc- [nicht in einer Brückenkopfposition], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-C_1-4-Alkyl, >C(H)-CH₂-NHRc, >C(H)-CH₂-NRc-C_1-4-Alkyl [wobei das in Klammern gezeigte Wasserstoffatom nicht vorhanden ist, wenn der Ersatz an einer Brückenkopfposition vorgenommen wird und ein zentrales -CH₂-Kettenglied gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C_1-4-Alkyl substituiert ist]; mit der Maßgabe, daß bei Verknüpfung des Ringsystems über ein Ringstickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom jeglicher Ersatz eines Ringkohlenstoffatoms durch -NRc-, O oder S und eine Entfernung von mindestens zwei Kohlenstoffatomen von der verknüpfenden Position erfolgt; und
• (iv) das Ringsystem gegebenenfalls (weiter) an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom wie für die in (TDa) beschriebenen Spiroringsysteme substituiert ist und Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat.
• Es versteht sich, daß instabile anti-Bredt-Verbindungen in dieser Definition nicht vorgesehen sind (d.h. Verbindungen mit den Strukturen (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) und (Tdb14), in denen ein sp²-Kohlenstoffatom zur Brückenkopfposition hin gerichtet ist).
• Besonders bevorzugte Werte für (TDb) sind die folgenden Strukturen der Formel (TDb4), (TDb8) und/oder (TDb9), worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat. Die obigen bevorzugten Werte für (TDb) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.
• 
• Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) gemäß nachstehender Formel (IP) bereitgestellt:

  

  worin
  HET für einen N-verknüpften 5-gliedrigen Heteroarylring steht, der entweder (i) 1 bis 3 weitere Stickstoff-Heteroatome oder (ii) ein weiteres unter O und S ausgewähltes Heteroatom gemeinsam mit einem fakultativen weiteren Stickstoff-Heteroatom enthält, gegebenenfalls an einem C-Atom durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist und/oder gegebenenfalls an einem C-Atom durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist;
  Q für

  

  steht, worin:
  R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
  R^6p für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder C_2-4-Alkanoyloxy steht;
  >A-B- die Formel >C=C(R^a)-, >CHCHR^a-, >C(OH)CHR^a- oder >N-CH₂- (wobei > für zwei Einfachbindungen steht) aufweist, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
  D für O, S, SO, SO₂ oder NR⁷ steht;
  R^4p und R^5p unabhängig voneinander für Oxo (=O) [aber nicht, wenn R^7p für die nachstehende Gruppe (PC) steht], C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, ARp-Oxymethyl, ARp-Thiomethyl (worin ARp die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt) stehen oder unabhängig voneinander wie nachstehend für R^7p definiert sind, mit der Maßgabe, daß R^4p und R^5p nicht für Phenyl, Benzyl, ARp (gemäß nachstehender Definition), ein Tetrazolringsystem, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen; und R^4p und R^5p für den Fall, daß D für O oder S steht, außerdem unabhängig voneinander für Hydroxy oder Brom stehen;
  worin R^7p unter (PA) bis (PE) ausgewählt ist:
  (PA) Wasserstoff, Cyano, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl;
  (PB) Phenyl, Benzyl, ARp (gemäß nachstehender Definition) oder ein Tetrazolringsystem [gegebenenfalls in 1- oder 2-Position des Tetrazolrings einfach durch C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl oder C_1-4-Alkanoyl substituiert], wobei das Tetrazolringsystem über ein Ringkohlenstoffatom an den Stickstoff in NR^7p gebunden ist;
  (PC) R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS-,
  worin R^10p unter (PCa) bis (PCf) ausgewählt ist:
  (PCa) ARp (gemäß nachstehender Definition);
  (PCb) Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder 1,3-Dioxolan-4-yl oder 1,4-Dioxan-2-yl oder 1,3-Dioxan-4-yl [gegebenenfalls ein- oder zweifach durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), Hydroxy (aber ausschließlich von hydroxysubstituiertem 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl und 1,3-Dioxan-4-yl), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert];
  (PCc) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, 2-Heteroarylethenyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, 2-Heteroarylethenyl mit 5- oder 6-gliedrigem und (partiell) hydriertem Heteroaryl, 2-Phenylethenyl [worin der Heteroaryl- oder Phenylsubstituent gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano und (nur für den Phenylsubstituenten) C_1-4-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert ist];
  (PCd) C_1-10-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählt sind, oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Halogen, C_1-10-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_2-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)-N-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)-N-, Phosphono, C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl, Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Naphthoxy, Phenylamino, Naphthyl amino, Phenyl-S(O)_q-, Naphthyl-S(O)_q- [worin die Phenyl- und Naphthylgruppen gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkoxy, Halogen und Cyano ausgewählte Substituenten substituiert sind] oder CYp (gemäß nachstehender Definition), worin (sofern zutreffend) p für 1 oder 2 steht und q für 0, 1 oder 2 steht];
  (PCe) R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls durch Phenyl, C_1-4-Alkylamino, Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl substituiert ist;
  (PCf) R^12pO-, worin R^12p für Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
  (PD) R^dOC(R^e)=CH(C=O)-, R^fC(=O)C(=O)-, R^gN=C(R^h)C(=O)- oder RⁱNHC(R^j)=CHC(=O)-, worin R^d für C_1-6-Alkyl steht, R^e für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht oder R^d und R^e gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden, R^f für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht, R^g für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht, R^h für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, Rⁱ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl [und (partiell) hydrierte Varianten davon] steht und R³ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
  (PE) R^14pCH(R^13p)(CH₂)_m, worin m für 0 oder 1 steht, R^13p für Fluor, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht (mit der Maßgabe, daß R^13p nicht für Fluor oder Hydroxy steht, wenn m für 0 steht) und R^14p für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
  worin ARp für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls sub stituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht;
  worin ARp auch für ein gegebenenfalls substituiertes 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem, worin die bicyclischen Heteroarylringsysteme über ein Atom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft sein können und sowohl die mono- als auch die bicyclischen Heteroarylringsysteme über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft sind und (partiell) hydriert sein können, steht;
  worin CYp ausgewählt ist unter:
• (i) 4-, 5- oder 6-gliedriger Cycloalkylring;
• (ii) 5- oder 6-gliedriger Cycloalkenylring;
• (iii) 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-S(O)_q-, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylamino [und (partiell) hydrierte Varianten davon] und
• (iv) 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroaryl, 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroaryloxy, 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroaryl-S(O)_q-, 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylamino [und (partiell) hydrierte Varianten davon];
worin q für 0, 1 oder 2 steht und jedes der obigen Ringsysteme in CYp gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl [einschließlich geminaler Disubstitution, wenn CYp für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring steht], Acyl, Oxo und Nitro-C_1-4-alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielsweise C_1-6-Alkyl Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, wobei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ausschließlich verzweigtkettige Varianten meint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste, beispielsweise schließt Halogen-C_1-4-alkyl 1-Bromethyl und 2-Bromethyl ein.
• In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung bedeutet „5- oder 6-gliedriges Heteroaryl" und „(monocyclischer) Heteroarylring" einen 5- oder 6-gliedrigen Arylring, in dem (sofern nicht anders vermerkt) 1, 2 oder 3 der Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Sofern nicht anders vermerkt, sind derartige Ringe voll aromatisch. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige Heteroarylringsysteme sind im einzelnen Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol und Thiophen.
• In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung bedeutet „ein 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem" und „(bicyclischer) Heteroarylring" ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das einen 6-gliedrigen Ring, der entweder mit einem 5-gliedrigen Ring oder einem anderen 6-gliedrigen Ring anelliert ist, und 1 bis 4, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält. Sofern nicht anders vermerkt, sind derartige Ringe voll aromatisch. Beispiele für 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme sind im einzelnen Indol, Benzofuran, Benzoimidazol, Benzothiophen, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin und Naphthyridin.
• In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung bedeutet ein "4-, 5- oder 6-gliedriger Cycloalkylring" einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring; und ein "5- oder 6-gliedriger Cycloalkenylring" bedeutet einen Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring.
• Fakultative Substituenten für Alkylgruppen, Phenylgrup pen (und Phenylgruppen enthaltende Gruppierungen) und Naphthylgruppen und Ringkohlenstoffatome in (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringen in R^11p, R^12p, Rⁱ und ARp sind im einzelnen u.a. Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten), Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Nitro-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkylaminosulfonyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl.
• Die Phenyl- und Naphthylgruppen und die (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringe in R^11p, Rⁱ und ARp können an Ringkohlenstoffatomen ein- oder zweifach mit unabhängig voneinander aus der obigen Liste einzelner fakultativer Substituenten ausgewählten Substituenten substituiert sein.
• Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß es sich bei Phosphono um -P(O)(OH)₂, bei C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl um ein Mono-C_1-4-alkoxyderivat von -O-P(O)(OH)₂ und bei Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl um ein Di-C_1-4-alkoxyderivat von -O-P(O)(OH)₂ handelt.
• In dieser Ausführungsform der Formel (IP) bedeutet "5- oder 6-gliedriges Heteroaryl" und "(monocyclischer) Heteroarylring" einen 5- oder 6-gliedrigen Arylring, in dem (sofern nicht anders vermerkt) 1, 2 oder 3 der Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Sofern nicht anders vermerkt, sind derartige Ringe voll aromatisch. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige Heteroarylringsysteme sind im einzelnen Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol und Thiophen.
• Beispiele für 5-gliedrige Heteroarylringe mit 2 oder 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählt sind (mit der Maßgabe, daß es keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen und nach einer alternativen Ausführungsform auch keine N-S-Bindungen gibt), sind im einzelnen Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol und nach einer alternativen Ausführungsform auch Isothiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol oder 1,2,3-Thiadiazol.
• In dieser Ausführungsform der Formel (IP) bedeutet ein "5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem" und "(bicyclischer) Heteroarylring" ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das einen 6-gliedrigen Ring, der entweder mit einem 5-gliedrigen Ring oder einem anderen 6-gliedrigen Ring anelliert ist, und 1 bis 4, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält. Sofern nicht anders vermerkt, sind derartige Ringe voll aromatisch. Beispiele für 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme sind im einzelnen Indol, Benzofuran, Benzimidazol, Benzothiophen, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin und Naphthyridine.
• Fakultative Substituenten für Alkylgruppen, Phenylgruppen (und Phenylgruppen enthaltende Gruppierungen) und Naphthylgruppen und Ringkohlenstoffatome in (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringen in R^14p, R^15p, Rⁱ und ARp sind im einzelnen u.a. Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten), Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Nitro-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkylaminosulfonyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl. Die Phenyl- und Naphthylgruppen und die (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringe in R^14p, Rⁱ und ARp können an Ringkohlenstoffatomen ein- oder zweifach mit unabhängig voneinander aus der obigen Liste einzelner fakultativer Substituenten ausgewählten Substituenten substituiert sein.
• In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielsweise C_1-6-Alkyl Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste, beispielsweise schließt Halogen-C_1-4-alkyl 1-Bromethyl und 2-Bromethyl ein.
• Es folgen besondere und geeignete Werte für bestimmte Substituentengruppen, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird. Diese Werte können gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden.
• Beispiele für C_1-4-Alkyl und C_1-5-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl; Beispiele für C_1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Beispiele für C_1-10-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl; Beispiele für C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl sind Formamidomethyl, Acetamidomethyl und Acetamidoethyl; Beispiele für Hydroxy-C_1-4-alkyl und Hydroxy-C_1-6-alkyl sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl; Beispiele für 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl sind 2-(Methoxycarbonyl)ethenyl und 2-(Ethoxycarbonyl)ethenyl; Beispiele für 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl sind 2-Cyano-2-methylethenyl und 2-Cyano-2-ethylethenyl; Beispiele für 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl sind 2-Nitro-2-methylethenyl und 2-Nitro-2-ethylethenyl; Beispiele für 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl sind 2-(Methylaminocarbonyl)ethenyl und 2-(Ethylaminocarbonyl)ethenyl; Beispiele für C_2-4-Alkenyl sind Allyl und Vinyl; Beispiele für C_2-4-Alkinyl sind Ethinyl und 2-Propinyl; Beispiele für C_1-4-Alkanoyl sind Formyl, Acetyl und Propionyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Beispiele für C_1-6-Alkoxy und C_1-10-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Pentoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylthio sind Methylthio und Ethylthio; Beispiele für C_1-4-Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino und Propylamino; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)amino sind Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino und Dipropylamino; Beispiele für Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom; Beispiele für C_1-4-Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy und C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy sind Methoxymethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy und 3- Methoxypropoxy; Beispiele für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy sind 2-(Methoxymethoxy)ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy; 3-(2-Methoxyethoxy)propoxy und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino sind Methylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino; Beispiele für C_1-4-Alkanoylamino und C_1-6-Alkanoylamino sind Formamido, Acetamido und Propionylamino; Beispiele für C_1-4-Alkoxycarbonylamino sind Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; Beispiele für N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino sind N-Methylacetamido, N-Ethylacetamido und N-Methylpropionamido; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Methylsulfinylamino, Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Methylsulfinylmethylamino, Methylsulfonylmethylamino, 2-(Ethylsulfinyl)ethylamino und 2-(Ethylsulfonyl)ethylamino; Beispiele für Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Trifluormethylsulfinylamino und Trifluormethylsulfonylamino; Beispiele für Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)NH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Trifluormethylsulfinylmethylamino und Trifluormethylsulfonylmethylamino; Beispiele für C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl sind Methoxy(hydroxy)phosphoryl und Ethoxy(hydroxy)phosphoryl; Beispiele für Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl sind Dimethoxyphosphoryl, Diethoxyphosphoryl und Ethoxy(methoxy)phosphoryl; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet, sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für Phenyl-S(O)_q und Naphthyl-S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet, sind Phenylthio, Phenylsulfinyl und Phenylsulfonyl bzw. Naphthylthio, Naphthylsulfinyl und Naphthylsulfonyl; Beispiele für Benzyloxy-C_1-4-alkyl sind Benzyloxymethyl und Benzyloxyethyl; Beispiele für eine C_3-4-Alkylenkette sind Trimethylen oder Tetramethylen; Beispiele für C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl und 2-Methoxyethyl; Beispiele für Hydroxy-C_2-6-alkoxy sind 2-Hydroxyethoxy und 3-Hydroxypropoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy sind 2-Methylaminoethoxy und 2-Ethylaminoethoxy; Beispiele für Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy sind 2-Dimethylaminoethoxy und 2-Diethylaminoethoxy; Beispiele für Phenyl-C_1-4-alkyl sind Benzyl und Phenethyl; Beispiele für C_1-4-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl sind Di(methyl)carbamoyl und Di(ethyl)carbamoyl; Beispiele für Hydroxyimino-C_1-4-alkyl sind Hydroxyiminomethyl, 2-(Hydroxyimino)ethyl und 1-(Hydroxyimino)ethyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl sind Methoxyiminomethyl, Ethoxyiminomethyl, 1-(Methoxyimino)ethyl und 2-(Methoxyimino)ethyl; Beispiele für Halogen-C_1-4-alkyl sind Halogenmethyl, 1-Halogenethyl, 2-Halogenethyl und 3-Halogenpropyl; Beispiele für Nitro-C_1-4-alkyl sind Nitromethyl, 1-Nitroethyl, 2-Nitroethyl und 3-Nitropropyl; Beispiele für Amino-C_1-4-alkyl sind Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-aminoethyl und 3-Aminopropyl; Beispiele für Cyano-C_1-4-alkyl sind Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl; Beispiele für C_1-4-Alkansulfonamido sind Methansulfonamido und Ethansulfonamido; Beispiele für C_1-4-Alkylaminosulfonyl sind Methylaminosulfonyl und Ethylaminosulfonyl; Beispiele für Di-C_1-4-alkylaminosulfonyl sind Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl und N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl; Beispiele für C_1-4-Alkansulfonyloxy sind Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und Propylsulfonyloxy; ein Beispiel für C_1-4-Alkanoyloxy ist Acetoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylaminocarbonyl sind Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl sind Dimethylaminocarbonyl und Diethylaminocarbonyl; Beispiele für C_3-8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für C_4-7-Cycloalkyl sind Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino sind Dimethylaminomethylimino und Diethylaminomethylimino.
• Besondere Werte für AR2 sind beispielsweise für diejenigen Gruppen AR2, die ein Heteroatom enthalten, Furan, Pyrrol und Thiophen; für diejenigen Gruppen AR2, die eins bis vier N-Atome enthalten, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,2,3- & 1,2,4-Triazol und Tetrazol; für diejenigen Gruppen AR2, die ein N-Atom und ein O-Atom enthalten, Oxazol, Isoxazol und Oxazin; für diejenigen Gruppen AR2, die ein N-Atom und ein S-Atom enthalten, Thiazol und Isothiazol; für diejenigen Gruppen AR2, die zwei N-Atome und ein S-Atom enthalten, 1,2,4- und 1,3,4-Thiadiazol.
• Beispiele für AR2a sind im einzelnen Dihydropyrrol (insbesondere 2,5-Dihydropyrrol-4-yl) und Tetrahydropyridin (insbesondere 1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl).
• Beispiele für AR2b sind im einzelnen Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Morpholin (vorzugsweise Morpholino), Thiomorpholin (vorzugsweise Thiomorpholino), Piperazin (vorzugsweise Piperazino), Imidazolin und Piperidin, 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,3-Dioxan-4-yl, 1,3-Dioxan-5-yl und 1,4-Dioxan-2-yl.
• Werte für AR3 sind im einzelnen beispielsweise bicyclische benzoanellierte Systeme mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 weiteren, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin und Cinnolin.
• Weitere Beispiele für AR3 sind im einzelnen 5/5-, 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme mit Heteroatomen in beiden Ringen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Purin und Naphthyridin.
• Weitere Beispiele für AR3 sind im einzelnen bicyclische Heteroarylringsysteme mit mindestens einem Brückenkopfstickstoff und gegebenenfalls weiteren 1-3, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise 3H-Pyrrolo[1,2-a]pyrrol, Pyrrolo[2,1-b]thiazol, 1H-Imidazol[1,2-a]pyrrol, 1H-Imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-Pyrrolo[1,2-c]oxazol, 1H-Imidazo[1,5-a]pyrrol, Pyrrolo[1,2-b]isoxazol, Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Indolizin, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[1,5-a]pyridin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin, Pyrrolo[1,2-b]pyridazin, Pyrrolo[1,2-c]pyrimidin, Pyrrolo[1,2-a]pyrazin, Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, Pyrido[2,1-c]-s-triazol, s-Triazol[1,5-a]pyridin, Imidazo[1,2-c]pyrimidin, Imidazo[1,2-a]pyrazin, Imidazo[1,2-a]pyrimidin, Imidazo[1,5-a]pyrazin, Imidazo[1,5-a]pyrimidin, Imidazo[1,2-b]pyridazin, s-Triazolo[4,3-a]pyrimidin, Imidazo[5,1-b]oxazol und Imidazo[2,1-b]oxazol. Weitere Einzelbeispiele für derartige Ringsysteme sind beispielsweise [1H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin, [3H]-Oxazolo[3,4-a]pyridin, [6H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin und Pyrido[2,1-c][1,4]oxazin. Weitere Einzelbeispiele für 5/5-bicyclische Ringsysteme sind Imidazooxazol oder Imidazothiazol, insbesondere Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Imidazo[5,1-b]oxazol oder Imidazo[2,1-b]oxazol.
• Beispiele für AR3a und AR3b sind im einzelnen beispielsweise Indolin, 1,3,4,6,9,9a-Hexahydropyrido[2,1c][1,4]-8-oxazinyl, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroimidazo[1,5a]-7-pyridinyl, 1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4a]-7-pyridinyl, 1,5,6,7,8,8a-Hexahydrooxazolo[3,4a]-7-pyridinyl, (7aS)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]-6-oxazolyl, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-Tetrahydropyrrolo[1,2c]-6-imidazolyl, (7aR)[3H,5H]- 1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]-6-oxazolyl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]-6-oxazolyl, [5H]-2,3-Dihydropyrrolo[1,2-c]-6-imidazolyl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]-6-thiazolyl, [3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2-c]-6-thiazolyl, [5H]-Pyrrolo[1,2-c]-6-imidazolyl, [1H]-3,4,8,8a-Tetrahydropyrrolo[2,1-c]-7-oxazinyl, [3H]-1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4-a]-7-pyridyl, [3H]-5,8-Dihydrooxazolo[3,4-a]-7-pyridyl und 5,8-Dihydroimidazo[1,5-a]-7-pyridyl.
• Werte für AR4 sind im einzelnen beispielsweise Pyrrolo[a]chinolin, 2,3-Pyrroloisochinolin, Pyrrolo[a]isochinolin, 1H-Pyrrolo[1,2-a]benzimidazol, 9H-Imidazo[1,2-a]indol, 5H-Imidazo[2,1-a]isoindol, 1H-Imidazo[3,4-a]indol, Imidazo[1,2-a]chinolin, Imidazo[2,1-a]isochinolin, Imidazo[1,5-a]chinolin und Imidazo[5,1-a]isochinolin.
• Werte für AR4a sind im einzelnen u.a. partiell hydrierte Versionen der gerade oben aufgeführten AR4-Werte.
• Die verwendete Nomenklatur findet sich beispielsweise in "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)", W.L. Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Teil 1 und 2.
• Wo fakultative Substituenten aufgeführt sind, handelt es sich bei einer derartigen Substitution vorzugsweise nicht um geminale Disubstitution, sofern nicht anders vermerkt. Sofern nicht an anderer Stelle vermerkt, eignen sich als fakultative Substituenten für eine spezielle Gruppe die hier für ähnliche Gruppen angegebenen fakultativen Substituenten.
• Geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 sind (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) (wobei dieser letzte Substituent vorzugsweise nur an AR1 steht), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten), Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, Dimethylaminomethylenaminocarbonyl, Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkyl-SO₂-amino, C_2-4-Alkenyl (gegebenenfalls substituiert durch Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl}, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoylamino, Oxo (=O), Thioxo (=S), C_1-4-Alkanoylamino {wobei die C_1-4-Alkanoylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist}, C_1-4-Alkyl S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) {wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert ist}, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten.
• Weitere geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) und auch an Alkylgruppen (sofern nicht anders vermerkt) sind bis zu drei, unabhängig voneinander unter Trifluormethoxy, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten} Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, -SO₂NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten.
• Bevorzugte fakultative Substituenten an Ar2b als 1,3- Dioxolan-4-yl, 1,3-Dioxan-4-yl, 1,3-Dioxan-5-yl und 1,4-Dioxan-2-yl sind Mono- oder Disubstitution durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählte Substituenten.
• Bevorzugte fakultative Substituenten an CY1 und CY2 sind Mono- oder Disubstitution durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten.
• Geeignete Substituenten an AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 und AR4a sind (an einem verfügbaren Stickstoffatom, bei dem eine derartige Substitution nicht zu Quaternisierung führt) C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl {wobei die C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkanoylgruppen gegebenenfalls durch unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht]} ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten) substituiert sind)}, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Oxo (zur Bildung eines N-Oxids).
• Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Methansulfonat, Fumarat, Hydrochlorid, Citrat, Maleat, Tartrat und (weniger bevorzugt) Hydrobromid. Geeignet sind auch mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildete Salze. In einer anderen Ausgestaltung eignen sich als Salze Basensalze, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natrium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise Calcium oder Magnesium, ein Salz eines organischen Amins, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin, Tris(2-hydroxyethyl)amin, N-Methyl-d-glucamin und Aminosäuren, wie Lysin. Je nach der Zahl geladener Funktionen und der Wertigkeit der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz ist das Natriumsalz.
• Zur Erleichterung der Isolierung des Salzes bei der Herstellung können jedoch Salze, die in dem gewählten Lösungsmittel weniger gut löslich sind, bevorzugt sein, ob sie nun pharmazeutisch unbedenklich sind oder nicht.
• Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Ein Prodrug kann zur Veränderung oder Verbesserung des physikalischen und/oder pharmakokinetischen Profils der zugrundeliegenden Verbindung verwendet werden und hergestellt werden, wenn die zugrundeliegende Verbindung eine geeignete Gruppe oder einen geeigneten Substituenten, die bzw. der zur Bildung eines Prodrug substituiert werden kann, enthält. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon.
• Verschiedene Formen von Prodrugs sind im Stand der Technik bekannt. Für Beispiele siehe:
• a) Design of Prodrugs, Herausgeber H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309-396, Herausgeber K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
• b) A Textbook of Drug Design and Development, Herausgeber Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113-191 (1991);
• c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
• d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
• e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
• Bei einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon mit einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch unbedenklichen Ester, der im Körper von Menschen oder Tieren unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Ester für Carboxy sind beispielsweise C_1-6-Alkoxymethylester, z.B. Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, z.B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, z.B. 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-Dioxolan-2-onylmethylester, z.B. 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, sowie C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an jeder beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
• In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen sind u.a. anorganische Ester, wie Phosphatester (einschließlich cyclischer Phosphorsäureamidester) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die in Folge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe (N) abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien C_1-10-Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, C_1-10-Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Di-C_1-4-alkylcarbamoyl und N-(Di-C_1-4-alkylaminoethyl)-N-C_1-4-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Di-C_1-4-alkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Ringsubstituenten an Phenylacetyl und Benzoyl sind Chlormethyl oder Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminomethyl sowie von einem Ringstickstoffatom aus über eine Methylenverknüpfungsgruppe an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
• Bestimmte geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) werden innerhalb der in der vorliegenden Beschreibung aufgeführten Definitionen beschrieben, beispielsweise Ester, die durch die Definition (Rc2d) beschrieben werden, und einige Gruppen in (Rc2c). Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) werden folgendermaßen beschrieben. So kann man beispielsweise ein 1,2-Diol zu einem cyclischen Ester der Formel (PD1) oder einem Pyrophosphat der Formel (PD2) cyclisieren:

  
• Besonders interessant sind derartige cyclisierte Prodrugs, wenn das 1,2-Diol sich an einer C_1-4-Alkylkette befindet, die an eine Carbonylgruppe in einem Substituenten der Formel Rc eines Stickstoffatoms in (TC4) gebunden ist. Ester von Verbindungen der Formel (I), in denen die HO-Funktion(en) in (PD1) und (PD2) durch C_1-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl geschützt sind, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung derartiger Prodrugs dar.
• Weitere in vivo hydrolysierbare Ester sind Phosphorsäureamidester sowie Verbindungen der Formel (I), in denen jede freie Hydroxylgruppe unabhängig voneinander einen Phosphorylester (npd = 1) oder Phosphirylester (npd = 0) der Formel (PD3) bildet:

  
• Wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung derartiger Ester sind u.a. Verbindungen mit einer oder mehreren Gruppe(n) der Formel (PD3), worin eine oder beide der -OH-Gruppen (PD3) unabhängig voneinander durch C_1-4-Alkyl (wobei derartige Verbindungen auch an sich interessante Verbindungen sind), Phenyl oder Phenyl-C_1-4-alkyl (wobei derartige Phenylgruppen gegebenenfalls durch eine oder zwei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Nitro, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppensubstituiert sind) geschützt ist bzw. sind.
• So können Prodrugs mit Gruppen wie (PD1), (PD2) und (PD3) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer oder mehreren geeigneten Hydroxylgruppen mit einem geeignet geschützten Phosphorylierungsmittel (beispielsweise mit einer Chlor- oder Dialkylamino-Abgangsgruppe) und anschließende Oxidation (falls notwendig) und Entschützung hergestellt werden.
• Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine Reihe freier Hydroxylgruppen enthält, können die nicht in eine Prodrug-Funktionalität umgewandelten Gruppen geschützt werden (beispielsweise mit einer t-Butyldimethylsilylgruppe) und später entschützt werden. Außerdem kann man sich zur selektiven Phosphorylierung oder Dephosphorylierung von Alkohol funktionalitäten enzymatischer Verfahren bedienen.
• Weitere interessante in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise diejenigen, in denen Rc beispielsweise durch R¹⁴C(O)O-C_1-6-Alkyl-CO- (worin R¹⁴ beispielsweise für Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder Phenyl steht) definiert ist. Geeignete Substituenten an einer Phenylgruppe in derartigen Estern sind beispielsweise 4-C_1-4-Piperazino-C_1-4-alkyl, Piperazino-C_1-4-alkyl und Morpholino-C_1-4-alkyl.
• Wo pharmazeutisch unbedenkliche Salze eines in vivo hydrolysierbaren Esters gebildet werden können, kann dies nach herkömmlichen Methoden bewerkstelligt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen mit einer Gruppe der Formel (PD1), (PD2) und/oder (PD3) (teilweise oder vollständig) ionisieren, um Salze mit einer entsprechenden Zahl von Gegenionen zu bilden. Wenn beispielsweise ein in vivo hydrolysierbares Ester-Prodrug einer Verbindung der Formel (I) zwei (PD3)-Gruppen enthält, liegen im Gesamtmolekül vier HO-P-Funktionalitäten vor, die jeweils ein entsprechendes Salz bilden können (d.h. das Gesamtmolekül kann beispielsweise ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatriumsalz bilden).
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in der C-5--Position des Oxazolidinonrings ein chirales Zentrum auf. Das pharmazeutisch wirksame Enantiomer hat die Formel (IA):

  
• Die vorliegende Erfindung schließt das reine Enantiomer gemäß obiger Darstellung oder Gemische der 5R- und 5S-Enantiomere, beispielsweise ein racemisches Gemisch, ein. Bei Verwendung eines Enantiomerengemischs ist (je nach dem Verhältnis der Enantiomere) eine größere Menge erforderlich, um die gleiche Wirkung wie mit dem gleichen Gewicht des pharmazeutisch wirksamen Enantiomers zu erzielen. Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß es sich bei dem oben dargestellten Enantiomer im allgemeinen um das 5(R)-Enantiomer handelt, wenngleich es sich bei bestimmten Verbindungen (wie HET als Pyrid-2-on) um das 5(S)-Enantiomer handelt. Beispiele für 5(S)-Verbindungen werden in den beigefügten nichteinschränkenden Beispielen illustriert.
• Des weiteren können einige Verbindungen der Formel (I) andere chirale Zentren aufweisen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere und Diastereoisomere sowie racemische Gemische mit antibakterieller Wirkung einschließt. Im Stand der Technik ist gut bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch chirale Synthese, durch enzymatische Trennung, durch Biotransformation oder durch chromatographische Trennung) und wie man die antibakterielle Wirkung gemäß nachstehender Beschreibung bestimmt.
• Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit antibakterieller Wirkung.
• Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
• Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) Polymorphismus zeigen können und daß die Erfindung alle derartigen Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
• Wie oben angegeben, wurde in eigenen Untersuchungen eine Reihe von Verbindungen gefunden, die sich durch gute Wirkung gegen eine breite Palette Gram-positiver Pathogene einschließlich Organismen, die bekanntlich gegenüber den am häufigsten verwendeten Antibiotika resistent sind, auszeichnen. Wichtige Merkmale sind physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften, beispielsweise erhöhte Stabilität gegenüber Säugetierpeptidasemetabolismus und ein güstiges toxikologisches Profil. Die folgenden Verbindungen besitzen besonders günstige physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften und sind bevorzugt.
• Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehört eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (IP) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin die Substituenten Q, HET, T und andere oben aufgeführte Substituenten oben aufgeführte Werte oder einen der folgenden Werte (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden können) haben:
  Q ist vorzugsweise unter Q1, Q2, Q4, Q6 und Q9, insbesondere Q1, Q2 und Q9 und speziell Q1 und Q2 ausgewählt; ganz besonders bevorzugt steht Q für Q1.
  T ist vorzugsweise unter (TAf), (TDb) oder (TC), insbesondere den Gruppen (TAf2), (TCb) und (TCc), speziell (TC2), (TC3) und (TC4) und ganz besonders bevorzugt (TC5), (TC7) oder (TC9) und ganz speziell (TC9) und (TC5) ausgewählt. Besonders bevorzugt ist jeder dieser Werte für T, wenn er in Q1 und Q2 und insbesondere in Q1 zugegen ist.
• Bevorzugte Werte für andere Substituenten (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen oder Ausführungsformen verwendet werden können) sind: (a0) Nach einer Ausführungsform steht HET für einen 6-gliedrigen Heteroarylring gemäß der hier angegebenen Definition, und nach einer anderen Ausführungsform steht HET für einen 5-gliedrigen Heteroarylring gemäß der hier angegebenen Definition. Vorzugsweise steht HET für 5-gliedriges Heteroaryl gemäß der hier angegebenen Definition.
• In der vorliegenden Beschreibung versteht es sich, daß in dem Fall, daß HET für einen 5-gliedrigen Heteroarylring steht, der Ring aromatisch sein muß, und in dem Fall, daß HET für einen 6-gliedrigen Heteroarylring steht, das Ringsystem (das die optimale Zahl von Doppelbindungen enthält) notwendigerweise lediglich pseudoaromatisch sein kann. Es versteht sich auch, daß in dem Fall, daß HET als N-verknüpfter 5-gliedriger Heteroarylring gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch Oxo oder Thioxo substituiert ist, für den Fall, daß HET 1 bis 3 weitere Stickstoffheteroatome enthält, eines der weiteren Stickstoffheteroatome als NH oder N-C_1-4-Alkyl vorliegt. Ganz analog ist für den Fall, daß HET als N-verknüpfter 5-gliedriger Heteroarylring gegebenenfalls an einem verfügbaren Stickstoffatom durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, der Ring an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch Oxo oder Thioxo substituiert.
• (a) Wenn HET für 6-gliedriges Heteroaryl gemäß der hier angegebenen Definition steht, steht HET vorzugsweise für Pyridin oder Pyridazin; vorzugsweise mit einem 2-Oxo-Substituenten.
• (b) Wenn HET für 5-gliedriges Heteroaryl gemäß der hier angegebenen Definition steht, enthält HET vorzugsweise nur Stickstoffheteroatome oder steht für Thiadiazol oder Thiazol.
• (c) Noch weiter bevorzugt steht HET für Triazol, Tetrazol oder Imidazol, insbesondere für Triazol oder Tetrazol und ganz besonders für Triazol.
• (d) Als HET weiter bevorzugt ist 1,2,3-Triazol und 1,2,4-Triazol, insbesondere 1,2,3-Triazol und ganz besonders bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-yl.
• (e) Als HET weiter bevorzugt ist 1,2,3,4-Tetrazol, insbesondere 1,2,3,4-Tetrazol-2-yl.
• (f) Ganz besonders bevorzugt ist HET als ein 1,2,3-Triazol-1-yl.
• (g) Vorzugsweise ist HET (wenn es sich um einen 5-gliedrigen Ring handelt) unsubstituiert.
• (h) R^6p steht vorzugsweise für Wasserstoff;
• (i) R^4p und R^5p sind vorzugsweise unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl und Carbamoyl ausgewählt;
• (j) R^4p und R^5p stehen besonders bevorzugt für Wasserstoff;
• (k) R² und R³ stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder Fluor;
• (l) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht besonders bevorzugt eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für Fluor. Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung stehen sowohl R² als auch R³ für Fluor;
• (m) Vorzugsweise hat >A-B- die Formel >C=CH- (d.h. R³ steht vorzugsweise für Wasserstoff) oder >N-CH₂-;
• (n) D steht vorzugsweise für O oder NR^7p;
• (o) R^7p steht vorzugsweise für ARp, R^10pCO-, R^10pSO₂-, R¹⁰ CS-;
• (p) R^7p steht besonders bevorzugt für ARp (ganz besonders bevorzugt Benzyl, Pyrimidyl, Pyridinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl) oder R^10pCO-;
• (q) R^7p steht insbesondere für R^10pCO-;
• (q1) Speziell bevorzugt ist R^10pCO- (oder R¹³CO-), worin R^10p (oder R¹³) für gegebenenfalls durch Hydroxy oder C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (worin q 0, 1 oder 2 bedeutet) substi tuiertes C_1-10-Alkyl steht, wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls wie hier für diesen speziellen Substituenten definiert substituiert ist;
• (r) ARp steht vorzugsweise für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl; besonders bevorzugt steht ARp für 6-gliedriges Heteroaryl, wie Pyridinyl;
• (s) Bevorzugte Substituenten für Phenyl- und Kohlenstoffatome in (mono- und bicyclischen) Heteroarylringsystemen in ARp, R^11p und Rⁱ sind u.a. Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, C_1-4-Alkyl-S(O)_p- und C_1-4-Alkoxy;
• (t) Vorzugsweise sind die gegebenenfalls substituierten Ringsysteme in ARp, R^11p und Rⁱ unsubstituiert;
• (u) Nach einer anderen Ausführungsform sind in der Definition von R^10p in (PC) der Ausführungsform (IP) 1,3-Dioxolan-4-yl und 1,4-Dioxan-2-yl ausgeschlossen.
• (v) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p vorzugsweise für C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Hydroxylgruppen oder durch eine C_1-4-Alkanoylgruppe), C_1-4-Alkylamino, Dimethylamino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxymethyl, C_1-4-Alkanoylmethyl, C_1-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-5-Alkoxy oder 2-Cyanoethyl;
• (w) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p besonders bevorzugt für 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl, 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl, Methoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Methyl, Methylamino, Dimethylaminomethyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy, Methylthio, Naphthyl, tert.-Butoxy oder 2-Cyanoethyl;
• (x) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p insbesondere für 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl;
• (y) Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p vorzugsweise für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen] oder R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl.
• (z) Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxymethyl, 1,2-Dihydroxyethyl oder Acetoxyacetyl; und/oder Rc2c steht für gegebenenfalls durch gegebenenfalls wie in Anspruch 1 substituiertes C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0-2 bedeutet) substituiertes C_1-10-Alkyl.
• (aa) R^11p steht vorzugsweise für C_1-10-Alkyl;
• (ab) Bevorzugte fakultative Substituenten für C_1-10-Alkyl in R^11p sind Hydroxy, Cyano, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_p (wobei p 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy, Piperazino oder Morpholino;
• (ac) Bevorzugte fakultative Substituenten für C_1-6-Alkyl in R^12p sind Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_p- (wobei P 1 oder 2 bedeutet);
• (ad) Vorzugsweise steht das 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl in R^11p für Pyridinyl oder Imidazol-1-yl;
• (ae) Vorzugsweise steht R^12p für C_1-6-Alkyl; ganz besonders bevorzugt steht R^12p für tert.-Butyl oder Methyl;
• (af) R^13p steht vorzugsweise für Cyano oder Fluor;
• (ag) R^14p steht vorzugsweise für Wasserstoff;
• (ah) CYp steht vorzugsweise für Naphthoxy, insbesondere Naphth-1-oxy oder Naphth-2-oxy.
• Wo bevorzugte Werte für Substituenten in einer Verbindung der Formel (IP) angegeben sind, haben die entsprechenden Substituenten in einer Verbindung der Formel (I) die gleichen bevorzugten Werte (so entsprechen beispielsweise Rc und R¹³ in Formel (I) R^7p und R^10p in Formel (IP); Analoges gilt für die Gruppen D und G). So handelt es sich beispielsweise bei den bevorzugten Werten für R^7p, die unter Bezugnahme auf (IP) definiert sind, auch um bevorzugte Werte für Rc und können als bevorzugte Werte für Rc in jeder Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Für Verbindungen der Formel (I) sind die Werte für Rc in Gruppe (Rc2) bevorzugt, wenn sie in einer der hier angegebenen Definitionen mit Rc vorhanden ist – beispielsweise wenn sie in Verbindungen vorhanden ist, in denen ein (TC5)- oder (TC9)-Ringsystem vorliegt. Die oben für Verbindungen der Formel (IP) aufgeführten bevorzugten Werte für R^10p sind auch bevorzugte Werte für R¹³ in Verbindungen der Formel (I). In der Definition von (Rc2c) sind die Varianten AR2a, AR2b, AR3a und AR3b von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen vorzugsweise ausgeschlossen.
• Insbesondere ist HET (sofern substituiert) unter den folgenden 7 Ringen (HET-P1 bis HET-P7) ausgewählt:

  
• Die obigen HET-Definitionen sind speziell in Ausführungsform (IP) bevorzugt.
• Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die Formel (IB):

  

  worin HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht;
  R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Brom, C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl stehen; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Weitere speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die Formel (IB), worin HET für Triazol oder Tetrazol und speziell für Triazol steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl (worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet) stehen; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Unter den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IB) sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen Rp1 und Rp2 für Wasserstoff stehen.
• Weitere speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die Formel (IB-1):

  

  worin HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol (insbesondere 1,2,3-Triazol und speziell 1,2,3-Triazol-1-yl steht); R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und p für 1 oder 2 steht.
• Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben ferner die Formel (IC):

  

  worin HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl (worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet), C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl steht und Rcp für Cyano, Pyrimidin-2-yl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl steht oder Rcp die Formel R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS- (worin R^10p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählt sind, oder gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkanoyl, Naphthoxy, C_2-6-Alkanoylamino oder C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet], Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin oder Naphthyridin steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist) oder die Formel RfC(=O)C(=O)-, worin Rf für C_1-6-Alkoxy steht, aufweist; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Von den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IC) sind diejenigen Verbindungen weiter bevorzugt, in denen HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl (worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Triazol oder Thiophen bedeutet), C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl stehen und Rcp für Cyano, Pyrimidin-2-yl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl steht oder die Formel R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS- (worin R^10p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, die unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählt sind, oder gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoylamino oder C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet] oder Pyridin steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist) oder die Formel RfC(=O)C(=O)-, worin Rf für C_1-6-Alkoxy steht, aufweist; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Von den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IC) sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 für Wasserstoff stehen und Rcp für Pyridin-2-yl (gegebenenfalls mit Cyano substituiert) steht oder die Formel R^10pCO- (worin R^10p für Wasserstoff, 1,3-Dioxolan-4-yl (gegebenenfalls zweifach substituiert durch C_1-4-Alkyl) oder C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen] steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist) aufweist; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Unter den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IC) sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen Rcp die Formel R^10pCO- (worin R^10p für Wasserstoff, 1,3-Dioxolan-4-yl (gegebenenfalls zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert) oder C_1-5-Alkyl [durch zwei Hydroxylgruppen substituiert, z.B. 2,3-Dihydroxypropanoyl, oder durch eine Hydroxylgruppe, z.B. Hydroxyacetyl] aufweist; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (IC) besonders bevorzugt, in denen HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 für Wasserstoff stehen und Rcp für R^10pCO- (worin R^10p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Hydroxylgruppen] steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl (worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht) aufweist); und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung sind alle oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) oder (IC) weiter bevorzugt, wenn HET für Triazol steht.
• Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung alle oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) oder (IC), worin HET für 1,2,3-Triazol-1-yl steht.
• Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung werden bevorzugte Verbindungen der Formel (IP) bereitgestellt, in denen HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht; >A-B- für >N-CH₂- steht und D für NR^7p (oder D für O) steht, worin Rcp für einen 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der als einzige Ringheteroatome 1, 2 oder 3 Ringstickstoffatome enthält, über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch einen, zwei oder drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Carboxy, Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(N-C_1-4-alkyl)carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, Cyano oder Nitro ausgewählte Substituenden substituiert ist; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
• Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung alle gerade oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IP), in denen >A-B- für >N-CH₂- steht und D für NR^7p steht und worin HET für Triazol oder Tetrazol und ganz speziell für Triazol steht.
• In allen der obigen Ausgestaltungen und bevorzugten Verbindungen der Formel (IB) oder (IC) sind gegebenenfalls in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugt, insbesondere Phosphorylester (wie durch Formel (PD3) mit npd 1 definiert).
• In allen obigen Definitionen handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen um diejenigen gemäß Formel (IA), d.h. das pharmazeutisch aktive (5(R))-Enantiomer.
• Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a. die Verbindungen gemäß den Beispielen 34b, 44a, 52, 54, 56, 58, 64 und 74 (worin "a" sich auf die erste genannte Verbindung bezieht und "b" sich auf die zweite genannte Verbindung im Titel des Beispiels bezieht); oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze. Bevorzugt sind auch in vivo hydrolysierbare Ester oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon von Beispielen mit Hydroxylgruppen, insbesondere Phosphorylester.
• Verfahrensteil:
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon. Es versteht sich, daß bei bestimmten der folgenden Verfahren bestimmte Substituenten geschützt werden müssen, damit sie keine unerwünschte Reaktion eingehen. Für den Chemiker ist leicht ersichtlich, wann ein derartiger Schutz erforderlich ist und wie derartige Schutzgruppen eingebracht und später wieder abgespalten werden können.
• Bezüglich Beispielen für Schutzgruppen sei auf einen der vielen allgemeinen Texte zu diesem Thema verwiesen, beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green (Verlag John Wiley & Sons). Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren abgespalten werden, das sich gemäß Literaturangaben oder den Kenntnissen des Chemikers zur Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe eignet, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle im Molekül vorhandenen Gruppen erfolgt.
• Wenn Recktanten also beispielsweise Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy enthalten, kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einer der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
• Als Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylaminogruppe eignet sich beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Arylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe, wie eine t-Butoxycarbonyigruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abgespalten werden kann.
• Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder eine Arylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzyl gruppe, beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, abspalten.
• Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base, wie Natriumhydroxid, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrierung mit einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, abgespalten werden kann.
• Als Schutzgruppe kommen auch Harze in Betracht.
• Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese nach an sich bekannten und üblichen Methoden abgespalten werden.
• Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Wenn derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verwendet werden, werden sie als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele illustriert. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten nicht einschränkenden Beispielen beschrieben (in denen beispielsweise 3,5-Difluorphenyl, 3-Fluorphenyl und (Desfluor)phenyl enthaltende Zwischenprodukte alle nach analogen Verfahrensweisen hergestellt werden können; oder nach alternativen Verfahren – beispielsweise die Herstellung von (Gruppe T)-(Fluor)phenyl-Zwischenprodukten durch Umsetzung eines (Fluor)phenylstannans mit beispielsweise einer Pyran- oder (Tetrahydro)pyridin-Verbindung können auch mittels Anionenchemie (siehe beispielsweise WO97/30995 ) hergestellt werden). Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören. Informationen zur Herstellung der benötigten Edukte oder verwandter Verbindungen (die zur Herstellung benötigter Edukte abgewandelt werden können) finden sich auch in den folgenden Patent- und Anmeldungsveröffentlichungen: WO99/02525 ; WO98/54161 ; WO97/37980 ; WO97/30981 (& US5,736,545 ); WO97/21708 (& US5,719,154 ); WO97/10223 ; WO97/09328 ; WO96/35691 ; WO96/23788 ; WO96/15130 ; WO96/13502 ; WO95/25106 (& US5,668,286 ); WO95/14684 (& US5,652,238 ); WO95/07271 (& US5,688,792 ); WO94/13649 ; WO94/01110 ; WO93/23384 (& US5,547,950 & US5,700,799 ); WO93/09103 (& US5,565,571 , US5,654,428 , US5,654,435 , US5,756,732 & US5,801,246 ); US5,231,188 ; US5,247,090 ; US5,523,403 ; WO97/27188 ; WO97/30995 ; WO97/31917 ; WO98/01447 ; WO98/01446 ; WO99/10342 ; WO99/10343 ; WO99/11642 ; WO99/64416 ; WO99/64417 und GB99/03299 ; europäische Patentanmeldungen Nr. 0,359,418 und 0,609,905 ; 0,693,491 A1 (& US5,698,574 ); 0,694,543 A1 (& AU 24985/95 ); 0,694,544 A1 (& CA 2,154,024 ); 0,697,412 A1 (& US5,529,998 ); 0,738,726 A1 (& AU 50735/96 ); 0,785,201 A1 (& AU 10123/97 ); deutsche Patentanmeldungen Nr. DE 195 14 313 A1 (& US5,529,998 ); DE 196 01 264 A1 (& AU 10098/97 ); DE 196 01 265 A1 (& AU 10097/97 ); DE 196 04 223 A1 (& AU 12516/97 ); DE 196 49 095 A1 (& AU 12517/97 ).
• Wertvolle Informationen können auch die folgenden Patent- und Anmeldungsveröffentlichungen liefern: FR 2458547 ; FR 2500450 (& GB 2094299 , GB 2141716 & US 4,476,136 ); DE 29 23 295 (& GB 2028306 , GB 2054575 , US4,287,351 , US4,348,393 , US4,413,001 , US4,435,415 & US4,526,786 ), DE 30 17 499 (& GB 2053196 , US4,346,102 & US4,372,967 ); US4,705,799 ; europäische Patentanmeldungen Nr. 0,312,000 ; 0,127,902 ; 0,184,170 ; 0,352,781 ; 0,316,594 .
• Der organische Chemiker wird in der Lage sein, die in den obigen Druckschriften enthaltenen und zitierten Informationen sowie dort beigefügte Beispiele und auch die hier angeführten Beispiele zur Herstellung benötigter Edukte und Produkte zu verwenden und abzuwandeln.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch, daß die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon nach einem Verfahren (a) bis (d) wie folgt hergestellt werden können (wobei die Variablen die oben angegebene Bedeutung besitzen, sofern nicht anders vermerkt), indem man:
  (wobei die Variablen die oben angegebene Bedeutung besitzen, sofern nicht anders vermerkt):
• (a) in einer anderen Verbindung der Formel (I) einen Substituenten modifiziert oder in eine andere Verbindung der Formel (I) einen Substituenten einführt;
• (b) eine Verbindung der Formel (II):
  
  worin Y für eine austauschbare Gruppe steht (die vorgebildet sein kann, wie Chlor oder Mesylat, oder in situ erzeugt werden kann, beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen), mit einer Verbindung der Formel (III): HET (III)worin HET für die Form der freien Base HET-H oder aus der Form der freien Base gebildetes HET-Anion steht, umsetzt; oder
• (c) eine Verbindung der Formel (IV): Q-Z (IV)worin Z für eine Isocyanat-, Amino- oder Urethangruppe steht, mit einem Epoxid der Formel (V):
  
  umsetzt;
• (d) für die 1,2,3-Triazole als zusätzliche Möglichkeit eine Cycloaddition über das Azid (worin Y in (II) für Azid steht) durchführt;
und danach gegebenenfalls: (i) Schutzgruppen abspaltet; (ii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bildet; (iii) einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
• Die Hauptsyntheserouten sind im nachstehenden Schema illustriert (wobei Q für Phenyl steht und X, R und A unter Bezugnahme auf hier an anderer Stelle definierte analoge Substituenten definiert sind). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch aus diesem Schema abgewandelte analoge Chemie hergestellt werden. Das Schema zeigt auch die Herstellung von 1,2,3-Triazolen über das Azid (hergestellt aus der entsprechenden Hydroxyverbindung).
• 
• Die Entschützung, Salzbildung oder Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters kann jeweils als spezieller letzter Verfahrensschritt bereitgestellt werden.
• Natürlich kann man den N-verknüpften Heterocyclus in einem frühen Stadium der Gesamtsynthese herstellen und dann andere funktionelle Gruppen verändern.
• Wo Y für eine austauschbare Gruppe steht, eignen sich als Werte für Y beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
• Allgemeine Ratschläge zu Reaktionsbedingungen und Reagentien finden sich in Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Jerry March (Herausgeber: J. Wiley & Sons), 1992. Die benötigten Edukte sind nach Standardverfahren der organischen Chemie, wie sie im vorliegenden Verfahrensteil und im Beispielteil beschrieben sind, oder nach analogen Verfahrensweisen, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören, erhältlich. Es werden auch bestimmte Literaturstellen angegeben, in denen die Herstellung bestimmter geeigneter Edukte beschrieben wird, beispielsweise die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. WO97/37980 . Der durchschnittliche organische Chemiker kann zur Herstellung der benötigten Edukte auch auf Verfahren zurückgreifen, die an die in den Literaturstellen beschriebenen Verfahren angelehnt sind.
• (a) Verfahren zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten sind an sich bekannt. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Cyanogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Arylthiomethyl- oder einer Heteroarylthiomethylgruppe thiomethylieren (siehe beispielsweise Tet. Lett., 585, 1972), eine Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe umwandeln (z.B. mit Lawsson-Reagens) oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln. Man kann aber auch als letzten Schritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine Gruppe Rc in eine andere Gruppe Rc umwandeln, beispielsweise durch Acylierung einer Gruppe der Formel (TC5), worin Rc für Wasserstoff steht.
• (b)(i) Die Umsetzung (b)(i) (wobei Y anfänglich für Hydroxy steht) wird unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, und im Temperaturbereich von 0°C-60°C, aber vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Einzelheiten von Mitsunobu-Reaktionen finden sich in Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Band 42, 335-656, und Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Band 28, 127-164.
• Verbindungen der Formel (II), in denen Y für Hydroxy steht, sind wie in den hier zitierten Literaturstellen (insbesondere in dem der Besprechung von Schutzgruppen vorhergehenden Abschnitt) beschrieben erhältlich, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):

  

  worin R²¹ für C_1-6-Alkyl oder Benzyl steht und R²² für C_1-4-Alkyl oder -S(O)ⁿC_1-4-Alkyl, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet, steht. Vorzugsweise steht R²² für C_1-4-Alkyl.
• Insbesondere können Verbindungen der Formel (II), (VI) und (VII) vom Fachmann beispielsweise gemäß den internationalen Patentanmeldungsveröffentlichungen Nr. WO95/07271 , WO97/27188 , WO97/30995 , WO98/01446 und WO98/01446 hergestellt werden.
• Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können Verbindungen der Formel (III) nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die unter chemischen Standardmethoden, an die Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen angelehnten Methoden oder an die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen angelehnten Methoden ausgewählt werden. Chemische Standardmethoden werden beispielsweise in Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E8a, Teil I (1993), 45-225, B.J. Wakefield, beschrieben.
• (b)(ii) Die Umsetzungen (b)(ii) werden zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -alkoxids oder -hydroxids, beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder beispielsweise einer organischen Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt; die Umsetzung wird außerdem vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid, und bei einer Temperatur im Bereich von 25-60°C durchgeführt.
• Wenn Y für Chlor steht, kann man die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der Y für Hydroxy steht (Hydroxyverbindung) mit einem Chlorierungsmittel herstellen. Beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Thionylchlorid in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis Rückfluß, gegebenenfalls in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Tetrachlorkohlenstoff/Tri phenylphosphin in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von 0°C bis Umgebungstemperatur. Eine Verbindung der Formel (II), in der Y für Chlor oder Iod steht, kann auch aus einer Verbindung der Formel (II), in der Y für Mesylat oder Tosylat steht, durch Umsetzung letzterer Verbindung mit Lithiumchlorid oder Lithiumiodid und Kronenether in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis Rückfluß, hergestellt werden.
• Wenn Y für C_1-4-Alkansulfonyloxy oder Tosylat steht, kann die Verbindung (II) durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit C_1-4-Alkansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden.
• Wenn Y für einen Phosphorylester (wie PhO₂-P(O)-O-) oder Ph₂-P(O)-O- steht, kann die Verbindung (II) unter Standardbedingungen aus der Hydroxyverbindung hergestellt werden.
• (c) Die Umsetzung (c) wird unter Bedingungen durchgeführt, die an die in den folgenden Literaturstellen, in denen beschrieben wird, wie geeignete und analoge Edukte erhältlich sind, beschriebenen Umsetzungen angelehnt sind.
• Die Umsetzung (c) eignet sich insbesondere für Verbindungen, in denen HET für ein elektronenarmes Heteroaryl (wie beispielsweise Thiadiazol oder Triazin) steht.
• Verbindungen der Formel Q-Z, in denen Z für ein Isocyanat steht, können vom Chemiker beispielsweise in Anlehnung an die in Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578, und Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel Q-Z, in denen Z für ein Urethan steht, können vom Chemiker beispielsweise in Anlehnung an die in den internationa len Patentanmeldungsveröffentlichungen Nr. WO97/30995 und WO97/37980 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
• Man kann eine ähnliche Reaktion wie Umsetzung (c) durchführen, bei der man Q-Z, worin Z für eine Aminogruppe steht, mit dem Epoxid umsetzt (gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base) und das Produkt zur Bildung des Oxazolidinonrings beispielsweise mit Phosgen umsetzt. Derartige Umsetzungen und die Herstellung von Edukten gehören zum Fachwissen des Durchschnittschemikers unter Bezugnahme auf die oben zitierten Druckschriften, in denen analoge Reaktionen und Synthesen beschrieben werden.
• Epoxide der Formel (V) können aus der entsprechenden Verbindung der Formel (VIII):

  

  hergestellt werden. Bestimmte derartige Epoxid- und Alkenzwischenprodukte sind neu und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Das gewünschte optische Isomer kann durch asymmetrische Epoxidation hergestellt werden.
• (d) Die Cycloadditionsreaktion zur Bildung von 1,2,3-Triazolen aus dem entsprechenden Azid wird unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt.
• Verbindungen der Formel (II), in denen Y für Azid steht, sind wie in den hier zitierten Literaturstellen (insbesondere in dem der Besprechung von Schutzgruppen vorhergehenden Abschnitt) beschrieben erhältlich, beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen, in denen Y für Hydroxy oder Mesylat steht.
• Die Abspaltung von Schutzgruppen, die Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes und/oder die Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters nach Standardmethoden gehören zum Fachwissen des durchschnittlichen organischen Chemikers. Außerdem wurden Einzelheiten dieser Schritte, beispielsweise die Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Ester-Prodrugs, in dem obigen Abschnitt über derartige Ester und in bestimmten der folgenden nichteinschränkenden Beispiele angegeben.
• Eine gegebenenfalls gewünschte optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) ist dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines (beispielsweise durch asymmetrische Induktion eines geeigneten Reaktionsschritts gebildeten) optisch aktiven Edukts durchführt oder eine racemische Form der Verbindung oder des Zwischenprodukts nach einem Standardverfahren einer Racemattrennung unterwirft oder Diastereomere (sofern sie anfallen) einer chromatographischen Trennung unterwirft. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen und/oder Zwischenprodukten kommen möglicherweise auch enzymatische Methoden in Betracht.
• Ganz analog ist ein gegebenenfalls gewünschtes reines Regioisomer einer Verbindung der Formel (I) dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines reinen Regioisomers als Edukt durchführt oder ein Gemisch der Regioisomere oder Zwischenprodukte nach einem Standardverfahren trennt.
• Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
• Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verabreicht.
• Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
• Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I), eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon einschließlich eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters (im folgenden in diesem die pharmazeutische Zusammensetzung betreffenden Abschnitt „eine erfindungsgemäße Verbindung") für die therapeutische Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Säugetieren einschließlich Menschen, insbesondere bei der Behandlung einer Infektion, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
• Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon einschließlich eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Suppositorien, Salben, Cremes, Aerosole (oder Sprays), Tropfen und sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
• Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem noch einen oder mehrere bekannte, unter klinisch wertvollen antibakteriellen Mitteln (beispielsweise β-Lactame oder Aminoglycoside) und/oder anderen infektionsverhindernden Mitteln (beispielsweise ein antimykotisches Triazol oder Amphotericin) ausgewählte Arzneistoffe enthalten oder damit zusammen (gleichzeitig, nacheinander oder separat) verabreicht werden. Hierzu gehören Carbapeneme, beispielsweise Meropenem oder Imipenem, zur Erweiterung der therapeutischen Wirksamkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verbesserung der Wirkung gegen Gram-negative Bakterien und gegen antimikrobielle Mittel resistente Bakterien auch bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukte (BPI) oder Effluxpumpeninhibitoren enthalten oder damit zusammen verabreicht werden.
• Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung in Dosierungseinheitsform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 1 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung und vorzugsweise zwischen 100 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Besonders bevorzugt ist eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 50 mg und 800 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 100 mg bis 500 mg, enthält.
• Gemäß einer weiteren Ausgestaltung handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet ist, beispielsweise eine Injektion, die zwischen 0,1% w/v und 50% w/v (zwischen 1 mg/ml und 500 mg/ml) einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
• Jeder Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,5 mgkg^-1 bis 20 mgkg^-1 einer erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Tagesdosis von 5 mgkg^-1 bis 20 mgkg^-1 einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum verabreicht werden. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
• Eine intravenös zu dosierende pharmazeutische Zusammensetzung kann vorteilhafterweise (beispielsweise zur Erhöhung der Stabilität) ein geeignetes Bakterizid, Antioxidans oder Reduktionsmittel oder ein geeignetes Sequestriermittel enthalten.
• Bei den obigen anderen Merkmalen und pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, die Verwendung und die Arzneimittelherstellung betreffenden Merkmalen können auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zutreffen.
• Antibakterielle Wirkung:
• Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen handelt es sich um wertvolle antibakterielle Mittel mit gutem in-vitro-Wirkungsspektrum gegen standardmäßige Gram-positive Organismen, die zur Prüfung auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen Wirkung gegen Enterokokken, Pneumokokken und Methicillinresistente Stämme von S. aureus und Coagulase-negative Staphylokokken zusammen mit Haemophilus- und Moraxella-Stämmen. Das antibakterielle Spektrum und die antibakterielle Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung können in einem Standardtestsystem bestimmt werden.
• Die (antibakteriellen) Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in herkömmlichen in-vivo-Tests demonstriert und beurteilt werden, beispielsweise durch orale und/oder intravenöse Gabe einer Verbindung an einen Warmblüter nach Standardmethoden.
• Mit einem standardmäßigen in-vitro-Testsystem wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Die Beschreibung der Wirkung erfolgt anhand der mit Hilfe der Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulumsgröße von 10⁴ KBE/Spot bestimmten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK). Verbindungen sind in der Regel im Bereich von 0,01 bis 256 μg/ml wirksam.
• Die Prüfung von Staphylokokken erfolgte auf Agar mit einer Inokulumsgröße von 10⁴ KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37°C über einen Zeitraum von 24 Stunden – Standardtestbedingungen für die Expression von Methicillin-Resistenz.
• Die Prüfung von Streptokokken und Enterokokken erfolgte auf Agar mit 5% defibriniertem Pferdeblut, einer Inokulumsgröße von 10⁴ KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37°C in einer Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid über einen Zeitraum von 48 Stunden – Blut ist für das Wachstum einiger der Testorganismen notwendig. Die Prüfung anspruchsvoller Gram-negativer Organismen erfolgte in Müller-Hinton-Bouillon mit Hämin und NAD in aerober Anzucht bei 37°C über einen Zeitraum von 24 Stunden mit einer Inokulumsgröße von 5 × 10⁴ KBE/Vertiefung.
• So wurden beispielsweise für die Verbindung des Beispiels 44a die folgenden Ergebnisse erhalten:

  Organismus		MHK (μg/ml)
  Staphylococcus aureus:
  	Oxford	0,125
  	Novb. Res	0,25
  	MRQR	0,25
  Coagulase-negative Staphylokokken
  	MS	0,06
  	MR	0,13
  Streptococcus pyogenes
  	C203	0,25
  Enterococcus faecalis		0,25
  Bacillus subtilis		0,25
  Haemophilus influenzae	ARC446	2
  Moraxella catarrhalis	ARC445	2
  Novb. Res = Novobiocin-resistent MRQR = Methicillin- und Chinolon-resistent MR = Methicillin-resistent MS = Methicillin-empfindlich

• Bestimmte im folgenden beschriebene und im Schutzbereich der Erfindung liegende Zwischenprodukte und/oder Referenzbeispiele können ebenfalls wertvolle Wirkung besitzen und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
• Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
• (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsvorschriften nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen ausgeführt wurden;
• (ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von 18-26°C, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertatmosphäre arbeiten würde;
• (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) zur Reinigung von Verbindungen verwendet und an Merck-Kieselgel (Art. 9385) vorgenommen wurde, sofern nicht anders vermerkt;
• (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
• (v) die Struktur der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurde [kernmagnetische Resonanzspektren wurden, sofern nicht anders vermerkt, im allgemeinen in DMSO-d₆ auf einem Spektrometer der Bauart Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von 250 MHz aufgenommen; chemische Verschiebungen sind als Tieffeldverschiebungen gegenüber Tetramethylsilan als internem Standard (δ-Skala) in Teilen pro Million angegeben, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett; d: Dublett; AB oder dd: Dublett von Dubletts; dt: Dublett von Tripletts; dm: Dublett von Multipletts; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = fast atom bombardment) wurden im allgemeinen unter Verwendung eines Platform-Spektrometers (von Micromass) in Elektronenspray gefahren, und je nachdem wurden entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt];
• (vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit im allgemeinen mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot-(IR-), massenspektrometrische (MS-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde; und
• (vii) die folgenden Abkürzungen verwendet werden können: ^® steht für ein Markenzeichen; DMF steht für N,N-Dimethylformamid; DMA steht für N,N-Dimethylacetamid; DC steht für Dünnschichtchromatographie; HPLC steht für Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie; MPLC steht für Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie; DMSO steht für Dimethylsulfoxid; CDCl₃ steht für deuteriertes Chloroform; MS steht für Massenspektroskopie; ESP steht für Elektronenspray; EI steht für Elektronenstoß (electron impact); CI steht für chemische Ionisation; THF steht für Tetrahydrofuran; TFA steht für Trifluoressigsäure; NMP steht für N-Methylpyrrolidon; HOBT steht für 1-Hydroxybenzotriazol; EtOAc steht für Essigsäureethylester; MeOH steht für Methanol; Phosphoryl steht für (HO)₂-P(O)-O-; Phosphiryl steht für (HO)₂-P-O-; EDC steht für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (Hydrochlorid); PISA steht für para-Toluolsulfonsäure.
• (viii) Temperaturen sind in °C angegeben.
• Beispiel 1: (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (2,44 g, 6,5 mM) wurde in Dioxan (50 ml) gelöst, mit Norbornadien (2,98 g, 32,3 mM) behandelt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichlormethan (350 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 2,5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (1,5 g) ergab.
  MS (ESP): 404 (MH⁺) für C₁₉H₂₂FN₅O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 1,79 (t, 4H); 3,04 (t, 4H); 3,80 (dd, 1H); 3,92 (s, 4H); 4,04 (t, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,96 (m, 1H); 6,85 (überlappendes m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt (siehe auch WO95/25106 – Beispiel 3).
• 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluornitrobenzol
• 3,4-Difluornitrobenzol (15,53 g, 0,098 M) wurde in Acetonitril (150 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (31,5 g, 0,244 M) und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan (15,36 g, 0,107 M) behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fiel Produkt in Form eines gelben Feststoffes aus, der abfiltriert wurde (16,1 g); weiteres Produkt konnte durch Aufkonzentrieren der Rückstände erhalten werden (8,43 g).
  MS (ESP): 283 (MH⁺) für C₁₃H₁₅FN₂O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 1,86 (t, 4H); 3,41 (t, 4H); 4,00 (s, 4H); 6,91 (t, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,96 (dd, 1H).
• 5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzol
• 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluornitrobenzol (24,48 g, 0,087 M) wurde in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst, mit Palladiumkatalysator (10% auf Kohle, 5 g) behandelt und bei Normaldruck bis zur theoretischen Gasaufnahme hydriert. Nach Filtrieren über Celite und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt in Form eines rosafarbenen Feststoffs (19,3 g) erhalten, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 253 (MH⁺) für C₁₃H₁₇FN₂O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,69 (t, 4H); 2,84 (t, 4H); 3,86 (s, 4H); 4,91 (s, 2H); 6,28 (m, 2H); 6,75 (t, 1H).
• 5-Ethoxycarbonylamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzol
• Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzol (19,26 g, 0,076 M) wurde in trockenem Pyridin (75 ml) gelöst und unter Stickstoff unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Chlorameisensäure ethylester (9,08 g, 0,084 M) wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Eis-Wasser (300 ml) wurde noch 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, was das gewünschte Produkt (20,5 g) ergab, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 325 (MH⁺) für C₁₆H₂₁FN₂O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,21 (t, 3H); 1,71 (t, 4H); 2,96 (t, 4H); 3,88 (s, 4H); 4,09 (q, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 9,54 (s, 1H).
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 5-Ethoxycarbonylamino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)fluorbenzol (22,9 g, 0,071 M) wurde unter Stickstoff in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst, auf -70°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Lithium-t-butoxid (1M in Tetrahydrofuran, 77,6 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter -70°C gehalten wurde. Nach 5 Minuten Rühren wurde (R)-Glycidylbutyrat (11,19 g, 0,077 M) zugegeben und noch 1 Stunde bei -65°C gerührt, wonach der Ansatz über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, was das gewünschte Produkt (17,8 g) ergab.
  MS (ESP): 353 (MH⁺) für C₁₇H₂₁FN₂O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,83 (t, 4H); 3,09 (t, 4H); 3,69 (dd, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,96 (s, 4H); 4,07 (t, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H).
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon (4,024 g, 11,43 mM) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Triethylamin (1,45 g, 14,4 mM) behandelt und dann unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (1,32 g, 11,5 mM) wurde die Mischung 18 Stunden gerührt und auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Wasser (3 × 75 ml) gewaschen, aufkonzentriert und mittels Chromatographie an einer 90-g-Biotage-Kieselgelsäule unter Verwendung von 1% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (3,09 g) ergab.
  MS (ESP): 431 (MH⁺) für C₁₈H₂₃FN₂O₇S
  NMR (DMSO-d₆) 8: 1,82 (t, 4H); 3,03 (s, 3H); 3,08 (t, 4H); 3,84 (dd, 1H); 3,92 (s, 4H); 4,04 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,84 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,34 (dd, 1H).
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (3,03 g), 7,04 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, mit Natriumazid (732 mg, 11,3 mM) behandelt und unter Rühren 4 Stunden auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was das Produkt (2,44 g) ergab, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 378 (MH⁺) für C₁₇H₂₀FN₅O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 1,73 (t, 4H); 3,02 (t, 4H); 3,66 (dd, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,91 (s, 4H); 4,11 (t, 1H); 4,86 (m, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H).
• Beispiel 2: (5R)-3-(4-(4-Oxopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (1,47 g, 3,65 mM) wurde in einem Gemisch aus Eisessig (30 ml) und Wasser (30 ml) gelöst und 18 Stunden auf 50° erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Toluol (50 ml) azeotropiert und dann zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was das Produkt (894 mg) ergab, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 360 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₅O₃
  NMR (CDCl₃) δ: 2,53 (t, 4H); 3,29 (t, 4H); 3,84 (dd, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,71 (d, 2H); 4,97 (M, 1H); 6,90 (überlappendes m, 2H); 7,24 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
• Beispiel 3: (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-3-fluorhenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Oxopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-yl)methyl)oxazolidin-2-on (838 mg, 2,33 mM) wurde in Methanol (25 ml) gelöst, mit Ammoniumacetat (1,8 g, 23,3 mM) und Natriumcyanoborhydrid (1,03 g, 16,3 mM) behandelt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mit 1 N Salzsäure neutralisiert, mit Wasser (125 ml) versetzt, mit Dichlormethan (5 × 75 ml) extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen wurde das gewünschte Produkt (686 mg) erhalten.
  MS (ESP): 361 (MH⁺) für C₁₇H₂₁FN₆O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,43 (m, 2H); 1,86 (dd, 2H); 2,71 (tm, 4H); 3,29 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H), 4,87 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); NH₂ ausgetauscht, nicht gesehen.
• Beispiel 4: (5R)-3-(4-(4-Methansulfonylamidopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-yl)methyl)oxazolidin-2-on (175 mg, 0,49 mM) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (78 mg, 0,78 mM) und Methansulfonylchlorid (67 mg, 0,58 mM) behandelt, wonach die Mischung unter Stickstoff 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und die Lösung direkt mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0-2,5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (19 mg) ergab.
  MS (ESP): 439 (MH⁺) für C₁₈H₂₃FN₆O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,66 (m, 2H); 1,98 (dd, 2H); 2,76 (tm, 4H); 3,00 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,21 (d, 1H).
• Beispiel 5: (5R)-3-(4-(4-Methoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-yl)methyl)oxazolidin-2-on (151 mg, 0,42 mM) in Dichlormethan (20 ml) wurde auf 0° abgekühlt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (4 ml) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde kräftig gerührt, mit Chlorameisensäuremethylester (245 mg, 2,6 mM) versetzt und noch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Dichlormethans wurde Essigsäureethylester (15 ml) zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit 2%igem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat), was das gewünschte Produkt (170 mg) ergab.
  MS (ESP): 419 (MH⁺) für C₁₉H₂₃FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,53 (qm, 2H); 1,82 (dd, 2H); 2,68 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,02 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d. 1H).
• Beispiel 6: (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Oxopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (250 mg, 0,70 mM) wurde in einem Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff gelöst. Nach Zugabe von Essigsäure (1 Tropfen), Methylamin (33%ige Lösung in Methanol, 31 μL, 0,77 mM) und Natriumacetoxyborhydrid (222 mg, 1,05 mM) wurde die Mischung 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (15 ml) und Dichlormethan (15 ml) verdünnt und durch Zugabe von Triethylamin auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen wurde das gewünschte Produkt (145 mg) erhalten.
  MS (ESP): 375 (MH⁺) für C₁₈H₂₃FN₆O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,45 (m, 2H); 1,95 (dd, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,48 (dd, 2H); 2,71 (t, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,10 (überlappendes m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); NH ausgetauscht, CH-N unter H₂O, beide Signale nicht gesehen.
• Beispiel 7: (5R)-3-(4-(4-N-Methylmethansulfonamidopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-yl)methyl)oxazolidin-2-on (200 mg, 0,53 mM, Beispiel 6) wurde in Analogie zu Beispiel 4 behandelt, was nach Chromatographie das Titelprodukt (53 mg) ergab.
  MS (ESP): 453 (MH⁺) für C₁₉H₂₅FN₆O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,79 (d, 2H); 2,00 (ddd, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,44 (d, 2H); 3,87 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,89 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
• Beispiel 8: (5R)-3-(4-(4-N-Methylmethoxycarbonylaminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-yl)methyl)oxazolidin-2-on (200 mg, 0,53 mM, Beispiel 6) wurde in Analogie zu Beispiel 4 behandelt, jedoch unter Ersatz des Methansulfonylchlorids durch Chlorameisensäuremethylester, was nach Chromatographie das Titelprodukt (131 mg) ergab.
  MS (ESP): 433 (MH⁺) für C₂₀H₂₅FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,62 (d, 2H); 1,82 (ddd, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,74 (s, 3H); 3,32 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,83 (dd, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• Beispiel 9: (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-(2-acetoxyacetyl)-aminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-Methylaminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (350 mg, 0,94 mM, Beispiel 6) wurde in Analogie zu Beispiel 4 behandelt, jedoch unter Ersatz des Methansulfonylchlorids durch Acetoxyacetylchlorid, was nach Chromatographie das Titelprodukt (207 mg) ergab.
  MS (ESP): 475 (MH⁺) für C₂₂H₂₇FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,75 (d, 2H); 1,87 (dd. 2H); 2,07 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 2,74 (s, 3H); 3,36 (d, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,53 (s, 2H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,10 (überlappendes m, 2H); 7,49 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
• Beispiel 10: (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-(2-hydroxyacetyl)-aminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-N-Methyl-(2-acetoxyacetyl)aminopiperidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (186 mg, 0,39 mM) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (0,3 g, 2,1 mM) behandelt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (30 mg) ergab.
  MS (ESP): 433 (MH⁺) für C₂₀H₂₅FN₅O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,73 (d, 2H); 1,93 (ddd, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,79 (s, 3H); 3,45 (d, 2H); 3,68 (s, 1H); 3,89 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,16 (s, 2H); 4,58 (m, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,91 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
• Beispiel 11: (5R)-3-(4-(4-(2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbon yl)piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (278 mg, 0,59 mM) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, mit 1M wäßriger Salzsäure (2 ml) behandelt und 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Tetrahydrofuran (30 ml) wurde festes Kaliumcarbonat (2 g) zugegeben, wonach die Mischung 5 Minuten gerührt, filtriert und bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 5 bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Diethylether trituriert, was das gewünschte Produkt (89 mg) ergab.
  MS (ESP): 435 (MH⁺) für C₁₉H₂₃FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,91 (br m, 4H); 3,45 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,63 (br m, 4H); 3,82 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H), 4,66 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 4,91 (d, 1H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-(4-(4-t-Butoxyoarbonylpiperazin-1-yl-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyl)oxazolidin-2-on (2,52 g, 6 mM) und Norbornadien (4,2 g, 45,6 mM) wurden in Dioxan (50 ml) gelöst und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol (50 ml) gereinigt, was das gewünschte Produkt (2,29 g) ergab.
  MS (ESP): 447 (MH⁺) für C₂₁H₂₇FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,40 (s, 9H); 2,81 (t, 4H); 3,45 (t, 4H); 3,83 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
  (In WO 93-23384 von Upjohn beschriebenes Oxazolidinon-Zwischenprodukt)
• (5R)-3-(4-(Piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (2,0 g, 4,48 mM) wurde in Ethanol (20 ml) suspendiert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8 M, 15 ml) behandelt. Nach 18 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aktivkohlebehandlung aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert, was das Produkt in Form seines Dihydrochloridsalzes (0,72 g) ergab.
  MS (ESP): 347 (MH⁺) für C₁₆H₁₉FN₆O₂
  Mikroanalyse: Gefunden: C 46,2; H 5,1; N 18,8%.
  Berechnet für C₁₆H₁₉FN₆O₂·2HCl: C 45,8; H 5,0; N 20,0%.
• (5R)-3-(4-(4-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Das Lithiumsalz von (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäure (342 mg, 2,25 mM) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Stickstoff unter Rühren auf 0° abgekühlt, mit Thionylchlorid (321 mg, 2,7 mM) behandelt und dann bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt. Nach Filtrieren wurde der Rückstand bis zur Trockne eingedampft und in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und dann zu einer gerührten Suspension von (5R)-3-(4-Piperazin-1-yl-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-dihydrochlorid (630 mg, 1,5 mM) in Dichlormethan (30 ml) mit Pyridin (370 mg, 4,9 mM) und Triethylamin (500 mg, 4,9 mM) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Verdünnen mit Dichlormethan (30 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser (3 × 30 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (278 mg) ergab.
  MS (ES): 475 (MH⁺) für C₂₂H₂₇FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (s, 6H); 2,95 (br m, 4H); 3,63 (m, 4H); 3,86 (dd, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,83 (d, 2H); 4,89 (t, 1H); 5,12 (m, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
• Beispiele 12-16
• (5R)-3-(4-(4-(2-Chloracetyl)piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (422 mg, 1 mM) und das entsprechende Amin (3 mM) wurden in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 ml) und Ethanol (1 ml) gelöst und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem entsprechenden zunehmenden Gradienten von Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was die gewünschten Produkte ergab.
• 
• Anmerkungen
• 1 MS (ESP): 474 (MH⁺) für C₂₂H₂₈FN₇O₄ NMR (DMSO-d₆) δ: 2,40 (br, 4H); 2,90 (br, 2H); 2,96 (br, 2H); 3,19 (br, 2H); 3,56 (br, 6H); 3,65 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,12 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
• 2 Eine nach der Chromatographie erhaltene Probe wurde im Minimalvolumen Ethanol gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8 M, 1 ml) behandelt und dann zur Ausfällung des Hydrochloridsalzes mit einem Überschuß an Diethylether versetzt. MS (ESP): 462 (MH⁺) für C₂₁H₂₈FN₇O₄ NMR (DMSO-d₆) δ: 2,87 (d, 3H); 2,99 (br m, 4H); 3,19 (br m, 1H); 3,28 (br m, 1H); 3,49 (br, 2H); 3,64 (br, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,46 (dd, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,04 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 9,58 (br, 1H); OH fehlt unter Lösungs mittel; +1H für HCl-Salz
• 3 Etwas Reaktion in Ethanol bei Umgebungstemperatur; Lösungsmittel durch Isopropanol (10 ml) ersetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann wie oben aufgearbeitet. Eine nach der Chromatographie erhaltene Probe wurde im Minimalvolumen Ethanol gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8M, 1 ml) behandelt und dann zur Ausfällung des Hydrochloridsalzes mit einem Überschuß an Diethylether versetzt. MS (ESP): 489 (MH⁺) für C₂₂H₂₉FN₈O₄ NMR (DMSO-d₆) δ: 1,83 (s, 3H); 2,97 (br, 6H); 3,33 (br m, 2H); 3,51 (br, 2H); 3,64 (br, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,10 (br t, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,050 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,27 (br t, 2H); 9,07 (br, 2H); +1H für HCl-Salz.
• 4 Eine nach der Chromatographie erhaltene Probe wurde im Minimalvolumen Ethanol gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8M, 1 ml) behandelt und dann zur Ausfällung des Hydrochloridsalzes mit einem Überschuß an Diethylether versetzt. MS (ESP): 476 (MH⁺) für C₂₂H₃₀FN₇O₄ NMR (DMSO-d₆) δ: 2,87 (d, 3H); 2,99 (m, 4H); 3,28 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,42 (m durch Lösungsmittel überlappt, ~1H); 3,52 (br, 2H); 3,69 (t überlappend mit br, 4H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 9,78 (br, 1H); +H für HCl-Salz.
• 5 Eine nach der Chromatographie erhaltene Probe wurde im Minimalvolumen Ethanol gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8M, 1 ml) behandelt und dann zur Ausfällung des Hydrochloridsalzes mit einem Überschuß an Diethylether versetzt. MS (ESP): 462 (MH⁺) für C₂₁H₂₈FN₇O₄ NMR (DMSO-d₆) δ: 2,72 (t, 2H); 2,93 (t, 4H); 3,25 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,54 (br, 2H); 3,63 (br, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); NH fehlt unter Lösungsmittel.
• Das Zwischenprodukt für diese Verbindungen wurde folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-(4-(4-(2-Chloracetyl)piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(Piperazin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-dihydrochlorid (4,19 g, 10 mM) wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) unter Stickstoff suspendiert und mit Triethylamin (3,03 g, 30 mM) behandelt, was eine Lösung ergab. Nach Abkühlen auf 4° wurde Chloracetylchlorid (1,14 g, 10 mM) zugegeben, wonach die Mischung 15 Minuten gerührt wurde. Dann wurde das Volumen auf 20 ml verringert und die Lösung unter Verwendung von Dichlormethan (30 ml) als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen wurde das gewünschte Produkt (2,86 g) erhalten.
  MS (ESP): 423 (MH⁺) für C₁₈H₂₀CLFN₆O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,93 (br, 2H); 2,98 (br, 2H); 3,60 (br, 4H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,41 (s, 2H); 4,81 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
• Beispiel 17: (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (695 mg, 1,65 mM) wurde in Dioxan (30 ml) gelöst, mit Norbornadien (760 mg, 8,25 mM) behandelt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde im Minimum Dichlormethan gelöst und mittels Chromatographie an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 2,5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (544 mg) ergab.
  MS (ESP): 447 (MH⁺) für C₂₁H₂₇FN₆O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 1,44 (s, 9H); 1,86 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,31 (t, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,04 (t, 1H); 4,28 (br, 1H); 4,74 (m, 3H); 5,01 (m, 1H); 6,58 (t, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• 3-Fluor-4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)nitrobenzol
• 3,4-Difluornitrobenzol (16,03 g, 0,101 M) wurde in Acetonitril (300 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (32,63 g, 0,253 M) und (3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin (20,65 g, 0,111 M) behandelt. Die Mischung wurde gerührt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) und Wasser (200 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (150 ml) und Citronensäurelösung (10%ig in Wasser, 2 × 150 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen wurde das gewünschte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (32,7 g) erhalten, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (EPS): 326 (MH⁺) für C₁₅H₂₀FN₃O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 1,43 (s, 9H); 1,85 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,65 (überlappendes m, 2H); 3,84 (dm, 1H); 4,34 (br m, 1H); 4,69 (br, 1H); 6,53 (t, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,92 (dd, 1H).
• 5-Amino-2-((3R)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol
• 3-Fluor-4-((3R)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)nitrobenzol (32,7 g, 0,101 M) wurde in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst, mit Palladiumkatalysator (10% auf Kohle, 7,5 g) behandelt und bei Normaldruck bis zur theoretischen Gasaufnahme hydriert. Nach Filtrieren über Celite und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt in Form einer roten gummiartigen Substanz (29,85 g) erhalten, deren Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 296 (MH⁺) für C₁₅H₂₂FN₃O₂
  NMR (CDCl₃) δ: 1,44 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,43 (br, 2H); 4,27 (br m, 1H); 4,82 (br, 1H); 6,38 (dd, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,57 (t, 1H).
• 5-Ethoxycarbonylamino-2-((3R)-3-(t-butoxycarbonyl)-aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol
• 5-Amino-2-((3R)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol (27,33 g, 0,093 M) wurde in trockenem Pyridin (150 ml) gelöst und unter Stickstoff unter Rühren auf 0° abgekühlt. Nach Zutropfen von Chlorameisensäureethylester (11,01 g, 0,102 M) wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde Eis-Wasser (250 ml) zugegeben und noch 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, was das gewünschte Produkt (33,6 g) ergab, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (EPS): 368 (MH⁺) für C₁₈H₂₆FN₃O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,21 (t, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,90 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,05 (q, 2H); 6.62 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (br, 1H).
• (5R)-3-(3-Fluor-4-((3R)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl))-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 5-Ethoxycarbonylamino-2-((3R)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol (33,6 g, 0,092 M) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) unter Stickstoff gelöst, auf -70° abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Lithium-t-butoxid (1M in Tetrahydrofuran, 100,7 ml) behandelt, wobei die Temperatur unter -65° gehalten wurde. Nach 5 Minuten Rühren wurde (R)-Glycidylbutyrat (14,52 g, 0,101 M) zugegeben und noch 1 Stunde bei -65° gerührt, wonach über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit Methanol (50 ml) behandelt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach der Niederschlag isoliert und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde, was das gewünschte Produkt (21,8 g) ergab.
  MS (ESP): 396 (MH⁺) für C₁₉H₂₆FN₃O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (s, 9H); 1,80 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,26 (t, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,09 (dd überlappend mit br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
• (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (3,99 g, 10,1 M) wurde in Dichlormethan (50 ml) suspendiert, mit Triethylamin (1,53 g, 15,2 mM) behandelt und dann unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (1,39 g, 12,12 mM) wurde die Mischung 18 Stunden gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abfiltriert, wonach das Filtrat mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Wasser (3 × 75 ml) gewaschen, aufkonzentriert und mittels Chromatographie an einer 90-g-Biotage-Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (1,25 g) ergab.
  MS (ESP): 474 (MH⁺) für C₂₀H₂₈FN₃O₇S
  NMR (CDCl₃) δ: 1,37 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 3,17 (d, 1H); 3,26 (t, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,03 (t, 1H); 4,24 (br, 1H); 4,33 (dd, 1H); 4,41 (dd, 1H); 4,72 (br, 1H); 4,83 (m, 1H); 6,57 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H).
• (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (1,25 g, 2,64 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) behandelt, mit Natriumazid (275 mg, 4,23 mM) behandelt und unter Rühren 5 Stunden auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was einen gelben Feststoff ergab, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde, was das gewünschte Produkt (715 mg) ergab.
  MS (ESP): 412 (MH⁺) für C₁₉H₂₅FN₆O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 1,37 (s, 9H); 1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 3,17 (d, 1H); 3,25 (t, 1H); 3,51 (dd überlappend mit m, 3H); 3,61 (dd, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,95 (t, 1H); 4,25 (br, 1H); 4,78 (m, 2H); 6,57 (t, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H).
• Beispiel 18: (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (532 mg, 1,2 mM) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8M, 2 ml) behandelt. Nach 4 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das ausgefallene Hydrochlorid des Produkts (230 mg) abfiltriert und das Filtrat mit Diethylether verdünnt, wobei weiteres Produkt ausfiel (218 mg).
  MS (ESP): 347 (MH⁺) für C₁₆H₁₉FN₆O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,03 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,82 (überlappendes m, 2H); 4,17 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,74 (t überlappt durch H₂O, ~1H); 7,05 (dd, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,43 (br, ~2H).
• Beispiel 19: (5R)-3-(4-((3R)-3-Methoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (200 mg, 0,5 mM) in Dichlormethan (20 ml) wurde auf 0° abgekühlt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde kräftig gerührt, mit Chlorameisensäuremethylester (245 mg, 2,6 mM) versetzt und noch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2%igem Natriumdihydrogenphosphat (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat), was das gewünschte Produkt (143 mg) ergab.
  MS (ESP: 405 (MH⁺) für C₁₈H₂₁FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,82 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,53 (s überlappend mit m, 4H); 3,81 (dd, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,42 (br, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• Beispiel 20: (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (400 mg, 1,05 mM) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (176 mg, 1,36 mM) und (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitrophenylcarbonat (429 mg, 1,44 mM) als Lösung in Dichlormethan (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt und dabei mit zwei weiteren Portionen Diisopropylethylamin (137 mg, 1,06 mM) versetzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (273 mg) ergab.
  MS (ESP): 505 (MH⁺) für C₂₂H₂₉FN₆O₆
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,25 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,84 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,50 (t, 1H); 3,63 (t, 1H); 3,81 (dd, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,95-4,25 (überlappendes m, 6H); 4,79 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,57 (br, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
• Das Reagens für diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
• (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitro phenylcarbonat
• (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethanol (362 mg, 2,74 mM) wurde in Pyridin (9 ml) gelöst, bei Umgebungstemperatur gerührt und portionsweise mit Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (552 mg, 2,74 mM) behandelt. Nach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester (15 ml) gelöst, mit Wasser (15 ml), Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde das Produkt in Form eines Öls (858 mg) erhalten, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 298 (MH⁺) für C₁₃H₁₅NO₇
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,28 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 3,74 (dd, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,20 (dd, 1H); 4,25 (dd, 2H); 7,54 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).
• Beispiel 21: (5R)-3-(4-((3R)-3-((2S)-2,3-Dihydroxypropyloxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (240 mg, 0,48 mM) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Salzsäure (2M, 2 ml) behandelt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Neutralisation durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat wurde die Mischung filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (170 mg) ergab.
  MS (ESP): 465 (MH⁺) für C₂₀H₂₅FN₆O₆
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,83 (Hextett, 1H); 2,10 (Hextett, 1H); 3, 15 (s, 1H); 3, 17 (s, 1H); 3,33 (t, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,84 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,54 (t, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• Beispiel 22: (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-Methoxyethoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (200 mg, 0,52 mM) wurde durch Rühren in Dichlormethan (10 ml) bei 0° suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) versetzt. Nach Zugabe von Chlorameisensäure-2-methoxyethylester (340 mg, 2,46 mM) wurde die Mischung 4 Stunden gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumhydrogenphosphat (2%ig, 2 × 15 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Filtrieren und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt (183 mg) erhalten.
  MS (ESP): 449 (MH⁺) für C₂₀H₂₅FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,82 (Hextett, 1H); 2,10 (Hextett, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,36 (t, 1H); 3,48 (m, 4H); 3,79 (dd, 1H); 4,05 (m, 3H); 4,16 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• Beispiel 23: (5R)-3-(4-((3R)-3-(2-Hydroxyethoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Das die Titelverbindung über ihre endständige Hydroxylgruppe gebunden tragende Harz (200 mg, nominal 0,118 mM) wurde 30 Minuten in Dichlormethan (2 ml) aufgequollen. Nach Ablassen von überschüssigem Lösungs mittel wurde eine Lösung von Trifluoressigsäure (1%ig in Dichlormethan, 1 ml) zugegeben, wonach die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das Harz wurde wiederholt mit Dichlormethan (5 × 5 ml) gewaschen, wonach die vereinigten Waschlösungen aufkonzentriert wurden. Die so erhaltene gummiartige Substanz wurde mit Isohexan/Dichlormethan (20 ml) azeotropiert, was das gewünschte Produkt (40 mg) ergab.
  MS (ESP): 435 (MH⁺) für C₁₉H₂₃FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,85 (Hextett, 1H); 2,10 (Hextett, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,28 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,82 (dd, 1H); 3,97 (t, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,17 (t, 1H), 4,29 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,69 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 1 × OH austauschend, nicht gesehen.
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
  Ein mit 2-Hydroxyethoxy-2'-chlortritylfunktionalität derivatisiertes Polystyrolharz (Novabiochem, 0,59 mM/g, 250 mg, 0,148 mM) wurde in mit Base gewaschenem Dichlormethan (3 ml) 30 Minuten aufgequollen, wonach überschüssiges Dichlormethan abgelassen wurde. Nach Zugabe einer Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (149 mg, 0,738 mM) und Pyridin (175 mg, 2,22 mM) in mit Base gewaschenem Dichlormethan wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur 18 Stunden sanft geschüttelt. Dann wurde das Lösungsmittel abgelassen und das Harz mit mehreren Portionen Dichlormethan und dann Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
  IR: 1768; 1596; 1264 cm^-1.
• Das obige Harz (200 mg, nominal 0,118 mM) wurde in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) 30 Minuten aufgequollen und nach Ablassen des Lösungsmittels mit einer vorgemischten Lösung von (5R)-3-(4-((3R)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)- 3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (226 mg, 0,59 mM) und Diisopropylethylamin (228 mg, 1,77 mM) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur sanft geschüttelt. Dann wurde das Lösungsmittel abgelassen und das Harz mit N,N-Dimethylacetamid (3 × 4 ml) und dann mit Dichlormethan (3 × 4 ml) gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
  IR: 3409; 1758; 1725 cm^-1.
• Beispiel 24: (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (3,2 g, 7,61 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 17 umgesetzt und mittels Chromatographie an einer 60-g-Biotage-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 7% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (1,66 g) ergab.
  MS (ESP): 447 (MH⁺) für C₂₁H₂₇FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,39 (s, 9H); 1,84 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,27 (t, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,50 (t, 1H); 3,83 (dd, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,11 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,13 (br, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• 3-Fluor-4-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)nitrobenzol
• In Analogie zu der Technik für das äquivalente Zwischenprodukt in Beispiel 17, aber ausgehend von (3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin (20 g, 0,108 M) wurde das gewünschte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (33,5 g) erhalten, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 326 (MH⁺) für C₁₅H₂₀FN₃O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (s, 9H); 1,87 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,62 (tm, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,88 (überlappendes m, 2H).
• 5-Amino-2-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol
• In Analogie zu der Technik für das äquivalente Zwischenprodukt in Beispiel 17, aber ausgehend von 3-Fluor-4-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)nitrobenzol (33,5 g, 0,103 M) wurde das gewünschte Produkt in Form eines Öls (~30 g) erhalten, dessen Qualität zur Verwendung ohne Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 296 (MH⁺) für C₁₅H₂₂FN₃O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35 (s, 9H); 1,71 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,87 (dd, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,26 (m überlappend mit H₂O, ~1H); 3,97 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,31 (dd, 1H); 6,51 (t, 1H); 7,03 (d, 1H).
• 5-Ethoxycarbonylamino-2-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)-aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol
• In Analogie zu der Technik für das äquivalente Zwischenprodukt in Beispiel 17, aber ausgehend von 5-Amino-2-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol (30,4 g, 0,103 M) wurde nach Ausfällung Rohprodukt erhalten. Dieses wurde durch Lösen in Toluol (500 ml), Azeotropieren bis zum Beginn des Ausfallens des Produkts, Abkühlen und Zusatz von Isohexan (500 ml) zur Vervollständigung der Ausfällung gereinigt. Durch Filtration wurde das gewünschte Produkt (35,3 g) erhalten.
  MS (ESP): 368 (MH⁺) für C₁₈H₂₆FN₃O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,21 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,77 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,20 (dd, 1H); 3,30 (m überlappend mit H₂O, 1H); 3,42 (tm, 1H); 4,02 (br, 1H); 4,08 (q, 2H); 6,63 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,08 (br, 1H); 7,22 (d, 1H); 9,38 (s, 1H).
• (5R)-3-(3-Fluor-4-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 5-Ethoxycarbonylamino-2-((3S)-3-(t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)fluorbenzol (35,2 g, 0,096 M) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) unter Stickstoff gelöst, auf -70° abgekühlt und über einen Zeitraum von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Lithium-t-butoxid, die aus t-Butanol (9,3 g, 123 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) und n-Butyllithium (66 ml, 1,6M in Hexan) hergestellt worden war, behandelt. Nach 20 Minuten Rühren wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten (R)-Glycidylbutyrat (15,2 g, 0,102 M) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und die Mischung über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Methanol (10 ml) behandelt, 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Mischung aus 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (250 ml) und Essigsäureethylester (500 ml) behandelt. Der Niederschlag wurde isoliert und gut mit Essigsäureethylester und Wasser gewaschen, was das gewünschte Produkt (19,5 g) ergab. Das Filtrat wurde in eine organische Schicht getrennt, die getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde kurz mit Essigsäureethylester (100 ml) unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert, was weiteres Produkt (16,6 g) ergab.
  MS (ESP): 396 (MH⁺) für C₁₉H₂₆FN₃O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,37 (s, 9H); 1,79 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 3,24 (m überlappend mit H₂O, ~1H); 3,36 (m, 1H); 3,48 (tm, 1H); 3,53 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,99 (t, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,71 (t 1H); 7,08 (dd überlappend mit br, 2H); 7,39 (dd, 1H).
• (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (3,04 g, 7,7 mM) wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (25 ml) und Pyridin (20 ml) suspendiert, unter Stickstoff auf 0° abgekühlt und mit Triethylamin (1,15 g, 11,4 mM) behandelt. Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (1,04 g, 9,1 mM) in Dichlormethan (5 ml) wurde die Mischung 45 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester (70 ml) gelöst, mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (70 ml), Wasser (2 × 70 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Eindampfen und Azeotropieren mit Toluol (20 ml) wurde Produkt (3,64 g) erhalten, dessen Qualität zur Verwendung ohne weitere Reinigung ausreichte.
  MS (ESP): 474 (MH⁺) für C₂₀H₂₈FN₃O₇S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,37 (s, 9H); 1,81 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,26 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,49 (tm, 1H); 3,76 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,50 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 6,72 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H).
• (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (3,6 g, 7,61 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, mit Natriumazid (0,99 g, 15,2 mM) behandelt und unter Rühren 3,5 Stunden auf 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (2 × 400 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was das gewünschte Produkt (3,2 g) ergab.
  MS (ESP): 421 (MH⁺) für C₁₉H₂₅FN₆O₄
• Beispiel 25: (5R)-3-(4-((3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3S)-3-(t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (1,55 g, 3,47 mM) wurde in Dichlormethan (8 ml) gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol (3,8M, 40 ml) behandelt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft, was das Produkt in Form eines Hydrochlorids (1,64 g) ergab, dessen Qualität so gut war, daß keine Reinigung notwendig war.
  MS (ESP): 347 (MH⁺) für C₁₆H₁₉FN₆O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,00 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,24 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,82 (überlappendes m, 2H); 4,17 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,10 (m, 1H); 6,78 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,36 (br, ~2H)
• Beispiel 26: (5R)-3-(4-((3S)-3-Acetamidopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• In Analogie zu Beispiel 19, aber ausgehend von (5R)-3-(4-((3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (250 mg, 0,65 mM) und unter Ersatz des Chlorameisensäuremethylesters durch Essigsäureanhydrid, wurde das gewünschte Produkt (150 mg) erhalten.
  MS (ESP): 405 (MH⁺) für C₁₈H₂₁FN₆O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,87 (s überlappend mit m, 4H); 2,16 (m, 1H); 318 (m, 1H); 3,33 (dd, 1H); 3,46 (t, 1H); 3,56 (tm, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,23 (d, 1H)
• Beispiel 27: (5R)-3-(4-((3S)-3-Methoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• In Analogie zu Beispiel 19, aber ausgehend von (5R)-3-(4-((3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (250 mg, 0,65 mM) wurde das gewünschte Produkt (192 mg) erhalten.
  MS (ESP): 405 (MH⁺) für C₁₈H₂₁FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,82 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,31 (m überlappend mit H₂O, ~2H); 3,51 (s überlappend mit m, 4H); 3,81 (dd, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (d, 1H).
• Beispiel 28: (5R)-3-(4-((3S)-3-Methansulfonylamidopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-((3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (250 mg, 0,65 mM) in Dichlormethan (20 ml) wurde auf 0° abgekühlt und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) behandelt. Die erhaltene Suspension wurde kräftig gerührt, mit Methansulfonylchlorid (290 mg, 2,5 mM) versetzt und noch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zusatz von Dichlormethan (10 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt und mit Isohexan (30 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2%igem Natriumdihydrogenphosphat trituriert und mittels Chromatographie an einer 2-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 8% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (28 mg) ergab.
  MS (ESP): 425 (MH⁺) für C₁₇H₂₁FN₆O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,84 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 3,34 (m überlappend mit H₂O, ~2H); 3,54 (t, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,96 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,49 (d, 2H); 5,08 (m, 1H); 6,71 (t, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,13 (d, 1H).
• Beispiel 29: (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5- (1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (755 mg, 1,35 mM) wurde in Dioxan (40 ml) gelöst, mit Norbornadien (1,15 g, 12,5 mM) behandelt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde im Minimum Dichlormethan gelöst und mittels Chromatographie an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (660 mg) ergab.
  MS (ES): 329 (MH⁺) für C₁₅H₁₃FN₆O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 3,95 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,85 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,54 (überlappendes m, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,18 (d, 1H).
  (In WO 96-23788 von Upjohn beschriebenes Oxazolidinon-Zwischenprodukt)
• Beispiel 30: (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-(1-pyrazolyl)methyl)oxazolidin-2-on
• Natriumhydrid (60%ig in Öl, 32 mg, 0,8 mM) wurde unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gerührt und mit Pyrazol (68 mg, 1 mM) versetzt, wonach noch 10 Minuten gerührt wurde. Nach Zusatz einer Lösung von (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (142 mg, 0,4 mM) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert, wonach das Extrakt mit Wasser (2 × 30 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde im Minimum Dichlormethan gelöst und mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 15% Isopropanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und dann in Dichlormethan (5 ml) gelöst und zur Entfernung von ringgeöffneten Verunreinigungen 18 Stunden mit PS-Isocyanatharz (Argonaut Technologies, 500 mg) gerührt. Durch Filtrieren und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt (34 mg) erhalten.
  MS (ESP): 328 (MH⁺) für C₁₆H₁₄FN₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 3,89 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (d, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,21 (t, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,00 (m, 1H).
  (In WO 96/23788 beschriebenes Zwischenprodukt)
• Beispiel 31: (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-1-ylmethyloxazolidin-2-on und (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-Imidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-methan sulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (249 mg, 0,7 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst, mit 1H-Tetrazol (123 mg, 1,75 mM) und Kaliumcarbonat (241 mg, 1,75 mM) behandelt und 3 Stunden auf 95° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert, wonach das Extrakt mit Wasser (2 × 30 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde im Minimum Dichlormethan gelöst und mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Isopropanol in Dichlormethan und dann 0 bis 20% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei es sich bei dem ersten eluierenden Produkt um das 2-Isomer (80 mg) handelte.
  MS (ESP): 330 (MH⁺) für C₁₄H₁₂FN₇O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 3,96 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,26 (überlappendes m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,66 (t überlappend mit dd, 2H); 8,00 (m, 1H); 9,05 (s, 1H).
• Bei dem zweiten eluierenden Produkt handelte es sich um das 1-Isomer (51 mg).
  MS (ESP: 330 (MH⁺) für C₁₄H₁₂FN₇O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 3,98 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,95 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,67 (t überlappend mit dd, 2H); 8,01 (m, 1H); 9,49 (s, 1H). In WO 96-23788 beschriebenes Zwischenprodukt.
• Beispiel 32: (5R)-3-(4-(4-Hydroxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-1-ylmethyloxazolidin-2-on und (5R)-3-(4-(4-Hydroxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazilidin-2-on
• (5R)-3-(4-(4-t-Butyldimethylsilyloxymethylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (421 mg, 1 ml), 1H-Tetrazol (105 mg, 1,5 mM) und Triphenylphosphin (393 mg, 1,5 mM) wurden durch Rühren in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) unter Stickstoff in einem Eisbad gelöst. Nach Zutropfen von Diisopropylazodicarboxylat (303 mg, 1,5 mM) wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung auf 0° abgekühlt, mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit wäßriger Salzsäure (1M, 100 ml) extrahiert. Das Säureextrakt wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) gewaschen und dann mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gestellt und mit Dichlormethan erneut extrahiert. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das weniger polare Tetrazol-2-ylisomer (105 mg) ergab.
  MS (ESP): 360 (MH⁺) für C₁₅H₁₄FN₇O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 3,96 (dd, 1H); 4,32 (t, 1H); 4,39 (d, 2H); 4,96 (t, 1H); 5,16 (dd, 1H); 5,25 (dd, 1H); 5,31 (m, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 9,02 (s, 1H)
• Die wäßrigen Ammoniaklaugen wurden über Nacht auf 4° abgekühlt, wobei Kristalle des polareren Tetrazol-1-ylisomers (6 mg) ausfielen.
  MS (ESP): 360 (MH⁺) für C₁₄H₁₂FN₇O₂
• Das Oxazolidinon-Zwischenprodukt wird in der WO 97-31917 beschrieben.
• Beispiel 33: (5R)-3-(4-(2-Methylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-1-ylmethyloxazolidin-2-on und (5R)-3-(4-(2-Methylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on
• Es wurde im wesentlichen wie in Beispiel 17 verfahren, aber ausgehend von (5R)-3-(4-(2-Methylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (582 mg, 2 ml). Rohsubstanz aus dem Säureextrakt wurde mittels Chromatographie an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 20% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen des zuerst eluierenden Produkts wurden vereinigt, was das weniger polare Tetrazol-2-ylisomer (246 mg) ergab.
  MS (ESP): 344 (MH⁺) für C₁₅H₁₄FN₇O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,14 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,16 (dd, 1H); 5,26 (dd, 1H); 5,32 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 9,02 (s, 1H).
• Bei dem zweiten eluierenden Produkt handelte es sich um das 1-Isomer (210 mg).
  MS (ESP): 344 (MH⁺) für C₁₅H₁₄FN₇O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,13 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,94 (d, 2H); 5,21 (m, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 9,47 (s. 1H)
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindungen wurden folgendermaßen hergestellt:
• 3-Fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)nitrobenzol
• 2-Methylimidazol (9,02 g, 0,11 M) und N,N-Diisopropylethylamin (32,2 g, 0,25 M) wurden in Acetonitril (160 ml) gelöst und mit 3,4-Difluornitrobenzol (15,9 g, 0,1 M) versetzt. Die Mischung wurde gerührt und unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester (300 ml) gelöst, mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Essigsäureethylester (25 ml) und Cyclohexan (150 ml) unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, was die Titelverbindung (11,5 g), Fp. 106-107°, ergab.
  MS (ESP): 222 (MH⁺) für C₁₀H₈FN₃O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,25 (s, 3H); 7,00 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H).
• 5-Amino-2-(2-methylimidazol-2-yl)fluorbenzol
• 3-Fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)nitrobenzol (40 g, 0,181 M) wurde in einem Gemisch aus Methanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (800 ml) gelöst, unter Stickstoff auf 0° abgekühlt und mit Ammoniumformiat (57 g, 0,905 M), gefolgt von Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und über Celite filtriert, wonach das Celite mit Methanol (100 ml) gewaschen und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (800 ml) und 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was die Titelverbindung (34,6 g) ergab.
  MS (ESP): 192 (MH⁺) für C₁₀H₁₀FN₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,08 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 6,45 (überlappendes m, 2H); 6,84 (d, 1H); 7,03 (überlappendes m, 2H).
• 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-methylimidazol-1-yl)-fluorbenzol
• 5-Amino-2-(2-methylimidazol-1-yl)fluorbenzol (34,25 g, 0,179 M) wurde unter Stickstoff in trockenem Dichlormethan (600 ml) gelöst und auf -5° abgekühlt. Nach Zugabe von Pyridin (17,7 g, 0,224 M) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten Chlorameisensäurebenzylester (33,7 g, 0,197 M) zugesetzt. Dann wurde die Mischung gerührt und über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 250 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 300 ml) erneut extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Nach Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand aus Toluol (400 ml) umkristallisiert, was das Titelprodukt (54,5 g) ergab.
  MS (ESP): 326 (MH⁺) für C₁₈H₁₆FN₃O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,13 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,41 (überlappendes m, 7H); 7,73 (dd, 1H); 10,21 (br, 1H).
• (5R)-3-(3-Fluor-4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-methylimidazol-1-yl)fluorbenzol (54 g, 0,166 M) wurde in einem Gemisch aus trockenem Tetrahydrofuran (600 ml) und 1,3-Dimethyltetrahydropyrimidin-2-on (100 ml) unter Stickstoff gelöst, auf -70° abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer Lösung von n-Butyllithium (1,6M in Isohexan, 114 ml) behandelt. Nach 30 Minuten Rühren bei -70° wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von (R)-Glycidylbutyrat (26,35 g, 0,183 M) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Es wurde noch 16 Stunden gerührt, wobei die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 500 ml) und Essigsäureethylester (800 ml) behandelt, wonach die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiterem Essigsäureethylester (3 × 750 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wonach das erhaltene 51 mit Diethylether trituriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (21,5 g) ergab.
  MS (ESP): 292 (MH⁺) für C₁₄H₁₄FN₃O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 3,56 (dt, 1H); 3,69 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,74 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 6,92 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,53 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H).
• Beispiel 34: (5R)-3-(4-(4-Methylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl-5-tetrazol-1-yl)-methyloxazolidin-2-on und (5R)-3-(4-(4-Methylimidazol-1-yl)-3-fluorphenyl)-5-tetrazol-2-ylmethyloxazolidin-2-on.
• Natriumhydrid (50%ig in Öl, 108 mg, 2,25 mM) wurde unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gerührt und mit einer Lösung von 1H-Tetrazol (158 mg, 2,25 mM in N,N-Dimethylformamid (4 ml) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde (5R)-3-(4-Methylimidazol-1-yl-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (553 mg, 1,5 mM) zugegeben, wonach die Mischung 4 Stunden auf 80° erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) verdünnt, mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert und das Extrakt mit Wasser (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 20% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen des zuerst eluierenden Produkts wurden vereinigt, was das weniger polare Tetrazol-2-ylisomer (269 mg) ergab.
  MS (ESP): 344 (MH⁺) für C₁₅H₁₄FN₇O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,15 (s, 3H); 3,96 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 5,17 (dd, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,33 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 9,04 (s, 1H).
• Bei dem zweiten eluierenden Produkt handelte es sich um das 1-Isomer (166 mg).
  MS (ESP): 344 (MH⁺) für C₁₅H₁₄FN₇O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 3,97 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,96 (d, 2H); 5,21 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,66 (dd 1H); 7,87 (dd, 1H); 9,48 (s, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindungen wurden folgendermaßen hergestellt:
• 3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)nitrobenzol
• 4-Methylimidazol (45,1 g, 0,55 M) und N,N-Diisopropylethylamin (161 g, 1,25 M) wurden in Acetonitril (800 ml) gelöst und mit 3,4-Difluornitrobenzol (79,5 g, 0,5 M) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester (800 ml) gelöst, mit Wasser (400 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der Rückstand wurde in Toluol (250 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit heißem Cyclohexan (75 ml) verdünnt, was zum Auskristallisieren von 3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)nitrobenzol (64,7 g) führte.
  MS (ESP): 222 (MH⁺) für C₁₀H₈FN₃O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18 (s, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,92 (t, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,38 (dd, 1H).
• 5-Amino-2-(4-methylimidazol-1-yl)fluorbenzol
• 3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)nitrobenzol (64,7 g, 0,293 M) wurde in einem Gemisch aus Methanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (800 ml) gelöst, unter Stickstoff auf 0° abgekühlt und mit Ammoniumformiat (99,3 g, 1,46 M), gefolgt von Palladium auf Aktivkohle (10%, 2,5 g) behandelt. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und über Celite filtriert, wonach das Celite mit Methanol (200 ml) gewaschen und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (800 ml) und 10%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Magne siumsulfat) und eingedampft, was die Titelverbindung (50,6 g) ergab.
  M (ESP): 192 (MH⁺) für C₁₀H₁₀FN₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,12 (s, 3H); 5,60 (br s, 2H); 6,42 (dd, 1H); 6,47 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,60 (s, 1H).
• 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methylimidazol-1-yl)-fluorbenzol
• 5-Amino-2-(4-methylimidazol-1-yl)fluorbenzol (50,6 g, 0,265 M) wurde unter Stickstoff in trockenem Dichlormethan (800 ml) gelöst und auf -5° abgekühlt. Nach Zugabe von Pyridin (26,1 g, 0,33 M) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten Chlorameisensäurebenzylester (49,9 g, 0,292 M) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 350 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Substanzen getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Nach Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand aus Toluol (300 ml) umkristallisiert, was das Titelprodukt (80 g) ergab.
  MS (ESP): 326 (MH⁺) für C₁₈H₁₆FN₃O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,15 (s, 3H); 5,16 (s, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,41 (m, 5H); 7,57 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 10,15 (br s, 1H).
• (5R)-3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methylimidazol-1-yl)fluorbenzol (54 g, 0,166 M) wurde in einem Gemisch aus trockenem Tetrahydrofuran (600 ml) und 1,3-Dimethyltetrahydropyrimidin-2-on (100 ml) unter Stickstoff gelöst, auf -70° abgekühlt und über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer Lösung von n-Butyllithium (1,6M in Isohexan, 114 ml) behandelt. Nach 30 Minuten Rühren bei -70° wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von (R)-Glycidylbutyrat (26,35 g, 0,183 M) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Es wurde noch 16 Stunden gerührt, wobei die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 500 ml) und Essigsäureethylester (800 ml) behandelt, wonach ungelöster Feststoff entfernt und gut mit Diethylether gewaschen wurde, was Titelprodukt (16,3 g) ergab. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 750 ml) weiter extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurden, wonach der Rückstand mit Diethylether trituriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, was mehr Produkt (10,9 g) ergab.
  MS (ESP): 292 (MH⁺) für C₁₄H₁₄FN₃O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,13 (s, 3H); 3,56 (dd, 1H); 3,68 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 5,21 (br, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H).
• (5R)-3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(3-Fluor-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (11,8 g, 40,5 mM) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (200 ml) und Triethylamin (4,86 g, 48,2 mM) unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt. Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (5,16 g, 45 mM) wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde kräftig mit einem Gemisch aus wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 200 ml) und Isohexan (200 ml) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Isohexan gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde aus heißem Aceton (200 ml) durch Verdünnen mit Isohexan (300 ml) umkristallisiert, was das Titelprodukt (11,7 g), Fp. 151-153° ergab.
  MS (EI): 369 (M⁺) für C₁₅H₁₆FN₃O₅S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,16 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,88 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,47 (dd, 1H); 4,54 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,85 (t, 1H).
• Beispiel 35: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(2-oxo-3H-1,3,4-oxadiazol-3-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (4,67 g, 11,6 mM), 3H-1,3,4-Oxadiazol-2-on (1 g, 11,6 mM, J. Het. Chem., 1995, 32, 123) und Triphenylphosphin (4,58 g, 17,5 mM) wurden mit Toluol (50 ml) behandelt und zur Entfernung von Wasserspuren bei 50° bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Nach Zutropfen von Diisopropylazodicarboxylat (3,53 g, 17,5 mM) wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und dabei auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 90-g-Biotage-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 100% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das unreine Produkt (6,2 g), das mit Triphenylphosphinoxid verunreinigt war, ergab. Ein Teil (2 g) dieser Substanz wurde in Dichlormethan auf eine stark saure 10-g-Isolute-SCX-Säule gegeben und zur Entfernung von neutralen Verunreinigungen mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 50% Methanol in Dichlormethan und schließlich mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und konzentriertem wäßrigem Ammoniak im Verhältnis 80:16:4 eluiert. Der nach Abziehen des Lösungsmittels von den geeigneten Fraktionen verbleibende Rückstand wurde in 10%iger wäßriger Phosphorsäure aufgenommen und mit Ammoniak wieder ausgefällt, was das Titelprodukt (275 mg) ergab.
  MS (ESP): 469 (MH⁺) für C₂₄H₂₂F₂N₄O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (br, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,86 (dd, 1H); 4,01 (dd, 1H); 4,11 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,33 (m, 5H); 8,45 (s, 1H).
• Beispiel 36: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-dif1uorphenyl]-5-(2-oxo-3H-1,34-thiadiazol-3-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Es wurde im wesentlichen in Analogie zu Beispiel 35 verfahren, jedoch ausgehend von (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (800 mg, 2 mM) und 3H-1,3,4-Thiadiazol-2-on (214 mg, 2,2 mM, Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2606) und unter Rühren des Ansatzes über einen Zeitraum von 18 Stunden. Nach Flution von der SCX-Säule wurde die nach Eindampfen erhaltene gummiartige Substanz mit Diethylether trituriert, was das gewünschte Produkt (291 mg) ergab.
  MS (ESP): 485 (MH⁺) für C₂₄H₂₂F₂N₄O₃S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (br, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,18 (überlappendes m, 2H); 4,29 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 5,76 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,32 (m, 5H); 8,56 (s, 1H).
• Beispiel 37: (5S)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine Lösung von 1-Methylimidazolidin-2-on (80 mg, 0,82 mM, Heterocycles, 1987, 26, 3153) in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur mit Natriumhydrid (55%ig in Öl, 40 mg, 0,92 mM) behandelt. Nach 20 Minuten Rühren wurde (5R)-3-(4-(3,6- Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (300 mg, 0,81 mM; WO 97-09328 ) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) zugegeben und noch 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Temperatur allmählich auf 85° erhöht, wonach 24 Stunden bei dieser Temperatur erhitzt wurde. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser (50 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen wurden. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 6% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das Titelprodukt (60 mg) ergab.
  MS (ESP): 374 (MH⁺) für C₁₉H₂₀FN₃O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,76-3,95 (überlappendes m, 5H); 4,15 (t, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 6,08 (s, 1H); 6,50 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (m, 2H).
• Beispiel 38: (5R)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(3-methyl-2-thioxo-2,3-dihydroimidazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Es wurde im wesentlichen in Analogie zu Beispiel 37 verfahren, jedoch ausgehend von (5R)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (300 mg, 0,81 mM) und 1-Methylimidazolidin-2-thion (100 mg, 0,88 mM) und unter Erhitzen des Ansatzes auf 60° über einen Zeitraum von 1,5 Stunden. Durch Chromatographie an zwei Säulen wurde das gewünschte Produkt (29 mg) erhalten.
  MS (ESP): 390 (MH⁺) für C₁₉H₂₀FN₃O₃S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,42 (br s, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 4,02 (dd, 1H); 4,20 (überlappendes m, 3H); 4,27-4,47 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 6,09 (br s, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H).
• Beispiel 39: (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (1,62 g, 6,14 mM) wurde in Dioxan (30 ml) gelöst, mit Norbornadien (2,98 g, 31,5 mM) behandelt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in möglichst wenig heißem Essigsäureethylester gelöst, filtriert, abgekühlt und dann zur Ausfällung des gewünschten Produkts (600 mg) mit Isohexan verdünnt.
  MS (CI): (MH⁺) für C₁₃H₁₄N₄O₂S
  NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 2,46 (s, 3H); 3,92 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,79 (m, 2H), 5,04 (m, 1H); 7,23 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,80 (d, 1H). Das Edukt wird von W.A. Gregory et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1673 beschrieben.
• Beispiel 40: (5R)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (500 mg, 1,72 mM) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst, mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (50%ig, 1,24 g, 3,59 mM) behandelt und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether trituriert und filtriert, was das gewünschte Produkt (350 mg) ergab.
  MS (CI): 323 (MH⁺) für C₁₃H₁₄N₄O₄S
  NMR (270 MHz, CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 2,57 (s, 3H); 3,52 (dd, 1H); 3,78 (t, 1H); 4,36 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,47 (d, 1H).
• Beispiel 41: (5R)-3-(4-t-Butylphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-t-Butylphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (400 mg, 1,46 mM) wurde in Dioxan (8 ml) gelöst, mit Norbornadien (1,3 g, 14,1 mM) behandelt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (260 mg, Fp. 140-142°) ergab.
  MS (EI): 300 (M⁺ ) für C₁₆H₂₀N₄O₂
  NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1,26 (s, 9H); 3,90 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,77 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,79 (d, 1H).
• (5R)-3-(4-t-Butylphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on kann auf den in W.A. Gregory et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569, beschriebenen Wegen hergestellt werden.
• Beispiel 42: (5S)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-(imidazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5S)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-(imidazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (100 mg, 0,35 mM) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (50%ig, 262 mg, 0,76 mM) behandelt und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether plus Essigsäureethylester trituriert und filtriert, was das gewünschte Produkt (82 mg) ergab. MS (Cl): 322 (MH⁺) für C₁₄H₁₅N₃O₄S NMR (270 MHz, CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 3,10 (s, 3H); 3,87 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,44 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,98 (br s, 1H); 7,17 (br s, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,90 (d, 2H).
• Das Zwischenprodukt für diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
• (5S)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-(imidazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Natriumhydrid (80% in Öl, 23 mg, 0,77 mM) wurde unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gerührt und mit Imidazol (52 mg, 0,77 mM) versetzt, wonach noch 10 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (200 mg, 0,63 mM) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser (30 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (30 ml) extrahiert, wonach das Extrakt mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert und filtriert, was das gewünschte Produkt (129 mg, Fp. 129-131°) ergab.
  MS (CI): 290 (MH⁺) für C₁₄H₁₅N₃O₂S
  NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 2,48 (s, 3H); 3,66 (dd, 1H); 4,11 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 4,37 (dd, 1H); 4,91 (m, 1H); 7,11 (br s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,58 (br s, 1H).
• (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on kann aus der entsprechenden 5-Hydroxymethylverbindung (beschrieben von W.A. Gregory et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1673) in Anlehnung an die Route für das Methansulfonylzwischenprodukt gemäß Beispiel 1 hergestellt werden.
• Beispiel 43: (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-(pyrazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Natriumhydrid (80% in Öl, 63 mg, 2,1 mM) wurde unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gerührt und mit einer Lösung von (5R)-3-(4-Methylthiophenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (630 mg, 2 mM) in N,N-Dimethylformamid (10 ml), gefolgt von einer Lösung von Pyrazol (140 mg, 2 mM) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und 1 Stunde gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde, was das gewünschte Produkt (190 mg, Fp. 72-73°) ergab.
  MS (EI): (MH⁺) für C₁₄H₁₅N₃O₂S
  NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 2,47 (s, 3H); 3,96-4,10 (m, 2H); 4,50 (d, 2H); 4,99 (m, 1H); 6,29 (m, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,53 (m, 2H).
• Beispiel 44: (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-1,1dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on und (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Natriumhydrid (50%ig in Öl, 72 mg, 1,5 mM) wurde unter Stickstoff in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gerührt und mit einer Lösung von 1,2,3-Triazol (104 mg, 1,5 mM) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) versetzt, wonach noch 10 Minuten gerührt wurde. Nach Zugabe von (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (437 mg, 1 mM) in fester Form wurde der Ansatz 1,5 Stunden auf 75° erhitzt. Dann wurde die Mischung mit wäßrigem 5%igem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert (2 × 20 ml), mit Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 1 bis 100% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das 2-Triazol als das weniger polare Produkt (250 mg) und das 1-Triazol als das polarere Produkt (100 mg) ergab.
• 2-Triazol:
• MS (ESP): 411 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₄S
• NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m überlappt durch H₂O, ~2H); 3,90 (dd überlappt durch m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,22 (m, 1H); 5,74 (t, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,83 (s, 2H).
• 1-Triazol:
• MS (ESP: 411 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₄S
• NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m überlappt durch H₂O, ~2H); 3,90 (dd überlappt durch m, 3H); 4,21 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 5,75 (t, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 8,18 (d, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• 4-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)tetrahydrothiopyran-4-ol
• 3,5-Difluoranilin (12,9 g, 0,1 M) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde gerührt und unter Stickstoff auf -78° abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten langsam n-Butyllithium (1,6M in Hexangemisch, 131 ml, 0,21 M) zulaufen gelassen, wobei die Temperatur unter -65° gehalten wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten Trimethylsilylchlorid (22,8 g, 0,21 M) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -78° wurde unter -70° weiteres n-Butyllithium (1,6M in Hexangemisch, 68,8 ml, 0,11 M) zugetropft, wonach zur Anionbildung noch 5 Stunden gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von Tetrahydrothiopyran-4-on (12,5 g, 0,107 M) in Tetrahydrofuran (80 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter -70° gehalten wurde, und die Mischung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und durch langsame Zugabe von Salzsäure (1M, ~500 ml) auf pH < 1 angesäuert. Nach 15 Minuten Rühren wurde Diethylether (1 L) zugegeben, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Salzsäure (1M, 200 ml) gewaschen, wonach die vereinigten wäßrigen Schichten mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt und dann mit Diethylether (600 ml) extrahiert wurden. Das Extrakt wurde mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Nach Lösen des Rückstands in Dichlormethan wurde das gewünschte Produkt durch Zugabe von Isohexan ausgefällt (17,4 g).
  MS (negatives ES): 244 (M-H^-) für C₁₁H₁₃F₂NOS
  NMR (CDCl₃) δ: 2,27 (d, 2H); 2,40 (t, 4H); 2,65 (t, 1H); 3,27 (t, 2H); 3,82 (br s, 2H); 6,17 (d, 2H).
• 4-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran
• 4-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)tetrahydrothiopyran-4-ol (16,7 g, 68 mM) wurde in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (200 ml), Wasser (50 ml) und Essigsäure (200 ml) suspendiert und mit BHT (50 mg) versetzt, wonach das Ganze unter Stickstoff 18 Stunden bei 80° gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung durch vorsichtige Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Eiswasser basisch gestellt. Dann wurde die Mischung mit Diethylether (2 × 300 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen wurde das gewünschte Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs (15,2 g) erhalten.
  MS (ESP): 244 (MH⁺) für C₁₁H₁₁F₂NS
  NMR (CDCl₃) δ: 2,48 (m, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br s, 2H); 5,87 (s, 1H); 6,17 (d, 2H).
• 4-(4-Benzyloxycarbonylamino-2,6-difluorphenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran
• 4-(4-Amino-2,6-difluorphenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran (15,0 g, 66 mM) wurde in trockenem Dichlormethan (250 ml) gelöst und mit Pyridin (9,45 g, 113 mM) versetzt, wonach das Ganze unter Stickstoff bei -20° gerührt wurde. Nach Zutropfen von Chlorameisensäurebenzylester (17,1 g, 100 mM) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Salzsäure (1M, 2 × 200 ml) und dann mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Durch Eindampfen auf ein kleines Volumen und Verdünnen mit Isohexan wurde das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (22,5 g) erhalten.
  MS (ESP): 362 (MH⁺) für C₁₉H₁₇F₂NO₂S
  NMR (DMSO-d₅) δ: 2,38 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,89 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,38 (m, 5H); 10,18 (s, 1H).
• (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 4-(4-Benzyloxycarbonylamino-2,6-difluorphenyl)-5,6-dihydro-2H-thiopyran (22 g, 61 mM) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (235 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und auf -78° abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten langsam n-Butyllithium (1,6M in Hexangemisch, 38,2 ml, 0,61 mM) zulaufen gelassen, wobei die Temperatur unter -65° gehalten wurde. Nach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten (R)-Glycidylbutyrat (8,8 g, 61 mM) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter -60° gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Methanol (25 ml) und 10 Minuten Rühren wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 200 ml) zugegeben und mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Nach Waschen mit Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) und Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde die Lösung eingedampft, wonach der Rückstand in Dichlormethan gelöst und das Produkt in Isohexan ausgefällt wurde. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das gewünschte Produkt (16,2 g) erhalten.
  MS (ESP): 328 (MH⁺) für C₁₅H₁₅F₂NO₃S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,39 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H); 4,69 (m, 1H); 5,21 (t, 1H); 5,93 (s, 1H); 7,33 (d, 2H).
• (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (6,54 g, 20 mM) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%ig, 10 g, 46 mM) in Dichlormethan (90 ml) wurde noch 1 Stunde gerührt. Dann wurde ein Überschuß von wäßrigem Natriummetabisulfit zugegeben und noch 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe eines Überschusses von Dichlormethan (~1,5 L) zum Lösen aller organischen Substanzen wurde die organische Phase abgetrennt. Nach Waschen mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde das Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft und das gewünschte Produkt abfiltriert (6,5 g).
  MS (ESP): 360 (MH⁺) für C₁₅H₁₅F₂NO₅S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (m, 2H); 3,34 (m überlappt durch H₂O, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,91 (m, 2H); 4,08 (t, 1H); 4,82 (m, 1H); 5,22 (t, 1H); 5,83 (t, 1H); 7,38 (d, 2H).
• (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (6,1 g, 17 mM) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst und unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (2,4 g, 23,7 mM) wurde Methansulfonylchlorid (2,33 g, 20,3 mM) zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 0° wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (400 ml) verdünnt, wonach Tetrahydrofuran aus der Mischung abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert, wonach das Extrakt getrocknet wurde (Magnesiumsulfat). Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und zur Ausfällung des gewünschten Produkts mit Isohexan verdünnt und filtriert (8,0 g).
  MS (ESP): 438 (MH⁺) für C₁₆H₁₇F₂NO₇S₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,33 (m überlappt durch H₂O, ~2H); 3,84 (dd, 1H); 3,93 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 4,48 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,38 (d, 2H).
• Beispiel 45: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (4,55 g, 11,2 mM) und Norbornadien (5,15 g, 56 mM) wurden in Dioxan (50 ml) gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde das Produkt mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel isoliert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt in Form einer gummiartigen Substanz ergab, die beim Triturieren mit Diethylether kristallisierte (2,9 g).
  MS (ESP): 434 (MH⁺) für C₂₄H₂₄FN₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,43 (s, 2H); 2,63 (t, 2H); 3,04 (d, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (4,97 g, 12 mM); WO 97-30995 ) wurde in Analogie zu dem verwandten Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 umgesetzt, was ohne Chromatographie nach Triturieren mit Diethylether das gewünschte Produkt (5,78 g) ergab.
  MS (ESP): 461 (MH⁺) für C₂₃H₂₅FN₂O₅S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,43 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,03 (d, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,84 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,47 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,32 (m, 8H).
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (5,61 g, 12,2 mM) wurde in Analogie zu dem verwandten Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 umgesetzt, jedoch unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, was das gewünschte Produkt (4,66 g) ergab.
  MS (ESP): 408 (MH⁺) für C₂₂H₂₂FN₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,45 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,56 (s, 2H); 3,71 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,88 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 7,31 (m, 8H).
• Beispiel 46: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (2,75 g, 6,35 mM) und N,N-Diisopropylethylamin (165 mg, 1,27 mM) in Dichlormethan (30 ml) wurden unter Stickstoff bei 0-4° tropfenweise mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester (1,09 g, 7,62 mM) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mittels MPLC an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0-20% Acetonitril in Essigsäureethylester eluiert wurde, was das Carbamatzwischenprodukt in Form eines kristallinen Feststoffs ergab. Dieser wurde in Methanol (50 ml) 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Triturieren mit Essigsäureethylester wurde das gewünschte Produkt in Form seines Hydrochloridsalzes (1,94 g) erhalten.
  MS (ESP): 344 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,63 (s, 2H); 3,24 (2d, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,24 (s, 2H); +1H für HCl-Salz.
• Beispiel 47: (5R)-3-(4-(1-Formyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (450 mg, 1,19 mM) und Triethylamin (156 mg, 1,56 mM) wurden in Ameisensäureethylester (20 ml) 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (30 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (Natriumsulfat) und Eindampfen wurde eine gummiartige Substanz erhalten, die beim Triturieren mit Diethylether kristallisierte, was das gewünschte Produkt (358 g) ergab.
  MS (ESP): 372 (MH⁺) für C₁₈H₁₈FN₅O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,38 (br, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,06 (dd, 2H); 4,22 (t, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (2 × s, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,14 (2 × s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 48: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on (850 mg, 2 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 45 zu dem gewünschten Produkt (550 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 452 (MH⁺) für C₂₄H₂₃F₂N₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,29 (s, 2H); 2,61 (t, 2H); 3,05 (s, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,80 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,29 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
• Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on ( WO 99-64417 ; 8,4 g, 21 mM) wurde in Analogie zu dem verwandten Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 umgesetzt, was ohne Chromatographie nach Triturieren mit Diethylether das gewünschte Produkt (9,38 g) ergab.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,82 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,02 (br s, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,30 (m, 7H)
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-azidomethyloxazilidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (4,06 g, 8,5 mM) wurde in Analogie zu dem verwandten Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 umgesetzt, jedoch unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung von 50% Isohexan in Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Produkt in Form einer gummiartigen Substanz ergab, die beim Triturieren mit Essigsäureethylester und Isohexan kristallisierte (2,84 g).
  MS (ESP): 408 (MH⁺) für C₂₂H₂₁F₂N₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,31 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,75 (m, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,90 (m, 1H); 5,88 (s, 1H); 7,30 (m, 7H).
• Beispiel 49: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (1,13 g, 2,5 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 46 umgesetzt, was das gewünschte Produkt in Form seines Hydrochloridsalzes (665 mg) ergab.
  MS (ESP): 362 (MH⁺) für C₁₇H₁₇F₂N₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,55 (überlappendes DMSO, ~2H); 3,29 (überlappendes H₂O, ~2H); 3,79 (d, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,25 (s, 2H); +1H für HCl-Salz.
• Beispiel 50: (5R)-3-(4-(1-Formyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (450 mg, 1,13 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 47 zu dem gewünschten Produkt (387 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 390 (MH⁺) für C₁₈H₁₇F₂N₅O₃
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,33 (2 × s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,05 (2 × d, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,90 (2 × s, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,13 (2 × s, 1H); 8,16 (2 × s, 1H).
• Beispiel 51: (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine Lösung von (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (650 mg, 1,64 mM) in Aceton (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (1,38 g, 16,4 mM) behandelt, wonach die Mischung auf 0-4° abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von Acetoxyacetylchlorid (448 mg, 3,28 mM) wurde die Reaktionsmischung 20 Minuten bei 0-4° gerührt und danach auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung gut mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand mit Diethylether trituriert wurde, was das gewünschte Produkt (702 mg) ergab.
  MS (ESP): 462 (MH⁺) für C₂₁H₂₁F₂N₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,09 (s, 3H); 2,36 (2 × s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,09 (br, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,18 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,20 (s, 1H).
• Beispiel 52: ((5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (430 mg, 0,93 mM) wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden mit gesättigtem methano lischem Ammoniak (10 ml) gerührt. Die anfängliche Suspension ergab eine Lösung, aus der das Produkt auskristallisierte. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt, wonach das Produkt abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde (337 mg).
  MS (ESP): 420 (MH⁺) für C₁₉H₁₉F₂N₅O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,32 (2 × s, 2H); 3,54 (br, 1H); 3,68 (br, 1H); 3,99 (dd, 1H); 4,10 (m, 4H); 4,24 (t, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,88 (br, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 53: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine Lösung von (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-oxazolidin-2-on-hydrochlorid (650 mg, 1,64 mM) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0-4° mit Pyridin (648 mg, 8,2 mM) behandelt, wonach (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonylchlorid (430 mg, 2,64 mM) zugetropft wurde. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, die beim Triturieren mit Diethylether leicht kristallisierte, was die Titelverbindung (788 mg) ergab.
  MS (ESP): 490 (MH⁺) für C₂₃H₂₅F₂N₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (d, 6H); 2,34 (2 × s, 2H); 3,87 (dd, 1H); 4,09 (t, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,00-4,30 (m, 4H); 4,80 (d, 2H); 4,90 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,89 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 54: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine gerührte Lösung von (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (700 mg, 1,43 mM) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit wäßriger Salzsäure (1M, 15 ml) versetzt, wonach die Mischung 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) behandelt. Nach Zugabe von wäßrigem Natriumacetat (10%ig, 10 ml) wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was die Titelverbindung (514 mg) ergab.
  MS (ESP): 450 (MH⁺) für C₂₀H₂₁F₂N₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,33 (m, 2H); 3,51 (m, 3H); 3,71 (br, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,00-4,40 (komplex, 3H); 4,67 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 4,92 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 55: (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (803 mg, 2,11 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 51 zu dem gewünschten Produkt (767 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 444 (MH⁺) für C₂₁H₂₂FN₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,00 (s, 3H); 2,41 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 4,09 (s, 2H); 4,25 (t, 1H); 4,83 (m, 4H); 5,15 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 56: (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-yl methyl)oxazolidin-2-on (443 mg, 1 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 51 zu dem gewünschten Produkt (370 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 402 (MH⁺) für C₁₉H₂₀FN₅O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,45 (s, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,12 (m, 4H); 4,25 (t, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
• Beispiel 57: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (651 mg, 1,71 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 53 zu dem gewünschten Produkt (697 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 472 (MH⁺) für C₂₃H₂₆FN₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,31 (m, 6H); 2,40 (s, 2H); 3,60-4,30 (komplex, 8H); 4,83 (d, 2H); 4,90 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,73 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
• Beispiel 58: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropion yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (600 mg, 1,27 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 54 zu dem gewünschten Produkt (443 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 432 (MH⁺) für C₂₀H₂₂FN₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,40 (br, 2H); 3,35-3,85 (komplex, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,10 (s, 1H); 4,25 (t, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,82 (d, 2H); 4,93 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,73 (s, 1H); 8, 15 (s, 1H).
• Beispiel 59: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (2,39 g, 5,0 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst, mit 1,2,3-Triazol (690 mg, 10 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mM) behandelt und dann 3 Stunden bei 80° gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, die mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 10 bis 100% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Durch Kombination entsprechender Fraktionen wurden zwei Produkte in Form von gummiartigen Substanzen erhalten, die beim Triturieren mit Diethylether kristallisierten. Das weniger polare Produkt wurde als das gewünschte Produkt (1,45 g) identifiziert.
  MS (ESP): 452 (MH⁺) für C₂₄H₂₃F₂N₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,31 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,83 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,27 (m, 7H); 7,82 (s, 2H).
• Das polarere Produkt (760 mg) wurde als das 1-substituierte Triazolisomer von Beispiel 48 identifiziert.
• Beispiel 60: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin- 2-on (956 mg, 2,0 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (12 ml) gelöst, mit 1,2,4-Triazol (173 mg, 2,5 mM) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (690 mg, 5,0 mM) behandelt und 18 Stunden bei 80° gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, die mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0 bis 20% Acetonitril in Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wurde. Durch Eindampfen entsprechender Fraktionen wurde nach Triturieren mit Diethylether die Titelverbindung (719 mg) erhalten.
  MS (ESP): 452 (MH⁺) für C₂₄H₂₃F₂N₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,30 (s, 2H); 2,61 (s, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,80 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,60 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,80 (s, 1H); 7,30 (m, 7H); 6,99 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).
• Beispiel 61: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (631 mg, 1,4 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 46 zu dem gewünschten Produkt in Form seines Hydrochloridsalzes (401 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 362 (MH⁺) für C₁₇H₁₇F₂N₅O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,55 (überlappendes DMSO, ~2H); 3,25 (überlappendes H₂O, ~2H); 3,73 (s, 2H); 3,9 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,87 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,23 (s, 2H); +1H für HCl-Salz.
• Beispiel 62: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (399 mg, 1,0 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 53 umgesetzt, wobei jedoch eine Reinigung mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel erforderlich war, was das gewünschte Produkt (228 mg) ergab.
  MS (ESP): 490 (MH⁺) für C₂₃H₂₅F₂N₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,32 (d, 6H); 2,35 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 3,95-4,30 (komplex, 5H); 4,60 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
• Beispiel 63: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (269 mg, 0,55 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 54 zu dem gewünschten Produkt (130 mg) umgesetzt.
  MS (ESP): 450 (MH⁺) für C₂₀H₂₁F₂N₅O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,35 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,72 (br, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,00-4,45 (komplex, 4H); 4,65 (m, 3H); 4,98 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 8,00 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
• Beispiel 64: (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-Hydroxy-3-methylthiopropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (400 mg, 1,05 mM), (2R)-2-Hydroxy-3-methylthiopropionsäure (143 mg, 1,05 mM; WO 92-00276 ), 1-Hydroxybenzotriazol (184 mg, 1,37 mM) und N,N- Diisopropylethylamin (177 mg, 1,37 mM) wurden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und portionsweise mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (263 mg, 1,37 mM) versetzt, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Das nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines klaren Öls ergab, das leicht kristallisierte (480 mg).
  MS (ESP): 462 (MH⁺) für C₂₁H₂₄FN₅O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,10 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,90 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,24 (t, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,15 (m, 1H); 5,44 (dd, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,20-7,45 (m, 3H); 7,77 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 65: (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-Hydroxy-3-methansulfonylpropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-((2R)-2-Hydroxy-3-methylthiopropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (430 mg, 0,93 mM) wurde in Dichlormethan (15 ml) bei 0° gerührt und portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (70%ig, 456 mg, 1,87 mM) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunden bei 0° gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan (50 ml) wurde die Lösung mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (349 mg) ergab.
  MS (ESP): 494 (MH⁺) für C₂₁H₂₄FN₅O₆S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,18-4,23 (m, 8H); 3,03 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,14 (m, 1H); 6,02 (dd, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,20-7,46 (m, 3H); 7,75 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
• Beispiel 66: (5S)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(2-oxo-3H-1,3-oxazol-3-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (2,92 g, 7,3 mM); WO 97-30995 ) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gerührt und mit 3H-Oxazol-2-on (0,69 g, 8,12 mM) und Tributylphosphin (1,77 g, 8,75 mM) versetzt. Die Mischung wurde bei 0° unter Stickstoff gerührt und portionsweise mit 1,1'-Azodicarbonyldipiperidin (2,06 g, 8,18 mM) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das erhaltene Öl wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und 30 Minuten bei 0° gerührt, wonach weiterer Niederschlag abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 60 bis 80% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was ein Gemisch aus Edukt und Produkt ergab, das unter Verwendung von 3% MeOH in Dichlormethan als Elutionsmittel erneut chromatographiert wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (30 mg) ergab.
  MS (ESP): 468 (MH⁺) für C₂₅H₂₃F₂N₃O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,28 (m, 2H); 2,62 (t, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,78-3,95 (m, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,96 (m, 1H); 5,78 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,21-7,35 (m, 7H).
• Beispiel 67: (5S)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(2-oxo-1H-pyridin-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl), 48 mg, 1,2 mM) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 2-Hydroxypyridin (108 mg, 1,14 mM) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt und dann in einer Portion mit (5R)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (400 mg, 1,08 mM; WO 97-09328 ) versetzt. Die Mischung wurde gerührt und 5 Stunden auf 60° erhitzt und dann in Wasser (20 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem orangen Öl eingedampft, das mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung (115 mg) in Form eines farblosen Feststoffs ergab.
  MS (ESP): 371 (MH⁺) für C₂₀H₁₉FN₂O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 2,50 (m, 2H); 3,90 (m, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,31 (m, 2H); 4,46 (dd, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 6,25 (t, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,26 (t. 1H); 7,30-7,45 (m, 3H).
• Beispiel 68: (5R)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(2-oxo-2H-pyridaz-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (300 mg, 1,02 ml), 2H-Pyridazin-3-on (118 mg, 1,22 mM) und Triphenylphosphin (340 mg, 1,30 mM) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylazodicarboxylat (248 mg, 1,2 mM) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0 bis 10% Methanol in Essigsäureethylester gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (219 mg) ergab.
  MS (ESP): 372 (MH⁺) für C₁₉H₁₈FN₃O₄
  NMR (CDCl₃) δ: 2,50 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,96 (d, 1H); 4,12 (t, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,50 (dd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 5,14 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,17-7,28 (m, 3H); 7,38 (dd, 1H); 7,81 (m, 1H).
• Beispiel 69: (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on und (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine Mischung aus (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (5,0 g, 13,1 mM; WO 97-30995 ), 1H-Tetrazol (0,91 g, 13,0 mM) und Triphenylphosphin (3,43 g, 13,1 mM) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre nach Vorkühlung in Eis/Wasser mit Diethylazodicarboxylat (2,28 g, 13,1 mM) versetzt. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen und 18 Stunden gerührt. Das nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende braune Öl wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, in Eis/Wasser abgekühlt und dann filtriert. Die filtrierte Lösung wurde mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindungen ergab; das 2-Tetrazol-Isomer ist weniger polar und eluiert zuerst. Jede wurde dann einzeln durch Chromatographie an starkem Kationenaustauscherharz (10 g Bond Elut^®) unter Flution mit einem Gradienten von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan, gefolgt von 3% 880 Ammoniak in einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt, was das 2-Tetrazol-Isomer (2,61 g) und das 1-Tetrazol-Isomer (0,44 g) in Form von farblosen Feststoffen ergab.
• 2-Tetrazol:
• MS (ESP): 435 (MH⁺) für C₂₃H₂₃FN₆O₂
• NMR (DMSO-d₆) δ: 2,42 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,05 (d, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,11- 5,31 (m, 3H); 5,97 (m, 1H); 7,19-7,44 (m, 8H); 9,01 (s, 1H).
• 1-Tetrazol:
• MS (ESP): 435 (MH⁺) für C₂₃H₂₃FN₆O₂
• NMR (DMSO-d₆) δ: 2,43 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 3,04 (d, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,97 (m, 1H); 7,19-7,44 (m, 8H); 9,48 (s, 1H).
• Beispiel 70: (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine gerührte Lösung von (5R)-3-(4-(1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (2,56 g, 5,90 mM) und N,N-Diisopropylethylamin (0,230 mg, 1,77 mM) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoff unter Kühlen in Eis/Wasser tropfenweise mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester (1,18 g, 8,3 mM) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Eistemperatur gerührt, wonach die braune Lösung mittels MPLC an Kieselgel unter Verwendung von 75% Essigsäureethylester in Isohexan eluiert wurde. Das erhaltene Carbamatzwischenprodukt wurde in Methanol (60 ml) gelöst und 30 Minuten auf 60° erhitzt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und Triturieren mit Diethylether wurde die Titelverbindung (1,76 g) in Form ihres Hydrochloridsalzes erhalten.
  MS (ESP): 345 (MH⁺) für C₁₆H₁₇FN₆O₂
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,65 (s, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,11-5,32 (m, 3H); 6,03 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,38-7,50 (m, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,30 (br s, 2H).
• Beispiel 71: (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine gerührte Suspension von (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetra hydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (500 mg, 1,31 mM) und Pyridin (0,52 g, 6,57 mM) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Eis/Wasser-Kühlung tropfenweise mit (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonylchlorid (350 mg, 2,10 mM) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Zugabe von Diethylether wurde die Titelverbindung (600 mg) in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  MS (ESP): 473 (MH⁺) für C₂₂H₂₅FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30-1,38 (m, 6H); 2,43 (teilweise verdeckt durch DMSO, 2H); 3,61-3,80 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,06-4,33 (m, 5H); 4,90 (m, 1H); 5,10-5,31 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,35-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
• Beispiel 72: (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Eine gerührte Lösung von (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (500 mg, 1,31 mM) und Natriumhydrogencarbonat (1,10 g, 13,1 mM) in einem Gemisch aus Wasser (10 ml) und Aceton (20 ml) wurde unter Eis/Wasser-Kühlung tropfenweise mit Acetoxyactylchlorid (0,356 mg, 2,63 mM) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 16 Stunden gerührt und dann mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem gelben Öl eingedampft. Durch Triturieren mit Diethylether wurde die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (390 mg) erhalten.
  MS (ESP): 445 (MH⁺) für C₂₀H₂₁FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,10 (s, 3H); 2,42 (teilweise verdeckt durch DMSO, 2H); 3,51-3,68 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 4,82 (m, 2H); 5,10-5,30 (m, 3H); 6,00 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,35-7,49 (m, 2H); 9,02 (s, 1H).
• Beispiel 73: (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (550 mg, 1,17 mM) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (25 ml) und wäßriger Salzsäure (1M, 10 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Eindampfen zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und dann mit etwas Ethanol gewaschen und dann mit Diethylether trituriert, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (450 mg) ergab.
  MS (ESP): 433 (MH⁺) für C₁₉H₂₁FN₆O₅
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,41 (teilweise verdeckt durch DMSO, 2H); 3,41-4,42 (m, 11H); 5,11-5,32 (m, 3H); 6,01 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
• Beispiel 74: (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1-(2-Acetoxyacetyl)-1,2,5,6,-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (365 mg, 0,82 mM) wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (40 ml) behandelt, zur vollständigen Auflösung leicht erwärmt und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde ein oranges Öl erhalten, das mit Diethylether trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs (211 mg) ergab.
  MS (ESP): 403 (MH⁺) für C₁₈H₁₉FN₆O₄
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,45 (teilweise verdeckt durch DMSO, 2H); 3,50-3,70 (m, 2H); 3,92 (dd, 1H); 4,03-4,19 (m, 4H); 4,30 (t, 1H); 4,55-4,65 (m, 1H); 5,10-5,31 (m, 3H); 5,95-6,04 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,34-7,48 (m, 2H); 9,04 (s, 1H).
• Beispiel 75: (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-(tetrazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on und (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-(tetrazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(2,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (437 mg, 1 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 34 mit 1H-Tetrazol (105 mg, 1,5 mM) behandelt, wobei jedoch die Mischung 2 Stunden auf 75° erhitzt wurde. Das nach der Extraktion mit Essigsäureethylester erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 100% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen des zuerst eluierenden Produkts wurden vereinigt, was das weniger polare Tetrazol-2-yl-Isomer (206 mg) ergab.
  MS (ESP): 412 (MH⁺) für C₁₆H₁₅F₂N₅O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (m, 2H); 3,32 (m überlappt durch H₂O, ~2H; 3,93 (überlappendes m, 3H); 4,28 (t, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,75 (br s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,03 (s, 1H).
• Bei dem zweiten eluierenden Produkt handelte es sich um das 1-Isomer (105 mg).
  MS (ESP): 412 (MH⁺) für C₁₆H₁₅F₂N₅O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,81 (m, 2H); 3,33 (m überlappt durch H₂O, ~2H); 3,92 (überlappendes m, 3H); 4,26 (t, 1H); 4,93 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,74 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 9,48 (s, 1H).
• Beispiel 76: (5R)-3-(4-(1-Isopropylsulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (380 mg, 1 mM) wurde in Wasser (5 ml) gelöst, welches dann mit Aceton (10 ml) verdünnt und mit festem Natriumhydrogencarbonat (0,84 g, 10 mM) versetzt wurde. Die Mischung wurde gerührt und auf 0°C abgekühlt, wonach Isopropylsulfonylchlorid (285 mg, 2 mM) zugetropft wurde. Nach 5 Stunden Rühren wurde eine gleiche Portion Sulfonylchlorid zugegeben und noch 18 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des größten Teils des Acetons wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das nach dem Eindampfen verbleibende Öl wurde mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol und Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (205 mg) ergab.
  MS (ESP): 450 (MH⁺) für C₂₀H₂₄FN₅O₄S
  NMR (CDCl₃) δ: 1,37 (d, 6H); 2,53 (br, 2H); 3,22 (Heptett, 1H); 3,56 (td, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,92 (m, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,19 (td, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
• Beispiel 77: (5R)-3-(4-(1-Methylsulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (380 mg, 1 mM) wurde in Dichlormethan (15 ml) suspendiert und mit 4-Dimethylaminopyridin (305 mg, 2,5 mM) versetzt, wonach die Mischung 15 Minuten kräftig gerührt wurde. Nach Abkühlen auf 0°C unter Stickstoff wurde Methansulfonylchlorid (229 mg, 2 mM) zugetropft, wonach die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Entfernung des ausgefallenen Feststoffs wurde die organische Lösung aufkonzentriert und dann mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (30 mg) ergab.
  MS (ESP): 422 (MH⁺) für C₁₈H₂₀FN₅O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,52 (br, 2H); 2,92 (s, 3H); 3,34 (t, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,89 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 6,01 (br, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
• Beispiel 78: (5R)-3-(4-(1-Ethylsulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (380 mg, 1 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 77 mit Ethansulfonylchlorid behandelt, was nach Chromatographie das gewünschte Produkt (21 mg) ergab.
  MS (ESP): 436 (MH⁺) für C₁₉H₂₂FN₅O₄S
  NMR (CDCl₃) δ: 1,39 (t, 3H); 2,55 (br, 2H); 3,02 (q, 2H); 3,53 (t, 2H); 3,94 (dd, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,92 (br, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
• Beispiel 79: (5R)-3-(4-(1-Trifluormethylsulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (380 mg, 1 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 76 mit Trifluormethansulfonylchlorid behandelt. Die Rohsubstanz wurde mittels Chromatographie an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gradienten mit zunehmender Polarität von 0 bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (444 mg) ergab.
  MS (ESP): 476 (MH⁺) für C₁₈H₁₇F₄N₅O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,55 (br, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,23 (t, 1H); 4,81 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,02 (br, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
• Beispiel 80: (5R)-3-(4-(1-(3-Chlorpropyl)sulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (380 mg, 1 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 76 mit 3-Chlorpropylsulfonylchlorid behandelt. Nach der Umsetzung wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser (10 ml) und Diethylether (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet, was das gewünschte Produkt (245 mg) ergab.
  MS (ES): 484 (MH⁺) für C₂₀H₂₃ClFN₅O₄S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,12 (Quintett, 2H); 2,49 (br, verdeckt durch DMSO, ~2H); 3,21 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,89 (überlappendes m, 3H); 4,23 (t, 1H); 4,82 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,01 (br, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,14 (d, 1H).
• Beispiel 81: (5R)-3-(4-(1-(2-Methoxyethyl)sulfonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• (5R)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on-hydrochlorid (380 mg, 1 mM) wurde in Analogie zu Beispiel 79 mit 2-Methoxyethylsulfonylchlorid behandelt. Durch Chromatographie wurde das gewünschte Produkt (65 mg) erhalten.
  MS (ESP): 466 (MH⁺) für C₂₀H₂₄FN₅O₅S
  NMR (CDCl₃) δ: 2,55 (br, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,50 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,78 (d, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,91 (br, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
• Beispiel 82: (5R)-3-[3-Fluor-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• 
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (Beispiel 83; 1,25 g, 3,5 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäureethylester (1:1, 50 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Natriumperiodat (0,93 g, 4,3 mmol) in Wasser (10 ml) wurde 18 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren von ausgefallenen Salzen wurden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 25% Aceton in Dichlormethan gewaschen und dann mit 5 bis 7% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was das Titelprodukt (1,152 g) ergab.
  MS (ESP): 377 (MH⁺) für C₁₇H₁₇FN₄O₃S
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,57 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 5,84 (m, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,20 (d, 1H)
• Beispiel 83: (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)- 3-fluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin- 2-on
• 
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-azidomethyloxazolidin-2-on (2 g, 5,7 mmol) wurde in Dioxan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (3,1 ml, 28,7 mmol) wurde die Mischung unter Stickstoff 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, was die Titelverbindung (1,51 g) ergab.
  MS (ESP): 361 (MH⁺) für C₁₇H₁₇FN₄O₂S
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,17 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).
• Die obigen Beispiele 82 und 83 wurden aus den nachstehenden Zwischenprodukten hergestellt:
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-azidomethyloxazolidin-2-on
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester (8 g, 19,7 mmol) und Natriumazid (4 g, 61,5 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (75 ml) 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Kaliumphosphatpuffer (pH 7) und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (~7 g, roh) erhalten.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,71 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,50 (m, 1H).
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester
• 
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on (14 g, 45,3 mmol) wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst und mit Triethylamin (8,8 ml, 63,3 mmol) versetzt. Es wurde auf -20°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Methansulfonylchlorid (4,22 ml, 54,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Kaliumphosphatpuffer (pH 7) gequencht. Nach Abziehen des Dichlormethans unter Vakuum wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung (16,9 g) wurde durch Zugabe von Hexan aus Dichlormethan ausgefällt.
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,56 (m, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,07 (m, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H).
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
• 4-(2-Fluor-4-benzyloxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (15,3 g, 44,6 mM) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (175 ml) gelöst und unter Stickstoff bei -70°C gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten n-Butyllithium (1,6M in Hexangemisch, 30 ml, 175 mM) zulaufen gelassen, wobei die Temperatur unter -60° gehalten wurde, wonach die Mischung noch 10 Minuten bei -70°C gerührt wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von (R)-Glycidylbutyrat (6,42 g, 44,62 mM) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter -60° gehalten wurde, wonach die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Nach Zugabe von Methanol (29 ml) wurde die Mischung nur 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer 300-g-Kieselgel-Sintersäule unter Verwendung eines Gradienten von 0 bis 100% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einem Überschuß an Isohexan verdünnt, wobei das gewünschte Produkt (11,3 g) ausfiel.
  MS (ESP): 310 (MH⁺) für C₁₅H₁₆FNO₃S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,52 (m überlappt durch DMSO, ~2H); 2,78 (t, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,06 (dd, 1H); 4,65 (m, 1H); 5,19 (t. 1H); 6,01 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,47 (dd, 1H).
• 4-(2-Fluor-4-benzyloxycarbonylaminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran
• 
• 4-(2-Fluor-4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran (9,8 g, 46,8 mM) wurde in trockenem Dichlormethan (196 ml) gelöst und mit Pyridin (6,23 g, 79,1 mM) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff bei -20° gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (9,54 g, 53,9 mM) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde die Mischung über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit 1M Salzsäure (200 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Zugabe von Isohexan (300 ml) wurde das gewünschte Produkt (15,5 g) ausgefällt.
  MS (negatives ESP): 342 (M-H^-) für C₁₉H₁₈FNO₂S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,50 (s, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,26 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,99 (s, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,38 (m, 6H); 10,01 (s, 1H).
• 4-(2-Fluor-4-aminophenyl)-3,6-dihydro-2H-thiopyran
• 4-Hydroxy-4-(2-fluor-4-aminophenyl)tetrahydrothiopyran (11,35 g, 50 mM) und Butylhydroxytoluol (50 mg) als Antioxidans wurden in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (37%ig, 200 ml) und Wasser (50 ml) suspendiert und unter Stickstoff 18 Stunden bei 80° gerührt. Nach Zugabe von Eisessig (150 ml) wurde die Reaktion weitere 5 Stunden bei 80° fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Eis basisch gestellt.
• Dann wurde die Mischung mit Diethylether (400 ml) extrahiert, wonach das Extrakt mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft wurde, was das Titelprodukt (10 g) in Form eines dunklen Öls ergab.
  NMR (CDCl₃) δ: 2,59 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,80 (br, 2H); 5,93 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,39 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H).
• Beispiel 84: (5R)-3-[4-(1,1-Dioxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• 
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (250 mg, 0,7 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von Metachlorperbenzoesäure (~70%ig, 0,54 g, ~2,2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, was das Titelprodukt (197 mg) ergab. MS (ESP): 393 (MH⁺) für C₁₇H₁₇FN₄O₄S
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,97 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,93 (m, 3H); 4,27 (dd, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).
• Beispiel 85: (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1(R,S)-oxo-3,6-di hydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-1- ylmethyl)oxazolidin-2-on
• 
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on (Beispiel 86; 0,86 g, 2,3 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäureethylester (1:1, 20 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Natriumperiodat (0,50 g, 2,4 mmol) in Wasser (10 ml) wurde die Mischung 3 Stunden gerührt. Dann wurden ausgefallene Salze abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, was das Titelprodukt (0,69 g) ergab. MS (ESP): 395 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₃S
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,41 (brs, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,97 (brs, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,56 (brs, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,85 (brs, 2H); 5,19 (m, 1H); 5,75 (brs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,20 (brs, 1H).
• Beispiel 86: (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester (1,1 g, 5,7 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit Natriumazid (0,35 g, 5,43 mmol) versetzt. Es wurde 18 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein Öl erhalten. Das rohe Azidzwischenprodukt wurde nicht charakterisiert. Es wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) aufgenommen, mit Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1,0 g, 10,9 mmol) versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, was die Titelverbindung (0,62 g) ergab.
  MS (ESP: 379 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₂S
  NMR (DMSO-d₆) δ: 2,43 (brs, 2H); 2,83 (dd, 2H); 3,31 (brs, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,18 (m, 1H); 5,98 (brs, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,79 (brs, 1H); 8,19 (brs, 1H).
• Die obigen Beispiele 85 und 86 wurden aus den in Analogie zu den in den Beispielen 82 und 83 verwendeten Zwischenprodukten hergestellten Zwischenprodukten hergestellt.
• Beispiel 87: (5R)-3-[3,5-Difluor-4-(1(R,S)-oxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• 
• (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on (Beispiel 88; 0,48 g, 1,3 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäureethylester (1:1, 20 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zutropfen von Natriumperiodat (0,28 g, 1,4 mmol) in Wasser (10 ml) wurde die Mischung 3 Stunden gerührt. Dann wurden ausgefallene Salze abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne aufkonzentriert. Durch Kristallisieren aus Dichlormethan wurde die Titelverbindung (0,38 g) erhalten. MS (ESP): 395 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₃S
  ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,41 (brs, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,11 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,67 (brs, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,88 (m, 2H); 5,24 (m, 1H); 5,76 (brd, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,86 (s, 2H).
• Beispiel 88: (5R)-3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-5-(1,2,3-triazol-2-ylmethyl)oxazolidin-2-on
• 
• Natriumhydrid (60%ig in Öl, 148 mg, 3,7 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert und unter Stickstoff mit 1,2,3-Triazol (0,26 g, 3,7 mmol) versetzt. Es wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methansulfonsäure-(5R)-3-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester (siehe Beispiel 86; 1,0 g, 2,47 mmol) versetzt. Es wurde 3,5 Stunden auf 75°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5%ig, 100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradienten von 10-50% Essigsäureethylester in Hexangemisch wurde die Titelverbindung (0,65 g) erhalten. MS (ESP): 379 (MH⁺) für C₁₇H₁₆F₂N₄O₂S
  NMR (CDCl₃) δ: 2,53 (m, 2H); 2,89 (dd, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,83 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,96 (brs, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,79 (d, 2H).
• Beispiel 89: 5(R)-(3-Oxoisoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on
• In der PCT-Anmeldung Nr. GB99/01753 (Veröffentlichung Nr. WO 99/64417 ) wird die Herstellung von 5(R)-Hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on (Referenzbeispiel 4 von GB99/01753 ) beschrieben, welches unter Mitsunobu-Bedingungen mit 3-Hydroxyisoxazol zu 5(R)-Isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on (Referenzbeispiel 5 von GB99/01753 ) umgesetzt wird. Durch Reinigung (mittels Säulenchromatographie) und anschließende Umsetzung mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester und Aufarbeitung wird 5(R)-Isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on (Referenzbeispiel 6 von GB99/01753 ) erhalten.
• Bei der Mitsunobu-Reaktion reagiert das ambidente Nukleophil 3-Hydroxyisoxazol mit 5(R)-Hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on zu einer Menge von 5(R)-(3-Oxoisoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on. Ohne Aufarbeitung (z.B. durch geeignete Säulenchromatographie) des Produkts aus der in GB99/01753 beschriebenen Mitsunobu-Reaktion vor der anschließenden Reaktion mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester und Aufarbeitung mit Salzsäure ergibt sich eine Menge von 5(R)-(3-Oxo-isoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on in Form des Hydrochloridsalzes, das in der Mischung durch Korrelation mittels TOCSY-NMR (TOtal Correlation SpectroscopY) – das an den Stickstoff des Isoxazolonrings gebundene Methylenkohlenstoffatom hat eine Verschiebung von 48 ppm (die für diese Bindung charakteristisch ist), und mittels LC-MS (MH⁺ 378 – minus Chlorid) unter Verwendung einer C-18-Hichrom-RPB-Säule, 5 mm, 25 cm × 0,46 mm Innendurchmesser; Elutionsmittel – 650 ml Wasser, 350 ml Acetonitril, 1 ml TFA (Biograde); Fluß – 1,5 ml/min; Retentionszeiten N-verknüpftes Piperidin – Rt = 2,0 min, O-verknüpftes Piperidin – Rt = 3,25 min; identifiziert wird.
• 
• Beispiel 90: 5(R)-(3-Oxo-isoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1- (3-tert.-butoxy-2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetra hydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on
• 
• 3-tert.-Butoxy-2(S)-hydroxypropansäure (343 mmol) in Dimethylformamid (DMF) wurde bei 20-25°C mit (4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on-Hydrochloridsalz (264 mmol; Referenzbeispiel 6 von GB99/01753 , hergestellt in Analogie zu Beispiel 89 ohne Reinigung nach der Mitsunobu-Reaktion von 3-Hydroxyisoxazol mit 5(R)-Hydroxymethyl-3-(4-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on) versetzt. Die Mischung wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt; 0,4 Äq.) und weiterem DMF (bis 6 Vol.) versetzt. Dann wurde die Lösung unter Stickstoffatmosphäre gesetzt, auf 16-18°C abgekühlt und mit Et₃N (1,5 Äq.) versetzt. Dann wurde eine Lösung von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDCI; 1,4 Äq.) in Wasser (1,5 Vol.) zugetropft, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Nach ungefähr 1 Stunde war die Reaktion abgeschlossen, und es wurde mit tert.-Butylmethylether (MTBE; 1 Vol.), gefolgt von Wasser (12 Vol.) versetzt. Nach 1 Stunde kräftigem Rühren wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und MTBE gewaschen und bei 35-40°C unter Vakuum getrocknet.
• Das erhaltene Produkt (3,71 kg) wurde in DCM (8,5 Liter) gelöst und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Isohexan (80:20) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die entsprechenden Fraktionen aufgefangen und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurden, was 5(R)-Isoxazol-3-yloxymethyl-3-(4-(1-(3-tert.-butoxy-2(S)-hydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on in Form eines weißen Schaums (3,03 kg, 82% Ausbeute) ergab. Die Säule wurde mit Methanol (50,5 Liter) weiter eluiert, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen wurde, was eine braune gummiartige Substanz (100 g) ergab. Durch Triturieren der gummiartigen Substanz mit EtOAc (500 ml) wurde die Titelverbindung in Form eines dunkelgelben Feststoffs (100 g) erhalten.
  IR (KBr-Scheibe) (cm^-1) 1737 (C=O, Oxazolidinon), 1638 (C=O, Amid); MS (MH⁺) 522;
  ¹H-NMR (500 MHz) mit Zuordnung mittels TOSCY und HMQC (Heteronuclear Multiple Quantum Coherence – eine 1H/13C-Korrelation) – das an den Stickstoff des Isoxazolonrings gebundene Methylenkohlenstoffatom hat eine Verschiebung von 49 ppm (die für diese Bindung charakteristisch ist).
• Beispiel 91: 5(R)-(3-Oxoisoxazol-2-ylmethyl)-3-(4-(1-(2(S),3-dihydroxypropanoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-3,5-difluorphenyl)oxazolidin-2-on
• 
• Beispiel 90 (5,0 g) wurde in 4M HCl in Dioxan (25 ml) aufgeschlämmt und 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die gebildete gummiartige Substanz wurde mit Dioxan (20 ml) gewaschen und mit Isobutanol (50 ml) trituriert. Der angefallene Feststoff wurde mit Isobutanol (2 × 10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (3,4 g) ergab. ¹H-NMR (500 MHz) mit Zuordnung mittels TOCSY- und HMQC-Korrelationsspektren. Das an den Stickstoff des Isoxazolonrings gebundene Methylenkohlenstoffatom hat eine Verschiebung von 47 ppm (die für diese Bindung im Gegensatz zur O-Bindung charakteristisch ist); MS (MH⁺) 466.
• Beispiel 92
• Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel (I), einen in-vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon einschließlich eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines in-vivo hydrolysierbaren Esters (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:

  (a)	Tablette I	mg/Tablette
  	Verbindung X Laktose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat	500 430 40 20 10
  (b)	Tablette II	mg/Tablette
  	Verbindung X Laktose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat	100 179 12 6 3
  (c)	Tablette III	mg/Tablette
  	Verbindung X Laktose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Polyvinylpyrrolidon Magnesium stearat	50 229 12 6 3
  (d)	Tablette IV	mg/Tablette
  	Verbindung X Laktose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat	1 92 4 2 1
  (e)	Kapsel	mg/Kapsel
  	Verbindung X Laktose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat	10 389 100 1
  (f)	Injektion I
  	Verbindung X Isotonische wäßrige Lösung	50% w/v ad 100%
  (g)	Injektion II (z.B. Bolus)
  	Verbindung X Isotonische wäßrige Lösung	10% w/v ad 100%
  (h)	Injektion III
  	Verbindung X Isotonische wäßrige Lösung	5% w/v ad 100%
  (i)	Injektion IV (z.B. Infusion)
  	Verbindung X Isotonische wäßrige Lösung	1% w/v ad 100%

• Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch unbedenkliche Tenside, Öle oder Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, Gleitmittel (wie Siliciumdioxid) oder Komplexbildner wie ein Cyclodextrin (beispielsweise Hydroxypropyl -β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin) verwendet werden. Außerdem können gegebenenfalls Verbesserungen der Wasserlöslichkeit erzielt werden, beispielsweise durch Konjugation einer Verbindung der Formel (I) mit einem Phospholipid (wie einem (Phospho)Cholin-Derivat) zur Bildung einer micellaren Emulsion.
• Anmerkung:
• Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden, beispielsweise gemäß "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Band I & II (Hrsg. A.R. Gennaro (Chairman) et al.; Verlag: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 19. Auflage – 1995) und "Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design" (Hrsg. M.E. Aulton; Verlag: Churchill Livingstone; Erstveröffentlichung 1988). Die Tabletten (a)-(d) können mit herkömmlichen Mitteln (mit Polymer) beschichtet werden, beispielsweise zur Bereitstellung eines magensaftresistenten Überzugs aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:

   

   worin HET für einen N-verknüpften 5-gliedrigen Heteroarylring steht, der entweder (i) 1 bis 3 weitere Stickstoff-Heteroatome oder (ii) ein weiteres unter O und S ausgewähltes Heteroatom gemeinsam mit einem fakultativen weiteren Stickstoff-Heteroatom enthält, gegebenenfalls an einem C-Atom durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist und/oder gegebenenfalls an einem C-Atom durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist; oder HET für einen N-verknüpften 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der insgesamt bis zu drei Stickstoff-Heteroatome enthält (einschließlich des verknüpfenden Heteroatoms), gegebenenfalls an einem geeigneten C-Atom durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist und gegebenenfalls an jedem beliebigen verfügbaren C-Atom durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylsubstituenten substituiert ist; Q unter Q1 bis Q9 ausgewählt ist:

   

   worin R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; worin A₁ für Kohlenstoff oder Stickstoff steht; B₁ für O oder S (oder nur in Q9 für NH) steht, X_q für O, S oder N-R¹ (worin R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl bedeutet) steht; und worin in Q7 jedes A₁ unabhängig voneinander unter Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt ist, wobei in dem 6-gliedrigen Ring höchstens 2 Stickstoff-Heteroatome vorliegen dürfen, und Q7 über eines der Atome A₁ (wenn A₁ für Kohlenstoff steht) mit T verknüpft ist und im 5-gliedrigen Ring über das spezifizierte Kohlenstoffatom oder über A₁, wenn A₁ für Kohlenstoff steht, verknüpft ist; Q8 über eines der spezifizierten Kohlenstoffatome im 5-gliedrigen Ring mit T verknüpft ist und im Benzoring über eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist; und Q9 über eines eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist; worin T unter den nachstehend in (TA) bis (TD) aufgeführten Gruppen ausgewählt ist (wobei AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen): (TA) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TAa) AR1, AR1-C_1-4-Alkyl-, AR2 (kohlenstoffverknüpft), AR3; (TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-; (TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-; (TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-; (TAe) AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet); (TAf) ein gegebenenfalls substituiertes N-verknüpftes (vollständig ungesättigtes) 5-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen; (TAg) ein kohlenstoffverknüpftes Tropol-3-on oder Tropol-4-on, das gegebenenfalls in einer nicht der Verküpfungsposition benachbarten Position substituiert ist; oder (TB) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TBa) Halogen oder C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, -NRvRw, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4- Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), CY1, CY2 oder AR1 ausgewählte Gruppen}; (TBb) -NRv¹Rw¹; (TBc) Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl; (TBd) R¹⁰CO-, R¹⁰S(O)_q- (worin q 0, 1 oder 2 bedeutet) oder R¹⁰CS-, worin R¹⁰ unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TBda) CY1 oder CY2; (TBdb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl oder 2-(AR2)-Ethenyl; oder (TBdc) C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der oben in (TBa) angegebenen Definition oder durch C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet) substituiert}; worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rv¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl steht; Rw¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-CO oder C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 1 oder 2 bedeutet) steht; oder (TC) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TCa) ein gegebenenfalls substituierter, vollständig gesättigter 4-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält und über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist; (TCb) ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; (TCc) ein gegebenenfalls substituierter 6- oder 7-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 oder 2 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewählte Heteroatome enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; oder (TD) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TDa) ein bicyclisches Spiro-Ringsystem, das als einzige Ringheteroatome 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome enthält, aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), der durch einen 3-, 4- oder 5-gliedrigen, spirokohlenstoffverknüpften Ring substituiert ist (aber nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position), aufgebaut ist und (i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; (ii) im Ringsystem (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und (iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; oder (TDb) ein 7-, 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), das 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S-Ringheteroatom) enthält, wobei die Struktur eine Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, und (i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; (ii) im Ring (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) ein O- oder S-Heteroatom oder eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und (iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; worin Rc unter den Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist: (Rc1) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls entsprechend der nachstehend für AR1 angegebenen Definition substituiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet); oder an jedem außer dem ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)}; (Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- oder R¹³CS-, worin R¹³ unter (Rc2a) bis (Rc2e) ausgewählt ist: (Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2; (R2cb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl, 2-(AR2a)-Ethenyl; (Rc2c) C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-10-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon] und Amino ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine unter Phosphonat [Phosphono, -P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphinat [-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-NH-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p- (C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- [wobei die C_1-4-Alkylgruppe von C_1-4-Alkyl-S(O)_q- gegebenenfalls durch einen unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, Carboxy, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- sowie AR2a-, AR2b-, Ar3a- und AR3b-Varianten von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählte Gruppe substituiert ist], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH (wobei p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet) sowie AR2a-, AR2b-, Ar3a- und AR3b-Varianten von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählte Gruppe}; (Rc2d) R¹⁴C (O)O-C_1-6-alkyl, worin R¹⁴ für AR1, AR2, C_1-4-Alkylamino (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist), Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert}; (Rc2e) R¹⁵O-, worin R¹⁵ für Benzyl, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert}, CY1, CY2 oder AR2b steht; (Rc3) Wasserstoff, Cyano, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder der Formel (Rc3a)

   

   worin X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht; worin R¹⁷ Wasserstoff bedeutet (wenn X⁰⁰ für -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht) und R¹⁷ C_1-4-Alkyl, Phenyl oder AR2 bedeutet (wenn X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷ und -NHR¹⁷ steht) und R¹⁶ Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_4-7-Cycloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C_1-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxycarbonyl bedeutet; (Rc4) Trityl, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C=O- oder RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, worin Rd für C_1-6-Alkyl steht; Re für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder Rd und Re gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden; Rf für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht; Rg für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht; Rh für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; Ri für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, AR1, AR2, AR2a, AR2b steht und Rj für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; worin AR1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht; AR2 für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) monocyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR2a für eine teilhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR2b für eine vollhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR3 für einen gegebenenfalls substituierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) bicyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR3a für eine teilhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR3b für eine vollhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR4 für einen gegebenenfalls substituierten 13- oder 14-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) tricyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR4a für eine teilhydrierte Variante von AR4 (d.h. AR4-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; CY1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring steht; CY2 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring steht; wobei fakultative Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) bis zu drei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) (wobei dieser letzte Substituent vorzugsweise nur an AR1 steht), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten)}, Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, Dimethylaminomethylenaminocarbonyl, Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkyl-SO₂-amino, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl}, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoylamino, Oxo (=O), Thioxo (=S), C_1-4-Alkanoylamino {wobei die C_1-4-Alkanoylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist}, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) {wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert ist}, -CONRvRw, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten und/oder (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom und auch an Alkylgruppen, sofern nicht anders vermerkt) bis zu drei unabhängig voneinander unter Trifluormethoxy, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten} Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, -SO₂NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten; und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (bei dem eine derartige Substitution nicht zu Quaternisierung führt) C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl {wobei die C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkanoylgruppen gegebenenfalls durch unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten) substituiert sind}, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Oxo (zur Bildung eines N-Oxids) sind.
2. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach Anspruch 1, worin Q für Q1, worin R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten, steht und die in (TCa) bis (TCc) definierten Gruppen durch die Formeln (TC1) bis (TC4) definiert sind:

   

   wobei in (TC1): >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC2): m1 für 0, 1 oder 2 steht, >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC3): m1 für 0, 1 oder 2 steht, >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht (außer wenn Rq und Rr beide zusammen Wasserstoff bedeuten) und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC4): n1 für 1 oder 2 steht; o1 für 1 oder 2 steht und die Summe n1 + o1 gleich 2 oder 3 ist; >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- oder >N-CH₂- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; Rp für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (außer wenn eine derartige Substitution durch >A₃-B₃-definiert ist), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkanoyloxy steht; wobei in (TC1), (TC2) und (TC4): m1, n1 und o1 die oben angegebene Bedeutung besitzen; >A₃-B₃- für >N-CH₂- steht und G für >C(R¹¹)(R¹²), >C=O, >C-OH, >C-C_1-4-Alkoxy, >C=N-OH, >C=N-C_1-4-Alkoxy, >C=N-NH-C_1-4-Alkyl, >C=N-N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei die beiden letzten C_1-4-Alkylgruppen oben in G gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein können) oder >C=N-N-CO-C_1-4-Alkoxy steht; wobei > für zwei Einfachbindungen steht; Rq für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyloxy steht; Rr (sofern zutreffend, unabhängig) für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl steht und R¹² für -[C(Rr)(Rr)]_m2-N(Rr)(Rc), worin m2 0, 1 oder 2 bedeutet, steht; und jedes Ringsystem abgesehen von der durch G, >A₃-B₃- und Rp definierten Ringsubstitution gegebenenfalls ferner an einem nicht der Verknüpfung an >A₃- benachbarten Kohlenstoffatom durch bis zu zwei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (einschließlich Trifluormethyl), C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, AR-Oxymethyl, AR-Thiomethyl, Oxo (=O) (außer wenn G für >N-Rc und Rc für eine Gruppe (Rc2) gemäß obiger Definition steht) oder unabhängig voneinander unter Rc und auch Hydroxy oder Halogen (die letzten beiden fakultativen Substituenten nur dann, wenn G für -O- oder -S- steht) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; worin AR für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituiertes 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem, worin die bicyclischen Heteroarylringsysteme über ein Atom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft sein können und sowohl die monocyclischen als auch die bicylischen Heteroarylringsysteme über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft sind und (partiell) hydriert sein können, steht und Rc unter den in Anspruch 1 definierten Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist.
3. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach den Ansprüchen 1 und 2, worin die fakultativen Substituenten in AR unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten), Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Nitro-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkylaminosulfonyl und Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl ausgewählt sind.
4. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die in (TCa) bis (TCc) und (TC1) bis (TC4) definierten Gruppen durch die Formeln (TC5) bis (TC11) definiert sind:

   

   worin Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
5. Verbindung der Formel (IC) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4

   

   worin HET die in einem der Ansprüche 1-4 angegebene Bedeutung besitzt; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl [worin AR Phenyl, Phenyl-C₁₄-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet], C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl stehen und Rcp für Cyano, Pyrimidin-2-yl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl steht oder die Formel R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS- {worin R^10p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen oder gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkanoyl, Naphthoxy, C_2-6-Alkanoylamino oder C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, wobei p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet], Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin oder Naphthyridin steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist} oder die Formel RfC(=O)C(=O)-, worin Rf für C_1-6-Alkoxy steht, aufweist.
6. Verbindung der Formel (IC) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin HET für Triazol oder Tetrazol steht.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der es sich um (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on; (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on; (5R)-3-(4-(1-(2-Hydroxyacetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on; (5R)-3-(4-(1-((2S)-2,3-Dihydroxypropionyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-fluorphenyl)-5- (1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon handelt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (5R)-3-(3,5-Difluor-4-(3,6-dihydro-1,1-dioxo-2H-thiopyran-4-yl)phenyl)-5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)oxazolidin-2-on handelt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze oder in vivo hydrolysierbarer Ester davon, bei dem man: (a) in einer anderen Verbindung der Formel (I) einen Substituenten modifiziert oder in eine andere Verbindung der Formel (I) einen Substituenten einführt; (b) eine Verbindung der Formel (II)

   

   worin Y für eine austauschbare Gruppe steht (die vorgebildet sein kann, wie Chlor oder Mesylat, oder in situ erzeugt werden kann, beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen), mit einer Verbindung der Formel (III): HET (III)worin HET für die Form der freien Base HET-H oder aus der Form der freien Base gebildetes HET-Anion steht, umsetzt; oder (c) eine Verbindung der Formel (IV): Q-Zp (IV)worin Zp für eine Isocyanat-, Amino- oder Urethangruppe steht, mit einem Epoxid der Formel V:

   

   umsetzt; (d) für HET als 1,2,3-Triazol eine Cycloaddition über das Azid (worin Y in (II) für Azid steht) durchführt; und danach gegebenenfalls: (i) Schutzgruppen abspaltet; (ii) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bildet; (iii) einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
10. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.