DE3206770A1

DE3206770A1 - Neue derivate des aminomethyl-5 oxazolidins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zu therapeutischen zwecken

Info

Publication number: DE3206770A1
Application number: DE19823206770
Authority: DE
Inventors: Philippe 75004 Paris Dostert; Alain 94210 La Varenne Lacour; Michel 78530 Buc Langlois; Margherita 75004 Paris Strolin-Benedetti
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1981-02-25
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1982-11-11
Also published as: FR2500450A1; ES509848A0; GB8417905D0; GB2094299A; SE457258B; AU8075682A; LU83963A1; NL8200732A; IT8219730A0; ES8306707A1; GB2141716A; CA1178594A; GB2094299B; US4476136A; CH653999A5; GB2141716B; JPS5838273A; AU553462B2; BE892270A; ES8400729A1

Description

"Neue Derivate des Aminomethyl-5 oxazolidins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung zu therapeutischen Zwecken"

Die Erfindung richtet sich auf neue Derivate des Phenyl-3 oxazolidinon-2, welches in der 5-Stellung durch eine Aminmethyl-Gruppe substituiert ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer therapeutischen Anwendung.

Die neuen Derivate entsprechen, genauer gesagt, der allgemeinen Formel

NH-R

(D

wobei:

R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder Propion;

Ar eine Vinylgruppe, ein durch ein Wasserstoff-Atom oder eine Trifluormethylen-Gruppe substituiertes Vinyl, oder eine (Chlor-3 fluor-4) Phenyl-Gruppe und η entweder O ist oder 1 ist, wobei X eine der folgenden Ketten ist: -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, deren CH₂ Gruppe mit Ar verbunden ist;

die Bestandteile Ar, R gleichwohl nicht die folgende Bedeutung erlangen können:

(C₆H₅, H) (C₆H₅, CH₃), (m-Cl-C₆H₄, H) (Bi-Cl-C₆H₄, CH₃), (P-P-C₆H₄, H) (P-F-C₆H₄, CH₃), wenn Ar-(X)_n die Kette 5 Ar-CH₂-O- darstellt.

Die Erfindung befaßt sich darüber hinaus mit den pharmazeu tisch wirksamen Säureadditionssalzen zu der Formel (I), wobei es sich um Mineralsäuren, wie Salzsäure oder organisehe Säuren, wie Mesylsäure handeln kann.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel (I) gemäß der Erfindung zeichnet sich aus durch folgende Schritte:

Kondensieren der Amine der Formel

R« - NH₂ (II)

wobei R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Propion-Gruppe ist, mit den Tosylaten oder Mesylaten der Formel

Ar-(X)_n (^J- N \J 0 (III)

wobei Ar, X und η die gleiche Bedeutung haben wie bei Formel (I) und R^ eine Methylgruppe oder eine p-tolyl-Gruppe ist

und wobei die Kondensation vorzugsweise im Autoklaven bei 120⁰C und in alkoholischem Milieu, wie z.B. in Methanol oder Äthanol stattfindet, was zu Verbindungen der Formel I führt, bei denen R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Grundstoffatomen oder eine Propion-Gruppe ist, und

• · · 4

Kondensation des K-Phthalimid im Rückfluß vorzugsweise von Toluol in Gegenwart eines "Phasentransfer" bezeichneten Katalysators, wie z.B. Phosphor- hexadecyltributyl-bromid auf den Verbindungen der Formel (III), anschließend Behandlung der auf diese Weise gewonnenen Zwischenprodukte der Formel

in welcher Ar, η und X die der Formel (I) entsprechende Bedeutung aufweisen, mit Hydrazin-Hydrat im Rückfluß in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, was zu Verbindungen der Formel (i) führt mit R=H.

Die Verbindungen gemäß Formel (ill) werden durch Einwirkung des Mesyl- oder Tosylchlorids, vorzugsweise im Methylenchlorid-Milieu und in Gegenwart eines basischen Reagens, wie Triäthylamin mit den Verbindungen der Formel

/—"Γ"—^0H

IT *0 (V)

gewonnen, wobei Ar, η und X die Bedeutung gemäß Formel

(I) aufweisen.

Die neuen Verbindungen gemäß Formel (V), nämlich diejenigen, in denen η = 0 und diejenigen, bei denen η = 1 und X die Ketten-CH=CH- und -CHp-CHp- darstellen, werden aus Anilinen der allgemeinen Formel

AR- (X*)_n -<TV^NH2 <^VI>

gewonnen, in ,welcher Ar dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (I) und η null entspricht oder eins, in welchem Fall X^! die Kette -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- darstellt, und zwar durch eine zweistufige Synthese, bestehend aus der Behandlung von Verbindungen der Formel (VI) mit Glycidol, dann durch Ringschluß der gewonnenen Zwischenprodukte Aminodiole durch Äthylencarbonat.

Bestimmte Verbindungen der Formel (VI) sind neu, z.B. die, bei welchen η = 1," X« die Kette CH₂-CH₂- und Ar folgende Gruppen darstellen kann meta-chlorphenyl, para-chlorphenyl, meta-fluorphenyl, meta-trifluormethylphenyl und meta-chlor

und

para-fluorphenyl, werden durch katalytische Reaktion gewonnen, z.B. in Gegenwart von Palladium auf 5 bis 10 %~xgev Kohle und Salzsäure in alkoholischem Milieu unter folgender Zusammensetzung:

Ar'-CH=CH 20 wobei Ar' die vorgenannte Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Formel (VII) erhält man durch Kondensation von ρara-nitrophenyl—Essigsäure in Gegenwart von Piperidin mit den Aldehyden der Formel 25

Ar'-CHO (VIII)

in welcher Ar¹ die gleiche Bedeutung hat wie in Formel (VII).

Außerdem werden die neuen Verbindungen der Formel (V), in welchen η = 1 und X das Glied -C=C- enthält, durch Kondensation der Verbindungen der Formel

Ar-C=C-Cu (IX)

35 gewonnen,

- ^urin welcher Ar die Bedeutung wie in Forml (I) aufweist, mit der Verbindung der Formel

(X)

Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Hexamethylenphosphortriamid (H.M.P.T) bei einer Temperatur von 16O⁰C.

Die Verbindungen der Formel (IX) werden gewonnen entsprechend dem Protokoll in Angew. Chem. Int. Edit. % 464, (1970), und die Verbindung der Formel (X) wird gewonnen durch Kondensation des para-iodanilin mit glycidol und anschließendem Ringschluß des gewonnen Zwischenprodukts mit Äthylcarbonat.

Die folgenden Herstellungsweisen verdeutlichen die Erfindung beispielhaft.

Beispiel 1: Chlorhydrat des N-methylaminmethyl-5 para-(meta-chlorophenäthyl) phenyl-3 oxazolidinon-2 (D
Nummer des Codes: 7

Man führt bei 120⁰C während 90 mn im Autoklaven 4,1 g Mesyloxymethyl-5 para-(meta-chlorophenäthyl) phenyl-3 oxazolidinon-2 (III) in eine mit Methylamin gesättigte methanol isehe Lösung ein. Dann schüttelt man in einem Geextrahiert mit misch von Eis, Wasser und Soda, Chlorophorm, wäscht in Wasser aus, trocknet auf Natriumsulfat, filtert

ver—
und dampft das Filtrat, löst den Rest in Äthanol, setzt

salzsaures Äthanol hinzu, filtert und wäscht den Niederschlag in Äther aus.

Schmelzpunkt: 226°C Ausbeute: 84 % Rohformel: C₁QH₂₂Cl₂N₂O₂ Molekulargewicht: 381,29 Elementaranalyse:

Berechnet (%) Gefunden (90	C	H	N
59,85 59,52	5,82 5,73	7,35 7,44

Durch das gleiche Verfahren, jedoch aus den entsprechenden Reagenzien, erhält man die Verbindungen der Formel (I), wie sie in der folgenden Tabelle I unter den Codenummern 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18 und 19 aufgeführt sind.

Beispiel 2: Aminomethyl-5 para-(meta-chlorophenäthyll) phenyl-3 oxazolidinon-2 (I)
Nummer des Codes: 6
1. Stufe: para-(meta-chlorophenäthyl) phenyl-3

(phthalimidyl-2) methyl-5 oxazolidinon-2

(IV)

Nummer des Codes: 52

Man setzt während 24 Stunden im Rückfluß ein Gemisch von 9,2g Mesyloxymethyl-5 para-(meta-chlorophenäthyl) phenyl-3 oxazolidinon-2 (III), 5 g Kaliumphthalimid und 1,1 g Hexadecyltributylphosphorbromid 110 ml Toluol zu. Dann verdampft man das Lösungsmittel, setzt den Rest dem Wasser und Chloroform zu, dekantiert, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtert, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert in Petroläther aus. Man erhält 98 % des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 170⁰C.

Auf die selbe Weise, aber aus den entsprechenden Produkten, gewinnt man die Verbindungen gemäß Formel (IV), notwendigerweise durch die Synthese der Verbindungen nach Formel (I), die in der folgenden Tabelle II unter den Codenummern 22 bis 32 aufgeführt sind.

2. Stufe: Aminmethyl-5 para-(meta-chlorophenäthyl) phenyl-3 oxazolidinon-2 (I) Nummer des Codes: 6

Man setzt im Rückfluß während 2 Stunden eine Suspension von 10,1 g der in der vorhergehenden Stufe gewonnen Verbindung nach Formel IV und 2,7 g Hydrazinhydrat 280 ml Alkohol zu. Dann filtert man, verdampft das Filtrat, gibt den Rest in Chloroform, wäscht mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, filtert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rest in Petroläther aus.

Ausbeute: 56 % Schmelzpunkt: 79⁰C Rohformel: C₁₈H₁ Molekulargewicht: 330,80 Elementaranalyse:

Berechnet (⁰A) Gefunden (%)	C	H	N
65,35 64,57	5,79 5,93	8,47 8,28

Auf die gleiche Weise, aber aus den entsprechenden Reagenzien, gewinnt man die Verbindungen der Formel (I), wie sie in Tabelle I aufgeführt sind und die Codenummern 1-5, 8, 10, 11, 13, 20 und 21 tragen.

Beispiel 5; Hydroxmymethyl-5 para-(para-fluorphenäthyl) phenyl-3 oxazolidinon-2 (V) Nummer des Codes: 33

5 Man setzt eine Lösung von 34 g Para-fluorphenäthyl-4

anilin (VI) und 11,7 g Glycidol in 150 ml Äthanol bei Umgebungstemperatur über 24 Stunden an. Dann verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rest über einer Siliciumsäule. Nach Elution durch ein Gemisiivon 97,5 % Chloroform und 2,5 % Methanol erhält man 26 g (57 %) des gewünschten Produkts, welches in 300 ml Toluol gelöst wird. Man fügt 8 g Äthylcarbonat und einige Tropfen einer 5 %-igen Lösung von Natriummethylat in Methanol zu. Man gibt das Gemisch in den Rückfluß und destilliert den gebildeten Alkohol ab. Dann konzentriert man die Toluollösung, kühlt ab und filtert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Äther aus, filtert und rekristallisiert ihn in Isopropylalkohol. Man erhält so 13 g des gewünschten Produkts.

20 Ausbeute: 30 %

Schmelzpunkt: 131⁰C.

Durch das gleiche Verfahren, aber ausgehend von den entsprechenden Reagenzien, gewinnt man die Verbindungen nach Formel (V), notwendigerweise durch die Synthese der Verbindungen der Formel (I), wie sie in der Tabelle III unt.er den Codenummern 34 bis 39 aufgeführt sind.

Beispiel 4: Mesyloxymethyl-5 para (para-fluorphenäthyl) 30 phenyl-3 oxazolidinon-2 (III)

Nummer des Codes: 41

Man hält bei Umgebungstemperatur über 24 Stunden eine Lösung von 12,7 g der Verbindung nach Formel (V), Code-Nr. 33»

und erhält nach dem vorhergehenden Beispiel 9,1 g Mesylchlorid und 8 g Methylamin in 300 ml Mehtylenchlorid. Dann wäscht man in Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, filtert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rest in Petroläther aus.

Ausbeute: 93 % Schmelzpunkt: 158⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man die Verbindungen nach Formel (III) nach der Synthese der Verbindungen der Formel (I), wie sie in der Tabelle IV unter den Codenummern 40 und 42 bis 51 aufgeführt sind.

15 Beispiel 5: Meta-trifluormethylphenäthyl-4 anilin (VI)

Nummer des Codes: 53
1. Stufe: nitro-4 trifluormethyl-3¹ stilben (VII)

Man erwärmt ein Gemisch von 72,4 g Paranitrophenylessigsäure und 69,6 g Meta-trifluormethylbenzaldehyd auf 70⁰C. Dann setzt man langsam 34 g Piperiden zu und hält die Lösung über 90 mn bei 110⁰C. Dann schüttelt man in 250 ml Äthanol aus, filtert den erhaltenen Niederschlag und spült in Alkohol nach. Man erhält 22 % des gewünschten Produkts, welches gelb ist und einen Schmelzpunkt von 120°C aufweist.

2. Stufe: meta-trifluormethylphenäthyl-4 anilin (VI). Man hält unter einem Druck von 3 Kg Wasserstoff im Autoklaven über 30 mn bei 30⁰C eine Suspension von 26 g der Verbindung nach Formel (VIl), die in der vorhergehenden Stufe gewonnen wurde, und 2,6 g Palladium über 5 % Kohle in 400 ml Äthanol und 100 ml T.H.F. Dann filtert man aus und verdampft das Filtrat. Man erhält 94 % eines Öls,

- ys-

welches zur Gewinnung der Verbindung nach der entsprechenden Formel (V) entsprechend der in Beispiel 3 erläuterten Verfahrensweise benutzt wird.

RMN-Spektrum: (CDCl,)

O ppm = 7,35, m, 4 aromatische Protonen; 6,90, d, (J=7 Hz) und 6,45, d, (J=7 Hz), 4 aromatische Protonen; 3,40, s, 2 Protonen NH₂; 2,80, s, 4 Protonen -

Auf die gleiche Weise, aber von den entsprechenden Verbindungen ausgehend, erhält man die Verbindungen der Formel (VI) gemäß der Synthese der Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die folgenden:

4-(para-fluorphenäthyl) anilin fCode-Nummer 54, Schmelzpunkt 93°Cj

4-(meta-fluorphenäthyl) anilin [Code-Nummer 55, Schmelzpunkt 54⁰CJ
4-(para-chlorphenäthyl) anilin [Code-Nummer 56, Schmelz-

20 punkt 90⁰C]

4-(meta-chlor para-fluorphenäthyl) anilin fCode-Nummer 57, Schmelzpunkt 73°C]

Beispiel 6; Para £(meta-chlorphenyl)-l Äthynyl-2^<] phenyl-3 hydroxymethyl-5 oxazolidinon-2 (V)

Nummer des Codes: 58

Man hält bei 160⁰C bis zur vollständigen Lösung eine Suspension von 10,8 g Kupfersalz des Meta-chlorphenyl-1 äthynyl (IX) und 14,7 g Para-Jodphenyl-3 hydroxymethyl-5 oxazolidinon-2 (X) in 230 ml H.M.P.T.. Dann kühlt man ab auf Umgebungstemperatur, schüttelt in Wasser aus, extrahiert mit Hilfe von Äthylacetat, wäscht in Wasser aus, trocknet

über Natriumsulfat, filtert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rest in einem Gemisch von 150 ml Isopropyläther und 20 ml Äther. Man erhält 11,5 g des gewünschten Produkts.
5

Ausbeute: 76 % Schmelzpunkt: 96⁰C

Tabelle I

NH-R

(I)

Code- Nr.	Ar - (X)_n -	R	Form	Rohformel	Mole kular gew.	Schmelz- W)	Aus beute (%)	Elementaranalyse	%	C	H	N
1	ciO	H	Base	C₁₆H₁₅ClN₂O₂	302,75	153	82	err.	63,47	4,99	9,25
2	Q-CH₂-CH₂-	!!	hydr. Base	C₁₈H₂₀N₂O₂+ 0,9 % H₂O	299,05	115	76	gef.	63,05	4,69	9,05
3	F-(3~^CH2~^CH2~	11	Base	C₁₈H₁₉FN₂O₂	314,35	98	67	err.	72,29	6,84	9,36
4	^FX>^CV^CH2-	It	Base	C λ CjH₁ qFNp Op	314,35	80	71	gef.	72,40	6,90	9,32
err.	68,77	6,09	8,91
gef.	68,58	6,38	8,81
err.	68,77	6,09	8,91
gef.	68,61	6,37	9,05

CO K) CD

cn •-j ■-j

Tabelle I (Fortsetzung)

CJode-

Ar - (X)_n -

R Form

Rohformel

Molekular
gew.

Schmelz-

Ausbeute

Elementaranalys e

Cl

CH₂-CH₂-

Base

330,80 80

err.

65,35

5,79

8,47

gef.

65,0

5,61

8,47

C₁₈H₁₉ClN₂O₂

330,80

79

err

65,35

5,79

8,47

gef

64,5

5,93

8,28

-CH

381,29

226

err

59,85

5,82

7,35

gef

59,5

5,73

7,44

Cl
^F\Z)~

^CH2~

-H

385,26

170

err

gef

56,11 56,41

4,97 5,24

7,27 7,11

Tabelle I (Fortsetzung)

Code- Nr.	Ar - (X)_n -	R	Form	Rohformel	Mole kular gew.	Schmelz-	Aus- Elementaranalyse beute	err.	C	H	N	& I
9	Cl F -P^-V-CH₂-CH₂-	-CH₃	HCl	C₁₉H₂₁Cl₂FN₂O₂	399,29	188	00	gef.	57,15	5,30	7,02
10	^CF3 Q-CH₂-CH₂-	-H	Il	C₁₉H₂₀ClF₃N₂O₂	400,83	>260	50	err.	57,20	5,26	6,89
11	Cl /~~\ CH=CH-	Il	Il	C₁₈H₁₉Cl₂N₂O₂	365,25	>260	68	gef.	56,93	5,03	6,99
12	n	-CH₃ I	ti	C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₂	379,28	>260	48	err.	56,69	4,95	6,93
62	gef.	59,19	4,97	7,64
	err.	58,90	4,96	7,64
gef.	60,17	5,32	7,39
59,74	5,26	7,21

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Code- Nr.	Ar - (X)_n -	Cl	η	R	Form	Rohformel	Mole kular gew.	Schmelz- FST	Aus- beut (*)	3 Elementaranalyse	t j	H	N
13	Cl Q-CH₂-O-	-H	Base	C₁₈H₁₅ClN₂O₂	328,77	82	18	%	65,75	4,60	8,52
14	η	-CH₃		C₁₉H₁₇ClN₂O₂	340,79	106	14	err.	65,08	4,92	8,48
15	-Et	It	C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₃	397,29	232	74	gef.	66,96	5,03	8,22
16		HCl	C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₃	414,71	217	68	err.	66,86	5,35	8,13 .
HCl hydr.	+ 0,8 % H₂O	gef.	57,44	5,58	7,05 1
	err.	57,20	5,49	6,93 j
gef.	57,92	5,92	6,75;
err.	57,86	5,66	6,52
gef.

iH H Φ

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Tabelle I (Fortsetzung)

Code- Nr.	R Ar - (X)_n -	Form	Rohformel	Mole kular gew.	Schmelz-	Aus beute	Elementaranalyse	%	C	H	N
21	F—Γ"}— CH₂-O- -H	Mesylat	C₁₈H₂₀DlFN₂O₆S	446,88	198	(Si)	err.	48,38	4,51	6,27
		58	gef.	48,09	4,47	6,34

Tabelle II

Ar-(X)_n-< >-Νχ ..JO ΊΤ^ (IV)

Code- Nr. Ar-(X)_n-	Q-CH₂-CH₂-	Rohformel	Molekular gewicht	Schmelz punkt
22	FOCH₂-CH₂-	C₂₆H₂₂N₂O₄	426,45	210
23	ρ	C₂₆H₂₁FN₂O₄	444,44	217
24	CL-Q-CH₂-CH₂-	C₂₆H₂₁F N₂O₄	444,44	184
25	^F~~Ö~^CH2~^CH2~	C₂₆H₂₁DlN₂O₄	460,90	244
26		C₂₆H₂₀DlFN₂O₄	478,89	196
27	Ci-O-	C₂₇H₂₁F₃N₂O₄	494,45	165
28	~Ό~ CH=CH-	C₂₄H₁₇ClN₂O₄	432,85	260
29		C₂₆H₁₉ClN₂O₄	458,88	220
30		C₂₆H₁₇ClN₂O₄	456,87	188
31	C₂₆Hi₉F₃V₅	528,49	164

32 F --ζ]}- ^CH2"°" C₂₅H₁₈ClFN₂O₅ 480,87 170

Tabelle III

(V)

Code- Nr.	Ar-(X)_n-	Rohformel	Molekular gewicht	Schmelz-
33	^F"~O^^CH2"^CH2"	C₁₈H₁₈FNO₃	315,33	131
34	^F"7>- CH₂-CH₂-	Il	Il	116
35	^C1"O~^CH2^CH2"	C₁₈H₁₈ClNO₃	331,79	131
36	^C1-7-\ F -(^)-CH₂-CH₂-	C₁₇H₁₅ClFNO₃	335,77	120
37	CF-*-~«__^ ³Q-CH₂-CH₂-	C₁₉H₁₈F₃NO₂	349,34	120
38	(__)-CH=CH-	C₁₈H₁₆ClNO₃	329,77	96
39	ci-O	C₁₆H₁₄ClNO₃	303,74	170

Tabelle IV

Ar-(X)

(III)

Code- Nr.	Ar-(X)_n-	Rohformel	Molekular gewicht	Schmelz punkt rc)
40	O~^CH2-^CH2-	C₁₉H₂₁NO₅S	375,43	174
41	^F"~KZ)~^CH2"^CH2"	C₁₉H₂₀FNO₃S	393,42	158
42	^F^2>-CH₂-CH₂-	Il	393,42	168
43	Cl-^V-CH₂-CH₂-	C₁₉H₂₀ClNO₅S	409,88	150
44	F-^J-CH₂-CH₂-	C₁₉H₁₉ClFNO₅S	427,87	136
45	³Ο-°^Η2-°^Η2-	C₂₀H₂₀F₃NO₅S	443,43	99
46	*^C1~7-\* O-^cv^cv	C₁₉H₂₀ClNO₅S	409,88	149
47	ci-O	C₁₇H₁₆ClNO₅S	381,83	197
48	/ V-CH=CH-	C₁₉H₁₈ClNO₅S	407,86	200
49	(>^C=C-	C₁₉H₁₆ClNO₅S	405,85	164
50	^CP3^r-\ <_>^CH2-°-	C₁₉H₁₈F₃NO₆S	445,41	128

Cl
51 F

CH₂-O

C₁₈H₁₇ClFNO₆S 429,85 122

-Ib-

Die Verbindungen nach Formel (I) wurden an Labortieren untersucht und die Hemmwirkungen der Monoaminoxydase, insbesondere der Monoaminoxydase des Typs B, ermittelt.

Diese Wirkungen hat man in Vivo, bei der Ratte festgestellt, der auf oralem Wege eine einzige Dosis der Verbindungen nach Formel (I) in einer 0,5 %±gen Suspension in Methylzellulose verabreicht worden ist. Dann wurden die Ratten getötet durch Köpfen zu unterschiedlichen Zeiten (30mn, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h und 24 h nach der Verabreichung). Das Gehirn wurde entnommen, gewogen und homogenisiert und die Bestimmung der IMAO-Aktivität unter Verwendung des Serums (spezifisches Substrat der MAO vom Typ A) und des Penyläthylamins (spezifisches Substrat der MAO, Typ B) ermittelt nach der Anweisung von J.P. KAN et M. STROLIN-BENEDETTI, in Life Sciences 26, 2165, (1980).

Zur Darstellung der Erfindung sind die in diesem Test für verschiedene Verbindungen gemäß Formel (I) gewonnen Resultate in der Tabelle V zusammengefaßt (die maximale Wirkung wird zwischen 30 mn und 8 h beobachtet).

Die akute Toxizität bei der Maus und bei oraler Verabreichung wird berechnet nach der Methode von MILLER und TAINTER beschrieben in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944).

geteste- akute Toxite Ver- zität bei d. bindung Maus

DL50(mg/Kg/p.o.)

Effekt IMAO

verabr. Effekt Effekt Dosis IMAO A IMAO B (mg/kg/p.ο.) Max. 8h 24h Max. 8h 24h

4	> 2.000	VJl	16	1	0	56	46	53
6	η	5	30	11	0	91	90	79
		2,5	11	3	4	64	64'	57
8	ti	5	24	18	2	82	81	51
10	Il	VJl	19	18	3	87	87	81
12	ti	VJl	19	19	13	87	74	85
16	Il	5	17	12	6	73	66	52
19	Il	5	17	14	0	87	87	75

Der Unterschied zwischen den toxischen Dosen und den aktiven Dosen zeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) therapeutisch anwendbar sind. Sie werden angewandt bei Störungen des zentralen Nervensystems in Verbindung mit einer Therapie durch die Inhibitoren der Monoaminoxydase des Typs B, nämlich in Verbindung mit dem L-DOPA bei der Behandlung der Parkinson·sehen Krankheit (siehe z.B. Isr. J. Med. Sei. 15, 617, (1979); Adv. in Biochem. Psychopharm. 19, 377; Brit. J. Chem. Pharmacol. 9, 98, (1980)), und bei Altersstörungen.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate im Hinblick auf die wirksamen Bestandteile, von denen mindestens eine der Verbindungen nach Formel (I) gegebenenfalls in Verbindung mit einem akzeptablen pharmazeutischen Träger in Betracht kommt. Sie werden auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees oder Gelen verabreicht in einer Dosis bis 500 mg/Tag wirksamer Bestandteil oder in Form einer injizierbaren Lösung mit bis zu 50 mg/Tag wirksamer Bestandteile.

Claims

Patentansprüche

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

15 Propargyle;

Ar eine Phenylgruppe, ein Phenyl, durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethyl-Gruppe substituiert, oder eine (Chlor-3 fluor-4) Phenyl-Gruppe und

η = 0 oder = 1 ist, in welchem Fall X eine der folgenden mit Ar verbundenen Gruppen ist: -GHp-CHp-, -CH=CH-, -C=C-, -CH₂-O- ist

und wobei Ar und R nicht die folgenden Werte annehmen können: (C₆H₅, H), (C₆H₅, CH₃), U-Cl-C₆H₄, H), (Hi-Cl-C₆H₄, CH₃), (P-F-C₆H₄, H), (P-F-C₆H₄, CH₃), wenn Ar-(X)_n die Kette Ar-CH₂-O- bildet; sowie ihre Additionssalze der pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η = 0 oder η = 1 und X eine der folgenden Glieder ist: -C=C-, -CH=CH-und -CH₂-CH₂-, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und

Ar eine Phenyl-Gruppe oder eine durch ein Wasserstoffatom oder durch eine Trifluormethyl oder (chlor-3 fluor-4) Phenyl-Gruppe substituiertes Phenyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die „Glieder. (Ar-(X) , R) eine beliebige der folgenden Verbindungen ist: (P-Cl-C₆H₄, H), (C₆H₅-CH₂-CH₂, H), (P-F-C₆H₄-CH₂-CH₂, H), (Hi-F-C₆H₄-CH₂-CH₂, H), (P-CL-C₅H₄-CH₂-CH₂, H), (In-Cl-C₆H₄-CH₂-CH₂, H), (m-Cl-C₆H₄-CH₂-CH₂, CH₃), (m-Cl P-F-C₆H₃-CH₂-CH₂, H), (m-Cl P-F-C₆H₃-CH₂ CH₃), (Hi-CF₃-C₆H₄-CH₂-CH₂, H), (Hi-Cl-C₆H₄-CH=CH, H), (m-Cl-C₆H₄-CH=CH, CH₃), Cm-Cl-C₆H₄-CSc, H), (m-Cl-Cg CH₃).
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kette Ar-(X)_n durch Ar-CH₂-O- dargestellt ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Glieder . (Ar, R) keinen der folgenden Werte annimmt: (C₆H₅, H), (C₅H₅, CH₃), (111-Cl-C₆H₄,

20 H), Cm-Cl-C₆H₄, CH₃) Cp-F-C₆H₄, H), Cp-F-C₅H₄, CH₃).
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glieder (Ar, R) eine der folgenden Bedeutungen erhalten: (m-Cl-C₆H₄, Et), (Hi-Cl-C₅H₄, C₃H_7n), (m-Cl-C₆H₄, C₃H₇₁₃₀), Cm-Cl-C₆H₄, C₄H_9n), Cm-Cl-C₆H₄, CH₂-CSCH), (Hi-CF₃-C₅H₄, H), (m-Cl P-F-C₅H₃, H).
6. Mittel, insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und Altersstörungen, dadurch ge kennzeichnet, daß es aus einer der Verbindungen nach den Ansprüche 1 bis 5 oder ihren Additionssalzen mit therapeutisch akzeptablen Säuren besteht.

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7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls in Verbindung mit einem : akzeptablen pharmazeutischen Träger aufweist. ;
8. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel?(I), wobei R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel :

Ar-(X)_n-< >-tf JD d (IV)

^5 in welchen Ar und (X)_n ist oder die Bedeutungen wie in Formel (I) annimmt, mit Hydrazinhydrat behandelt werden.
9. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel·, (I), wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Propargyl-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eiiie Verbindung der Formel ;

Ar- (X)_n-(^J- W /0 (III)

in welcher Ar, X und η die gleiche Bedeutung haben wie in Formel (I) und R₁ eine Methyl- oder p-tosyl-Gruppe ist, mit den Aminen der Formel > '

^;

R« - NH₂ (II) :

in welcher R^f eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomei oder eine Propargyl-Gruppe ist, kondensiert werden..
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen gemäß Formel (IV) durch Behandeln der Verbindungen der Formel (III), wie sie in Fig. 8 definiert sind, mit Kaliumphthalimid in Gegenwart eines sog. Phasentransfers als Katalysator behandelt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 9, da durch pek ennz e i chnet, daß die Verbindungen der Formel (III) durch Behandlung der Verbindungen nach Formel

Ar-(X)_n —< >-< JO (V)

wobei Ar,η und X die gleichen Bedeutungen haben wie in Formel (I), mit Mesyl- oder Tosyl-Chlorid in Gegenwart eines basischen Mittels behandelt werden.
12. Zur Gewinnung der Verbindungen gemäß Formel (I) dienende Zwischenprodukte, nämlich die in Anspruch 9 definierten Verbindungen nach Formel (III); die in Anspruch 8 definierten Verbindungen gemäß Formel (IV) und die Verbindung der Formel (V), in welchen η = 0 oder η =f 1 und X eines der folgenden Glieder ist: -CH=CH-, -CH₂-CH₂- oder -C=C-.
13. Zur Gewinnung der Verbindungen gemäß Formel (I) dienende Zwischenprodukte gemäß der folgenden Formel

Ar-(X¹J_n-( >— NH₂ (VI)

wobei η = 1, X¹ das Glied -CH₂-CH₂- und Ar eine der folgenden Gruppen ist: Meta-chlorphenyl, Para-chlorphenyl, Meta-fluorphenyl, Meta-trifluormethyl phenyl und Meta-Chlorpara-fluorphenyl ist.