DE2836742C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Thiazole der allgemeinen
Formel (I),
die sich gegebenenfalls
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel
für die in vitro- oder in vivo-Inhibierung
einer (Blut)Plättchenklebrigkeit und (Blut)Plättchenaggregation
und zur Verhinderung oder Behandlung
von auf eine (Blut)Plättchenklebrigkeit oder
(Blut)Plättchenaggregation zurückzuführenden Erkrankungen
eignen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.
Die Thiazole gemäß der Erfindung erhält man aus ohne
weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien nach üblichen
bekannten chemischen Reaktionen. So erhält man beispielsweise
die erforderlichen α-Bromketone (vgl. 4 im
folgenden Reaktionsschema) nach dem von Wagner und Mitarbeitern
in "Synthetic Organic Chemistry", Verlag
J. Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y., 1958, Seite 100,
beschriebenen Verfahren. Die Ketone (vgl. 3 im folgenden
Reaktionsschema) erhält man gemäß dem von Gore in
"Friedel Crafts and Related Reactions", Herausgeber
G. Olah, Band III, Verlag Interscience Publishers,
New York, N. Y. (1964), Kapitel 31 beschriebenen Verfahren.
Wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt,
wird eine geeignet substituierte Phenylessigsäure
(1) durch eins- bis fünfstündige Umsetzung der
Säure mit einem Überschuß an Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur
in das entsprechende Säurechlorid (2)
überführt.
Das restliche Thionylchlorid wird auf destillativem
Wege entfernt, worauf das Rohprodukt (2) direkt der
nächsten Stufe zugeführt wird. Die Friedel-Craft's-
Acylierung erfolgt entweder in "Masse", wobei das
aromatische Substrat auch als Lösungsmittel dient, oder
in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform,
Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff
und Benzol. Die Reaktionstemperatur
schwankt von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des
Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer kann von etwa 1 h
bis mehrere Tage reichen. Die Umsetzung wird in Gegenwart
einer Lewis-Säure, wie AlCl₃, SnCl₄ und dergleichen,
ablaufen gelassen. Nach dem Aufarbeiten wird das
rohe substituierte 2-Arylacetophenon (3) durch Destillation,
Kristallisation oder auf chromatographischem
Wege gereinigt.
Das Keton (3) wird durch Umsetzen mit analysenreinem
molekularem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen aus Chloroform/Ether
und Tetrachlorkohlenstoff/Ether
bromiert. Die Umsetzung reicht von 0,5 bis 5 h bei
Temperaturen von 10°C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Das Reaktionsprodukt (4) läßt sich nach
üblichen Verfahren reinigen.
Die Thiazole (5) und (6) erhält man durch Umsetzen
des jeweiligen Bromketons (4) mit einem geeigneten
Thioamid. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol,
Propanol und Acetonitril erhitzt. Insbesondere
werden die Reaktionsteilnehmer im Molverhältnis
Reaktionsteilnehmer (4) zu Thioamid von 1 : 1 bis 1 : 5
zum Einsatz gebracht. Wenn die Umsetzung bei Rückflußtemperatur
durchgeführt wird, dauert sie bis zur Vervollständigung
1 bis 24 h. Selbstverständlich kann die
Umsetzung auch während längerer Reaktionszeiten bei
niedrigeren Temperaturen ablaufen gelassen werden.
Bei einer bevorzugten Variante der Herstellung des
Reaktionsprodukts (5) wird Trifluorthioacetamid in
situ hergestellt, indem Trifluoracetamid mit pulverisiertem
Phosphorpentasulfid in Benzol, Toluol und dergleichen
etwa 4 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt
und dann direkt das Bromketon (4) zugesetzt wird. Danach
wird das Reaktionsgemisch erneut 1 bis 24 h auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das gewünschte Reaktionsprodukt
erhält man auf übliche Weise, beispielsweise durch Verseifung
des restlichen Thioamids und Abdestillieren des
Lösungsmittels oder durch Fällen des Reaktionsprodukts
durch Verdünnen des Lösungsmittels mit Wasser oder einem
anderen Lösungsmittel, in dem das Reaktionsprodukt unlöslich
ist. Die Reinigung des Reaktionsprodukts erfolgt
durch Kristallisation oder auf chromatographischem
Wege.
Wenn ein 4,5-Diaryl-2-thiazolessigsäurederivat, z. B.
(7) oder (8), hergestellt werden soll, wird ein 2-Alkyl-
4,5-diarylthiazol, z. B. (6), mit n-Butyllithium bei
niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen
Lösungsmittel zugesetzt. In der Regel liegt der Thiazolreaktionsteilnehmer
in Lösung, z. B. in Tetrahydrofuran,
Ether und Dibutylether vor, während das
n-Butyllithium in einem bei der Reaktionstemperatur
(-25° bis -80°C) nicht fest werdenden Kohlenwasserstofflösungsmittel,
beispielsweise Petrolether, n-Pentan und
n-Hexan, enthalten ist. Das hierbei gebildete
Carbanion wird während einiger min zur Bildung
des carbonierten Produkts mit pulverförmigem Kohlendioxid
versetzt. Danach kann das Reaktionsgemisch erwärmt
und eingeengt werden. Das rohe Lithiumsalz erhält
man durch Filtrieren nach dem Aufschlämmen mit Ether.
Es läßt sich durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel
geeigneter Polarität, z. B. Aceton, reinigen.
Das Salz (7) kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel,
z. B. Methyljodid, zu dem entsprechenden Ester
(8) umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, während
einiger h bis 2 Tage. Wenn die Umsetzung beendet ist,
wird das Reaktionsgemisch wäßrig gemacht, worauf das
Reaktionsprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
wie Ether, Chloroform und Methylenchlorid,
extrahiert wird. Das Reaktionsprodukt
kann auf übliche Weise, z. B. auf chromatographischem
Wege oder durch Kristallisation, gereinigt werden.
Die Ester (8) kann man auch in die entsprechenden Alkohole
überführen, indem man sie mit einem Überschuß
an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. einem Ether und Tetrahydrofuran, zur
Umsetzung bringt. Dies geschieht in der Regel bei Raumtemperatur
oder darunter. Das erhaltene Reaktionsprodukt
läßt sich in üblicher bekannter Weise reinigen.
Ferner können die Ester (8) am α-Kohlenstoffatom in üblicher
bekannter Weise alkyliert werden. Hierbei wird
der jeweilige Ester zunächst mit einem geringen molaren
Überschuß einer starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid,
in einem inerten Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran reagieren gelassen. Die
Umsetzung erfolgt durch langsame Zugabe des Esters zu der
Base, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -80° und
-60°C gehalten wird. Danach wird 1 bis 2 h lang gerührt.
Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit dem Alkylierungsmittel,
z. B. einem Alkyljodid oder -bromid,
versetzt und danach bis zu 1 h gerührt. Schließlich
wird es sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen
und in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet. Das erhaltene
Reaktionsprodukt läßt sich auf chromatographischem Wege, durch
Kristallisation, reinigen. Bei der Alkylierung
läßt sich die Gewinnung des Monoalkyl- oder Dialkyl-Reaktionsprodukts
über die Menge an verwendetem Alkylierungsmittel
steuern. Das Monoalkylprodukt entsteht vornehmlich, wenn bis zu
1 Äquivalent verwendet wird. Das Dialkylprodukt entsteht vornehmlich,
wenn mehr als 2 Äquivalente zum Einsatz gelangen.
In der beschriebenen Weise können die Alkylierungsprodukte
mit Metallhydriden zu den entsprechenden
Alkoholen reduziert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Gemäß einer Modifikation des von W. L. Reilly und H. C.
Brown in "J. Am. Chem. Soc.", Band 78, Seite 6032 (1956)
beschriebenen Verfahrens werden etwa 30 ml Trifluoracetonitril
in einen 250 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der
in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt wird und mit
einem Trockeneis-Kondensator ausgestattet ist, kondensiert.
Danach werden in den Kolben etwa 60 ml Ammoniak
kondensiert. Nach Entfernen des Trockeneis/Isopropanol-
Bades wird das Gemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Während der letzten 15 min des Erhitzens auf
Rückflußtemperatur wird zur Erhöhung des Rückflußgrades
der Kolben in ein kaltes Wasserbad getaucht. Danach wird
die Trockeneis-Kondensationseinrichtung entfernt und durch
ein mit Glaswolle gefülltes Trocknungsrohr ersetzt. Zur
Steigerung der Verdampfung überschüssigen Ammoniaks bedient
man sich eines ca. 55°C warmen Wasserbades. Wenn in
dem Kolben keine Gasblasen mehr feststellbar sind, wird
das Erwärmen eingestellt. Die restliche Flüssigkeit wird
durch eine 20-cm-Vigreux-Säule destilliert, wobei 27,55 g
Trifluoracetamidin eines Kp von 34° bis 38°C bei 14,7 mbar
erhalten werden (vgl. W. L. Reilly und H. C. Brown in "J.
Am. Chem. Soc.", Band 78, Seite 6032 (1956), Kp 35-36°C
bei 14,7 mbar).
Entsprechend dem von W. L. Reilly und H. C. Brown in "J.
Am. Chem. Soc.", Band 78, Seite 6032 (1956) beschriebenen
Verfahren werden 25,51 g (0,2278 Mol) Trifluoracetamidin
in 80 ml Diethylether gelöst. In die erhaltene Lösung wird
über eine gesinterte Glasfritte 15 min lang Schwefelwasserstoff
perlen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch
1 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und
schließlich in einem Rotationsverdampfer eingeengt.
Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird
mittels einer 20-cm-Vigreux-Säule destilliert, wobei
die Hauptfraktion (15,9 g) bei einer Temperatur von
29°C bei 2 bis 2,7 mbar übergeht (vgl. W. L. Reilly und
H. C. Brown in "J. Am. Chem. Soc.", Band 78, Seite 6032
(1956), Kp 40°/2,7 mbar).
Eine Lösung von 10,95 g (0,0848 Mol) des gemäß der US-PS
35 60 514 hergestellten p-Methoxy-2-brom-2-(p-methoxy-
phenyl)acetophenons, 28,4 g (0,0840 Mol) Trifluorthioacetamid
und 400 ml Acetonitril wird 6 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt
und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt wird.
Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen
Diethylether und Natriumbicarbonat verteilt. Die organische
Schicht wird mit Wasser und Salzlake gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers
eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird unter Verwendung einer vorgepackten Siliziumdioxidsäule
der Größe C mittels 10% Ethylacetat in Hexan
chromatographiert.
Verfestigte Fraktionen werden in dem Gefrierschrank unter
Kratzen zur Kristallisation gebracht. Beim Umkristallisieren
aus Pentan erhält man in 28%iger Ausbeute 8,64 g
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol eines
Fp von 51° bis 54°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₈H₁₄F₃NO₂S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 59,18%; H 3,84%; F 15,62%; N 3,84%; S 8,77%;
gefunden:
C 59,34%; H 3,90%; F 15,38%; N 3,84%; S 8,83%.
C 59,18%; H 3,84%; F 15,62%; N 3,84%; S 8,77%;
gefunden:
C 59,34%; H 3,90%; F 15,38%; N 3,84%; S 8,83%.
Das benötigte p-Chlorphenylacetylchlorid erhält man wie
folgt: 15 g (0,088 Mol) p-Chlorphenylessigsäure und
31,5 g (0,0264 Mol) Thionylchlorid werden 2 h lang auf
Rückflußtemperatur erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid
im Vakuum entfernt wird. Hierbei erhält man das
ohne weitere Reinigung weiterzuverwendende Säurechlorid.
11,75 g (0,088 Mol) Aluminiumtrichlorid werden portionsweise
in ein gerührtes Gemisch aus dem p-Chlorphenylacetylchlorid
und 30 ml Chlorbenzol eingetragen, worauf das Gemisch
24 h lang stehengelassen wird. Die hierbei erhaltene
dunkelbraune Paste wird ausgelöffelt und in eine Aufschlämmung
aus Eis und konzentrierter Salzsäure eingerührt. Diese
Aufschlämmung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte werden mit 1n-Salzsäure sowie
gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methanol
erhält man in 71%iger Ausbeute 16,47 g p-Chlor-2-(p-
chlorphenyl)acetophenon eines Fp von 111,5° bis 114°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₄H₁₀Cl₂O ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 63,40%; H 3,77%; Cl 26,79%;
gefunden:
C 63,52%; H 3,80%; Cl 26,76%.
C 63,40%; H 3,77%; Cl 26,79%;
gefunden:
C 63,52%; H 3,80%; Cl 26,76%.
2 ml Brom werden in eine Lösung von 10 g (0,038 Mol)
p-Chlor-2-(p-chlorphenyl)acetophenon, 50 ml Chloroform
und 25 ml Diethylether eintropfen gelassen, worauf
das Gemisch 30 min lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt und dann auf etwa 20°C abgekühlt wird. Nach
gründlichem Waschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene
Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem Druck durch
60 Mesh (230-400) Silikagel mittels 5% Ethylacetat
in Hexan chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus
Hexan erhält man 2,69 g p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)acetophenon
eines Fp von 81,5 bis 83°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₄H₉BrCl₂O
ergibt folgende Werte:
berechnet:
C 48,84%; H 2,62%; Br 23,25%; Cl 20,64%;
gefunden:
C 48,75%; H 2,60%; Br 22,33%; Cl 21,10%.
C 48,84%; H 2,62%; Br 23,25%; Cl 20,64%;
gefunden:
C 48,75%; H 2,60%; Br 22,33%; Cl 21,10%.
2,69 g (0,0078 Mol) p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)-
acetophenon, 1,2 g (0,00936 Mol) des gemäß dem vorhergehenden
Beispiel hergestellten Trifluormethylthioamids
und 40 ml Acetonitril werden miteinander vereinigt und
20 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt.
Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen
Diethylether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Salzlake verteilt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird mit Hexan verrieben, worauf die Hexanlösung
dekantiert und im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei
erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem
Druck durch 60 Mesh (230-400) Silikagel mittels 5%
Ethanol in Hexan chromatograpiert. Beim Umkristallisieren
aus Pentan erhält man 0,38 g 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol eines Fp von 101°-102°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₈Cl₂F₃NS ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 51,34%; H 2,14%; Cl 18,98%; F 15,24%; N 3,74%; S 8,56%;
gefunden:
C 51,33%; H 2,19%; Cl 19,13%; F 15,43%; N 3,61%; S 8,38%.
C 51,34%; H 2,14%; Cl 18,98%; F 15,24%; N 3,74%; S 8,56%;
gefunden:
C 51,33%; H 2,19%; Cl 19,13%; F 15,43%; N 3,61%; S 8,38%.
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch Phenylessigsäure und des Chlorbenzols
durch Benzol in Stufe I erhält man 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(phenyl)thiazol eines Fp von 94° bis 97°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₁₀F₃NS ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 62,95%; H 3,28%; N 4,59%; S 10,49%; F 18,69%;
gefunden:
C 62,84%; H 3,47%; N 4,52%; S 10,45%; F 18,34%.
C 62,95%; H 3,28%; N 4,59%; S 10,49%; F 18,69%;
gefunden:
C 62,84%; H 3,47%; N 4,52%; S 10,45%; F 18,34%.
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch p-Fluorphenylessigsäure und des
Chlorbenzols durch Fluorbenzol in Stufe I erhält man
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)thiazol.
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch p-Bromphenylessigsäure und des
Chlorbenzols durch Brombenzol in Stufe I erhält man
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-bromphenyl)thiazol.
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch p-Isopropoxyphenylessigsäure und
des Chlorbenzols durch Isopropoxybenzol in Stufe I erhält
man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)thiazol.
Trifluorthioacetamid wird in situ hergestellt, indem
ein Gemisch aus 5,0 g (0,044 Mol) Trifluoracetamid,
1,95 g (0,0088 Mol) pulverisierten Phosphorpentasulfids
und 10 ml Benzol 96 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt
wird. Danach werden innerhalb von 15 min 7,0 g
(0,021 Mol) p-Methoxy-2-brom-2-(p-methoxyphenyl)-
acetophenon portionsweise zugegeben. Nach weiterem
einstündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur
wird eine Lösung aus 1 ml Wasser und 0,2 ml
konzentrierter Salzsäure zugegeben. Dann wird erneut
1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nun wird das
Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird mit 50%iger Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht,
worauf das basische Gemisch 1 h lang auf 75°C
erhitzt, dann abgekühlt und schließlich mit Methylenchlorid
extrahiert wird. Die hierbei erhaltenen organischen
Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt
wird bei niedrigem Druck durch Silikagel 60 (Mesh 230-
400) mit 10% Ethanol in einem handelsüblichen Hexangemisch
als Eluiermittel chromatographiert, wobei 2,57 g
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol erhalten
werden.
In der geschilderten Weise, jedoch durch Ersatz des
p-Methoxy-2-brom-2-(p-methoxyphenyl)acetophenons durch
(1) 2-Brom-2-phenylacetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(phenyl)thiazol, durch (2) p-Chlor-2-
brom-2-(p-chlorphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol, (3) durch
p-Fluor-2-brom-2-(p-fluorphenyl)acetophenon erhält man
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)thiazol, (4) durch
p-Isopropoxy-2-brom-2-(p-isopropoxyphenyl)acetophenon
erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)
thiazol und (5) durch m,p-Dimethoxy-2-brom-2-(m,p-
dimethoxyphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol.
Die genannten Acetophenone erhält man gemäß Stufen I
und II von Beispiel 2. 1) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch Phenylessigsäure und des Chlorbenzols
durch Benzol erhält man 2-Brom-2-phenylacetophenon.
2) Die Herstellung von p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)
acetophenon ist in den Stufen I und II von Beispiel 2
beschrieben. 3) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch p-Fluorphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch
Fluorbenzol erhält man p-Fluor-2-brom-2-(p-fluorphenyl)
acetophenon. 4) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure
durch p-Isopropoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols
durch Isopropoxybenzol erhält man p-Isopropoxy-2-
brom-2-(p-isopropoxyphenyl)acetophenon. 5) Beim Ersatz
der p-Chlorphenylessigsäure durch m,p-Dimethoxyphenylessigsäure
und des Chlorbenzols durch m,p-Dimethoxybenzol
erhält man m,p-Dimethoxy-2-brom-2-(m,p-dimethoxyphenyl)acetophenon.
Entsprechend dem von L. R. Cerecedo und J. G. Tolpin in
"J. Amer. Chem. Soc.", Band 59, Seite 1660 (1937) beschriebenen
Verfahren werden 20 g (0,444 Mol) Formamid
mit 200 ml Diethylether bedeckt, worauf 12 g (0,054 Mol)
frisch pulverisierten Phosphorpentasulfids in mehreren
Portionen unter Kühlen mit einem Eiswasserbad zugegeben
werden. Dann wird der Kolben 72 h lang auf eine Temperatur
von 5°-10°C gekühlt und sich schließlich auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen. Nach 16stündigem Schütteln
auf einem Rüttler bei Raumtemperatur wird die ätherische
Thioformamidlösung abdekantiert und in der nächsten
Stufe weiterverarbeitet.
0,153 Mol der ätherischen Thioformamidlösung wird im
Vakuum bei einer Temperatur unter 25°C eingeengt. Der
hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 10 ml
Acetonitril aufgeschlämmt und in einem Eiswasserbad gekühlt.
Danach wird die Aufschlämmung mittels einer Spritze
mit einer Lösung von 4,27 g (0,0128 Mol) p-Methoxy-
2-brom-2-(p-methoxyphenyl)acetophenon in 50 ml Acetonitril
versetzt. Nach 15minütigem Rühren in Eis wird
der Kolben 16 h lang auf eine Temperatur von 5°-10°C
gekühlt. Danach wird die Lösung vor dem Aufarbeiten
70 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum wird der Verdampfungsrückstand
zwischen Ether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung
verteilt. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird bei niedrigem Druck mittels 5%
Ethylacetat in Benzol auf Silikagel chromatographiert.
Beim Umkristallisieren auf Hexan/Benzol (11/1) erhält
man in 59%iger Ausbeute 2,25 g 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)
thiazol.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₇H₁₅NO₂S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 68,69%; H 5,05%; N 4,71%; S 10,77%;
gefunden:
C 68,34%; H 5,07%; N 4,58%; S 10,67%.
C 68,69%; H 5,05%; N 4,71%; S 10,77%;
gefunden:
C 68,34%; H 5,07%; N 4,58%; S 10,67%.
26,6 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan werden mittels
einer Spritze innerhalb von 10 min in eine Lösung von
11,0 g (0,0354 Mol) des gemäß der US-PS 35 60 514
hergestellten 2-Methyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)
thiazols und 275 ml Tetrahydrofuran, die in einem Bad
aus Trockeneis und Isopropanol gekühlt wird, eingespritzt.
Nach 10minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam
unter Rühren in einen Brei aus pulverförmigem Kohlendioxid
(500 ml) und 150 ml Tetrahydrofuran eingegossen.
Wenn das Gemisch Raumtemperatur angenommen hat, wird
es mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der
hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in
Diethylether aufgeschlämmt und im Vakuumofen getrocknet,
wobei in 96%iger Ausbeute 12,32 g rohes Salz erhalten
werden. 2 g des erhaltenen Rohmaterials werden in heißem
Aceton gelöst, worauf die erhaltene Lösung zur Entfernung
des schleierigen festen Materials durch einen
feinen gesinterten Glastrichter filtriert wird. Nach der
Kristallisation erhält man 1,2 g 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-
2-thiazolessigsäure, Lithiumsalz.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₉H₁₆NO₄SLi
ergibt folgende Werte:
berechnet:
C 63,16%; H 4,43%; N 3,88%; S 8,86%; Li 1,94%;
gefunden:
C 62,61%; H 4,56%; N 3,90%; S 8,74%; Li 1,97%.
C 63,16%; H 4,43%; N 3,88%; S 8,86%; Li 1,94%;
gefunden:
C 62,61%; H 4,56%; N 3,90%; S 8,74%; Li 1,97%.
Ein Gemisch aus 1,00 g (2,52 mMole) 4,5-bis(p-methoxyphenyl)-
α,α-dimethyl-2-thiazolessigsäuremethylester
(Beispiel 4), 0,100 g (2,52 mMole) Natriumhydroxid,
50 ml Methanol und 5 ml Wasser wird 48 h lang
bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, wobei man das Natriumsalz
der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-α,α-dimethyl-2-thiazolessigsäure
erhält.
Ein Gemisch aus 1,00 g (2,52 mMole) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-
α,α-dimethyl-2-thiazolessigsäuremethylester,
0,141 g (2,52 mMole) Kaliumhydroxid, 50 ml Methanol
und 5 ml Wasser wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum erhält
man das Kaliumsalz der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-
α,α-dimethyl-2-thiazolessigsäure.
Eine Lösung von 8,82 g (0,024 Mol) des Lithiumsalzes
der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, 17,4 g
(0,122 Mol) Methyljodid und 100 ml Dimethylformamid
wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird
das Gemisch in 1,5 l Wasser gegossen und mit 500 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird
dreimal mit jeweils 1,5 l Wasser, mit 1,0 l gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und 1,5 l Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird in
Aceton gelöst und direkt auf eine mit 340 ml Florisil
gepackte Schwerkraftsäule (das Florisil wird vorher mit
dem Lösungsmittelgemisch ins Gleichgewicht gesetzt,
500 ml Packung zu 100 ml Lösungsmittel) aufgegeben. Das
Eluieren erfolgt mit 5% Aceton in Hexan. Das erhaltene
Produkt wird aus Diethylether/Pentan umkristallisiert,
wobei in 37%iger Ausbeute 3,32 g des Methylesters der
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure eines Fp von
79° bis 81,5°C erhalten werden.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₀H₁₉NO₄S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 65,04%; H 5,15%; N 3,79%; S 8,67%;
gefunden:
C 64,00%; H 5,39%; N 3,58%; S 8,68%.
C 65,04%; H 5,15%; N 3,79%; S 8,67%;
gefunden:
C 64,00%; H 5,39%; N 3,58%; S 8,68%.
Eine Lösung von 2,5 g (0,0068 Mol) des Methylesters
der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure und
10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mittels einer
Spritze in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 0,55 g
(0,0145 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Danach wird noch 1,25 h lang
bei Raumtemperatur weitergerührt. Durch tropfenweise
Zugabe von 2 ml Wasser mittels einer Spritze wird das
Reaktionsgemisch abgeschreckt und dann mittels eines Rotationsverdampfers
eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird mit Wasser aufgeschlämmt, mit
6 n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt.
Das hierbei erhaltene Rohgemisch wird durch Hochdruckflüssigchromatographie
mittels 50% Ethylacetat
in Benzol durch Silikagel chromatographiert und dann
aus Ether/Pentan umkristallisiert. Hierbei erhält man
in 35%iger Ausbeute 0,82 g 2-(2-Hydroxyethyl)-4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-
2-thiazol, Ethanol eines Fp von 101° bis 104°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₉H₁₉NO₃S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 66,86%; H 5,57%; N 4,11%; S 9,38%;
gefunden:
C 65,94%; H 5,50%; N 4,07%; S 9,75%.
C 66,86%; H 5,57%; N 4,11%; S 9,38%;
gefunden:
C 65,94%; H 5,50%; N 4,07%; S 9,75%.
10,6 ml (0,017 Mol) 1,6 m n-Butyllithium in Hexan wird
mittels einer Spritze innerhalb von 30 min in eine
in einem Eiswasserbad gekühlte Lösung von 1,48 g (0,017
Mol) Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran eingetragen.
Nach beendeter Zugabe wird 15 min lang gerührt.
Nun wird die Temperatur der Lösung durch Ersatz des
Eiswasserbades durch ein Bad aus Isopropanol und Trockeneis
gesenkt, worauf innerhalb von 1 h unter Aufrechterhalten
einer Temperatur des Reaktionsgemischs unter
-60°C mittels einer Spritze 5 g (0,0136 Mol) 4,5-Bis-
(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Methylester
zugesetzt werden. Nach 45minütigem Rühren unter Kühlen
mit dem Trockeneisbad werden mittels einer Spritze über
5 min hinweg 3,83 g (0,027 Mol) Methyljodid zugegeben.
Danach wird 15 min lang weitergerührt, worauf die Temperatur
der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen
wird. Dies dauert etwa 20 min. Nach dem Eingießen des
Reaktionsgemischs in 500 ml Wasser wird zweimal mit jeweils
250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wird zweimal mit jeweils 500 ml Wasser, zweimal
mit jeweils 250 ml 1 n-Salzsäure und einmal mit 500 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
mittels eines Rotationsverdampfers eingedampft. Hierbei
erhält man 4,74 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in
absolutem Ethanol aufgenommen, mit einem handelsüblichen
Filterhilfsmittel versetzt, filtriert und mittels eines
Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene
Verdampfungsrückstand wird durch zwei handelsübliche
Silikagel-Säulen der Größe C mittels 10% Ethylacetat
in Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Verfestigte
Fraktionen liefern in 50%iger Ausbeute 2,69 g öligen
4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-α,α-dimethyl-2-thiazolessigsäure,
Methylester.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₂H₂₃NO₄S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 66,50%; H 5,79%; N 3,53%; S 8,06%;
gefunden:
C 66,81%; H 5,93%; N 4,35%; S 8,16%.
C 66,50%; H 5,79%; N 3,53%; S 8,06%;
gefunden:
C 66,81%; H 5,93%; N 4,35%; S 8,16%.
0,81 g (0,0020 Mol) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-α,α-dimethyl-
2-thiazolessigsäure, Methylester in 5 ml
Tetrahydrofuran wird tropfenweise mittels einer Spritze
in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 0,16 g (0,0042
Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran
eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur
gerührt und vor der die Reduktion beendenden
tropfenweisen Zugabe von 0,5 ml Wasser auf 5° bis 10°C gekühlt.
Dann wird das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers
entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand
wird mit 30 ml Wasser aufgeschlämmt, mit 6 n-
Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und
schließlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers
zu einem öligen Rohprodukt eingeengt. Der erhaltene ölige
Rückstand wird zur Einleitung einer Kristallisation
mit Pentan verrieben und dann aus Diethylether/Pentan
umkristallisiert. Die hierbei erhaltenen 0,45 g Reaktionsprodukt
besitzt einen sehr breiten Schmelzbereich. Das
erhaltene Material wird in Methylenchlorid gelöst, erneut
zur Entfernung jeglicher anorganischer Verunreinigungen mit
Wasser gewaschen und aus Diethylether/Pentan umkristallisiert,
wobei in 26%iger Ausbeute 0,19 g 4,5-Bis(p-
methoxyphenyl)-2-thiazol-α,α-dimethylethanol eines
Fp von 101° bis 105°C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₁H₂₃NO₃S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 68,29%; H 6,23%; N 3,79%; S 8,67%;
gefunden:
C 67,68%; H 6,41%; N 3,83%; S 8,48%.
C 68,29%; H 6,23%; N 3,79%; S 8,67%;
gefunden:
C 67,68%; H 6,41%; N 3,83%; S 8,48%.
Eine Lösung von 0,70 g (0,0018 Mol) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-
α,α-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester,
1,6 ml 6n Natriumhydroxid und 15 ml Methanol
wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das
Methanol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt
wird. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgeschlämmt
und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2 gebracht. Während das Gemisch bei Raumtemperatur
1,75 h lang gerührt wird, erfolgt eine Decarboxylierung.
Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers
zu 0,59 g eines öligen Rückstands eingeengt. Der hierbei
erhaltene ölige Rückstand kristallisiert langsam
bei -10°C innerhalb einiger Tage. Beim Umkristallisieren
aus Pentan erhält man in 32%iger Ausbeute 0,19 g
2-Isopropyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol eines Fp
von 61° bis 65°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₀H₂₁NO₂S ergibt
folgende Werte:
berechnet:
C 70,80%; H 6,19%; N 4,13%; S 9,44%;
gefunden:
C 70,44%; H 6,16%; N 4,16%; S 9,37%.
C 70,80%; H 6,19%; N 4,13%; S 9,44%;
gefunden:
C 70,44%; H 6,16%; N 4,16%; S 9,37%.
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der
p-Chlorphenylessigsäure durch die im folgenden unter
a) angegebenen Reaktionsteilnehmer und des Chlorbenzols
durch die unter b) angegebenen Reaktionsteilnehmer
erhält man in Stufe III die unter c) angegebenen
Reaktionsprodukte:
a) m,p-Dimethoxyphenylessigsäure
b) Chlorbenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-chlorphenyl)-5-(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol;
b) Chlorbenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-chlorphenyl)-5-(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol;
a) p-Chlorphenylessigsäure
b) o,m-Dimethoxybenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(m,p-dimethoxyphenyl)-5-(p- chlorphenyl)thiazol;
b) o,m-Dimethoxybenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(m,p-dimethoxyphenyl)-5-(p- chlorphenyl)thiazol;
a) m,p-Dimethoxyphenylessigsäure
b) Benzol
c) 2-Trifluormethyl-4-phenyl-5-(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol;
b) Benzol
c) 2-Trifluormethyl-4-phenyl-5-(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol;
a) p-Methylphenylessigsäure
b) p-tert.-Butoxybenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-tert.-butoxyphenyl)-5-(p- methylphenyl)thiazol;
b) p-tert.-Butoxybenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-tert.-butoxyphenyl)-5-(p- methylphenyl)thiazol;
a) Phenylessigsäure
b) Ethylbenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-ethylphenyl)-5-phenyl- thiazol.
b) Ethylbenzol
c) 2-Trifluormethyl-4-(p-ethylphenyl)-5-phenyl- thiazol.
Entsprechend Beispiel 41 der US-PS 35 60 514, jedoch
unter Ersatz des aaO verwendeten p-Methoxy-2-brom-
2-(p-methoxyphenyl)acetophenons durch die in Beispiel 17
als Zwischenprodukte erhaltenen α-Bromketone erhält
man die entsprechenden 2-Methyl-4,5-diarylthiazole.
Entsprechend Beispielen 9, 12 und 14, jedoch ausgehend
von den im vorhergehenden Beispiel hergestellten 2-
Methylverbindungen erhält man die entsprechenden
4,5-Diaryl-α,a-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
können gegebenenfalls zusammen mit einem
pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel in
vitro und in vivo zur Verminderung der (Blut)Plättchenklebrigkeit
und zur Inhibierung einer (Blut)Plättchenaggregation
sowie zur Verhinderung oder Behandlung
von auf eine erhöhte (Blut)Plättchenklebrigkeit
oder (Blut)Plättchenaggregation zurückzuführenden
krankhaften Zustände herangezogen werden. Sie werden
mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln
zu Einheitsdosen oder Dosiereinheiten konfektioniert
und systemisch an Menschen und Tiere verabreict.
Die erfindungsgemäßen Thiazole der angegebenen Formel
können auch in höchst vorteilhafter Weise in vitro
(Blut)Plättchen-Systemen zugesetzt werden. In vitro
Systeme sind Vollblut und Blut in Blutbanken, in Herz-
Lungen-Maschinen verwendetes Vollblut und plättchenreiche
Konzentrate. Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen
Thiazole an Menschen oder Tiere läßt sich
wirksam die (Blut)Plättchenklebrigkeit vermindern
und eine (Blut)Plättchenaggregation inhibieren.
Bei einer in vivo Applikation der erfindungsgemäßen
Arzneimittel werden diese an Mensch und Tier in Form
von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, wie Tabletten,
Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterilen parenteralen
Lösungen oder Suspensionen, und oralen Lösungen oder
Suspensionen sowie Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl-Emulsionen
mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung
der Formel (I) verabreicht.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder fließfähige
Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zubereitet
werden. Bei der Herstellung fester Arzneimittel, z. B.
Tabletten, wird ein Thiazol der Formel (I) mit einem üblichen
Bestandteil, z. B. Talkum, Magnesiumstearat,
Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat,
Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose
und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln oder Trägern gemischt. Kapseln
erhält man durch Vermischen der Verbindung mit einem
inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen
des Gemischs in eine Hartgelatinekapsel geeigneter
Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle
Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem
akzeptablen Pflanzenöl, leichter heller Vaseline oder
einem sonstigen inerten Öl.
Es können auch fließfähige Dosiereinheiten zur oralen
Verabreichung, z. B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen,
zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können
zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff
und einem Konservierungsmittel zur Bildung eines Sirups
in einem wäßrigen Träger gelöst werden. Ein Elixier erhält
man unter Verwendung eines wäßrig-alkoholischen
(z. B. wäßrig-ethanolischen) Trägers zusammen mit geeigneten
Süßungsmitteln, wie Zucker oder Benzoesäuresulfimid,
und einem aromatischen Geschmacksstoff.
Suspensionen erhält man mit einem Sirupträger unter Mitverwendung
eines Suspendiermittels, z. B. Akaziengummi,
Tragant, Methylcellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung
des jeweiligen Thiazols und eines sterilen Trägers,
vorzugsweise von Wasser, fließfähige Dosiereinheiten
zubereitet werden. Die Verbindungen können je nach dem
Träger und der benötigten Konzentration im Träger entweder
suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung
von Lösungen kann das jeweilige Thiazol in zu Injektionszwecken
geeignetem Wasser gelöst und vor dem Einfüllen
in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Verschließen
derselben filtrationssterilisiert werden. Zweckmäßigerweise
werden in dem Träger Lokalanästhetiker, Konservierungsstoffe
und Puffer mitgelöst. Zur Verbesserung
der Stabilität läßt sich das jeweilige Arzneimittel
nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen
des Wassers im Vakuum gefrieren. Das trockene lyophilisierte
Pulver wird dann in der Phiole verschlossen,
wobei zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch
der Phiole eine Wasser zu Injektionszwecken enthaltende
Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält
man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der
Ausnahme, daß das jeweilige Thiazol in dem Träger anstatt
gelöst zu werden suspendiert wird. In diesem Falle
kann allerdings die Sterilisation nicht durch Filtrieren
erfolgen. Das Thiazol kann durch Einwirkenlassen
von Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen
Träger sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise wird dem
Arzneimittel ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel
einverleibt, um eine gleichmäßige Verteilung des
Thiazols zu gewährleisten.
Zur in vitro Applikation werden wäßrige Lösungen zubereitet,
indem man ein Thiazol der Formel (I) in Wasser
löst und zur Herstellung einer isotonischen Lösung und
zum Puffern auf einen mit Blut verträglichen pH-Wert
ein Salz zugibt.
Zweckmäßigerweise kann das zubereitete Arzneimittel
parenteral verabreicht werden, wenn bei seiner Herstellung
das Lokalanästhetikum weggelassen wird.
Die für Menschen und Tiere erforderliche Dosierung hängt
vom Blutvolumen und dem Befinden des Menschen oder Tiers
ab. Zur Verminderung einer (Blut)Plättchenaggregation bei
dem jeweiligen Patienten ist eine ein- bis viermalige
tägliche Verabreichung von 5 bis etwa 500, vorzugsweise
von 10 bis etwa 250 mg angezeigt. Bezogen auf das Körpergewicht
beträgt die Dosis 0,3 bis 30, vorzugsweise
0,6 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Bei der in vitro Verabreichung beträgt die Dosis 0,0010
bis 0,10 Mikrogramm/ml Vollblut.
Bei der Zugabe eines Thiazols der Formel (I) zu Vollblut
erfolgt eine in vitro Applikation der Erfindung, z. B.
bei der Lagerung von Vollblut in Blutbänken und bei
in Herz-Lungen-Maschinen verwendetem Vollblut. Darüber
hinaus kann ein Thiazol der Formel (I) enthaltendes
Vollblut durch Organe, z. B. Herz und Nieren, die aus
einem Leichnam entfernt wurden, vor ihrer Transplantation
zirkulieren gelassen werden.
Die Thiazole der Formel (I) eignen sich entsprechend
den Prostaglandinen (vgl. US-PS 36 29 071 und "Science",
Band 175, Seiten 536 bis 542, 4. Februar [1972]) auch
zur Zubereitung stabiler plättchenreicher Plasmakonzentrate.
In vivo Applikationen bestehen in der Verabreichung der
erfindungsgemäßen Arzneimittel an Menschen und Tiere zur
Verhinderung einer Thrombusbildung in Situationen im
Anschluß an chirurgische Eingriffe zur Verhinderung
postoperativer Thrombosen, zur Verhinderung vorübergehender
zerebraler Blutleereanfälle und für die Langzeitprophylaxe
nach Herzinfarkten und Schocks.
In der Regel eignen sich Thiazole der allgemeinen Formel
(I) zur prophylaktischen Verabreichung an Menschen einer
(Blut)Plättchenklebrigkeit über 25% (vgl. Bygdeman und
Mitarbeiter in "J. Atheroscler. Res.", Band 10, S. 33-39
[1969]).
Neben einer Verabreichung eines Arzneimittels mit einem
Thiazol der Formel (I) als Hauptwirkstoff (zur Behandlung
der beschriebenen Zustände) können in Arzneimitteln
gemäß der Erfindung neben diesem Thiazol auch
andere Wirkstoffe enthalten sein (Kombinationspräparate).
Solche Kombinationspräparate enthalten neben dem
Thiazol der Formel (I) beispielsweise Acetylsalizylsäure,
Prostaglandine und Antikoagulantien, wie Heparin
und Dicumerol.
Aus den folgenden Bestandteilen:
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)thiazol|500 g | |
Dicalciumphosphat | 1500 g |
Methylcellulose gemäß US-Pharmakopöe (15 mPas) | 60 g |
Talkum | 150 g |
Maisstärke | 200 g |
Calciumstearat | 12 g |
werden insgesamt 10 000 Tabletten mit jeweils 50 mg
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet.
Bei der Zubereitung werden zunächst das Dicalciumphosphat
und der aktive Bestandteil gründlich gemischt, mit einer
7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch
ein Sieb Nr. 8 gesiebt und dann sorgfältig getrocknet.
Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb Nr. 12
gesiebt, gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem
Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten eignen sich zur Verhinderung einer Thrombusbildung
nach einem chirurgischen Eingriff in einer Dosis
von 1 Tabelle alle 4 h.
Aus folgenden Bestandteilen:
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol|100 g | |
Talkum | 100 g |
Magnesiumstearat | 10 g |
werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 100 mg
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol
zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile
gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter
Größe gefüllt.
Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Verhinderung weiterer
Herzinfarkte bei Verabreichung von 1 bis 4 Kapsel(n)
täglich an einen von einem Herzinfarkt genesenen Patienten.
Aus folgenden Bestandteilen:
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol|400 g | |
mikrokristalline Cellulose NF | 120 g |
Stärke | 16 g |
pulverförmiges Magnesiumstearat | 4 g |
werden 1000 Tabletten mit jeweils 400 mg 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet.
Bei der Zubereitung werden zunächst die Bestandteile gesiebt
und dann miteinander vermischt und zu 540 mg
schweren Tabletten verpreßt.
Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen erhöhte
(Blut)Plättchenklebrigkeit in einer Dosis von 1 Tablette
täglich.
Aus folgenden Bestandteilen:
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol|50 g | |
Benzylbenzoat | 200 ml |
Methylparaben | 1,5 g |
Propylparaben | 0,5 g |
Baumwollsaatöl aufgefüllt auf | 1000 ml |
wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären
Injektion mit 50 mg 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-
methoxyphenyl)thiazol pro ml zubereitet.
Zur prophylaktischen Behandlung vor einem chirurgischen
Eingriff wird 1 ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.
Aus folgenden Bestandteilen:
2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol|0,6 mg | |
Natriumchlorid | 5400 mg |
mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf | 600 ml |
werden 600 ml einer wäßrigen Lösung mit 0,001 mg 2-Trifluormethyl-
4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol pro ml zubereitet.
Die aktive Verbindung und das Natriumchlorid werden in
einer zur Herstellung von 600 ml Lösung ausreichenden
Menge Wasser gelöst und steril filtriert.
Die Lösung wird in einer Menge von 16 ml/l Vollblut
einem zur Verwendung in einer Herz-Lungen-Maschine
dienenden Vollblut zugesetzt.
Beispiele 20 bis 24 werden wiederholt, wobei den verschiedenen
Zubereitungen anstelle des 2-Trifluormethyl-4,5-
bis(p-methoxyphenyl)thiazols äquimolare Mengen der verschiedenen
Verbindungen der Formel (I) gemäß Beispielen
1 bis 19 zugesetzt werden.
Claims (5)
1. Thiazole der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);
R₂′ und R₃′, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß im Falle, daß R₂′ für einen Alkoxyrest steht, R₂ = R₂′, und im Falle, daß R₃′ für einen Alkoxyrest steht, R₃ = R₃′; und
R₁ einen Trifluormethylrest, einen Rest der Formel in welcher R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel mit R₅ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt und R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) bedeuten, oder
H, wobei dann R₂ und R₃ jeweils für -OCH₃ und R₂′ und R₃′ jeweils für H stehen.
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);
R₂′ und R₃′, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß im Falle, daß R₂′ für einen Alkoxyrest steht, R₂ = R₂′, und im Falle, daß R₃′ für einen Alkoxyrest steht, R₃ = R₃′; und
R₁ einen Trifluormethylrest, einen Rest der Formel in welcher R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel mit R₅ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt und R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) bedeuten, oder
H, wobei dann R₂ und R₃ jeweils für -OCH₃ und R₂′ und R₃′ jeweils für H stehen.
2. 2-(2-Hydroxyethyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)thiazol.
3. 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol.
4. 2-(2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-4,5-
bis(methoxyphenyl)thiazol.
5. Arzneimittel, das als Wirkstoff mindestens
ein Thiazol gemäß den
Ansprüchen 1-4 enthält.
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