DE2836742A1

DE2836742A1 - Thiazole, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2836742A1
Application number: DE19782836742
Authority: DE
Inventors: Edward Eichi Nishizawa; Ronald Henry Rynbrandt
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-09-28
Filing date: 1978-08-22
Publication date: 1979-04-05
Also published as: DE2836742C2; GB2032776B; US4168315A; IL55550A0; GB2007643A; IT1107235B; JPS5455566A; CH642955A5; FR2404634A1; GB2032776A; BE870851A; JPS6323190B2; NL7809404A; FR2404634B1; ZA785032B; US4168315B1; IT7851279A0; GB2007643B; CA1103667A; AU3958678A

Description

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

2 2. AUG. 1978

TUC 3442

Thiazole, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Thiazole der allgemeinen Formel (I) und eine breitere Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) , die sich gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel für die in vitro- oder in vivo-Inhibierung einer (Blut)Plättchenklebrigkeit und (Blut) Plättchenaggregation und zur Verhinderung oder Behandlung von auf eine (Blut)Plättchenklebrigkeit oder (Blut)Plättchenaggregation zurückzuführenden Erkrankungen eignen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Thiazole der allgemeinen Formel:

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worin bedeuten:

R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkoxymit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en); R-' und R₃', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ ¹ für einen Alkoxyrest steht, R₂ = R,'i und im Falle, daß R₃ ¹ für einen Alkoxyrest steht, R₃ = R₃ ¹ und

R₁ ein Wasserstoffatom, einen Trifluormethylrest, einen Rest der Formel

I⁶
- CCH₂OR₄ ,

^R7

in welcher R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

O
Il

CRc
b

mit Rc gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) darstellt und R,- und R_, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) bedeuten, einen Rest der Formel

- f - ^fc - ^Rio '

^R9 ·

in welcher R_g und R_g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) stehen und R₁₀ einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoff-

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-M-. 10·

atom(en) bedeutet, oder einen Rest der Formel

in welcher R . und

₂' ^^e gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) , einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln:

-N

bedeuten.

Die Thiazole gemäß der Erfindung erhält man aus ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien nach üblichen bekannten chemischen Reaktionen. So erhält man beispielsweise die erforderlichen Λ,-Bromketone (vgl. 4 im folgenden Reaktionsschema) nach dem von Wagner und Mitarbeitern in "Synthetic Organic Chemistry", Verlag J. Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1958, Seite 100, beschriebenen Verfahren. Die Ketone (vgl. 3 im folgenden Reaktionsschema) erhält man gemäß dem von Gore in

909SH/0676

"Friedel Crafts and Related Reactions", Herausgeber G. Olah, Band III, Verlag Interscience Publishers, New York, N.Y. (1964), Kapitel 31 beschriebenen Verfahren. Wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt, wird eine geeignet substituierte Phenylessigsäure (1) durch eins- bis fünfstündige Umsetzung der Säure mit einem Überschuß an Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur in das entsprechende Säurechlorid (2) überführt.

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ArCH₂CO₂H 1

Ar¹H AICl a

Reakt ions schema I q 2836742

Il

SOCI₂ ArCH₂CCI

.0Br κ I

κ I Ar¹C-CH₂Ar Br₂ Ar'-CCHAr

OBr Il I Ar¹CCHAr

CFoCNH

3 υ ti π ArI

Ar

Y-C₁

OBr IM Ar'-CCHAr Ar

CH₃CNH₂ Ar-

Vc,

CH

T. BuLi 2. CO₂

Ar

CH₂CO₂ ⁰Li ®

Ar' Λ

Ar¹

CH₂CO₂ ⁰LI ® RI IV

CH₂CO₂R

Ar S

9098U/067S

Das restliche Thionylchlorid wird auf destillativem Wege entfernt, worauf das Rohprodukt (2) direkt der nächsten Stufe zugeführt wird. Die Friedel-Craft¹S-Acylierung erfolgt entweder in "Masse", wobei das aromatische Substrat auch als Lösungsmittel dient, oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Benzol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur schwankt von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer kann von etwa 1 h bis mehrere Tage reichen. Die umsetzung wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie AlCl₃, SnCl₄ und dergleichen, ablaufen gelassen. Nach dem Aufarbeiten wird das rohe substituierte 2-Ary!acetophenon (3) durch Destillation, Kristallisation oder auf chromatographischem Wege gereinigt.

Das Keton (3) wird durch Umsetzen mit analysenreinem molekularem Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen aus Chloroform/Äther, Tetrachlorkohlenstoff/Äther und dergleichen, bromiert. Die Umsetzung reicht von 0,5 bis 5 h bei Temperaturen von 10⁰C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Das Reaktionsprodukt (4) läßt sich nach üblichen Verfahren reinigen.

Die Thiazole (5) und (6) erhält man durch Umsetzen des jeweiligen Bromketons (4) mit einem geeigneten Thioamid. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Acetonitril und dergleichen, erhitzt. Insbesondere werden die Reaktiohsteilnehmer im Molverhältnis Reaktionsteilnehmer (4) zu Thioamid von 1:1 bis 1:5 zum Einsatz gebracht. Wenn die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird, dauert sie bis zur Vervollständigung 1 bis 24 h. Selbstverständlich kann die

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-A -

Umsetzung auch während längerer Reaktionszeiten bei niedrigeren Temperaturen ablaufen gelassen werden. Bei einer bevorzugten Variante der Herstellung des Reaktionsprodukts (5) wird Trifluorthioacetamid in situ hergestellt, indem Trifluoracetamid mit pulverisiertem Phosphorpentasulfid in Benzol, Toluol und der- gleichen etwa 4 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann direkt das Bromketon (4) zugesetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch erneut 1 bis 24 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das gewünschte Reaktionsprodukt erhält man auf übliche Weise, beispielsweise durch Verseifung des restlichen Thioamids und Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Fällen des Reaktionsprodukts durch Verdünnen des Lösungsmittels mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, in dem das Reaktionsprodukt unlöslich ist. Die Reinigung des Reaktionsprodukts erfolgt durch Kristallisation oder auf chromatographischem Wege.

Wenn ein 4 , S-Diaryl^-thiazolessigsäurederivat, z.B.

(7) oder (8) hergestellt werden soll, wird ein 2-Alkyl-4,5-diarylthiazol, z.B. (6), mit n-Butyllithium bei niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. In der Regel liegt der Thiazolreaktionsteilnehmer in Lösung, z.B. in Tetrahydrofuran, Äther, Dibutylather und dergleichen vor, während das n-Butyllithium in einem bei der Reaktionstemperatur (-25° bis -80⁰C) nicht fest werdenden Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Petroläther, n-Pentan, η-Hexan und dergleichen, enthalten ist. Das hierbei gebildete Carbanion wird während einiger min zur Bildung des carbonierten Produkts mit pulverförmigem Kohlendioxid versetzt. Danach kann das Reaktionsgemisch erwärmt und eingeengt werden. Das rohe Lithiumsalz erhält man durch Filtrieren nach dem Aufschlämmen mit Äther.

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Es läßt sich durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel geeigneter Polarität/ z.B. Aceton, reinigen.

Das Salz (7) kann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. Methyljodid, zu dem entsprechenden Ester (8) umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, während einiger h bis 2 Tage. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch wäßrig gemacht, worauf das Reaktionsprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, extrahiert wird. Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise, z.B. auf chromatographischem Wege oder durch Kristallisation, gereinigt werden.

Gemäß dem Reaktionsschema II können die Ester (beispielsweise (8)) mit einem geeigneten Alkali, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen zu dem entsprechenden Salz (9) verseift werden. Der Ester wird hierbei mit einer äquimolaren Menge eines der angegebenen Alkalimetallhydroxide in wäßrig-methanplischem Medium reagieren gelassen. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur während einiger h bis einiger Tage durchgeführt. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und des freigesetzten Alkohols im Vakuum gereinigt.

Die Ester (8) lassen sich in üblicher Weise in die Amide (10) überführen, indem sie mit einem Überschuß eines primären oder sekundären Amins in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen, bei Temperaturen von -30⁰C bis Raumtempe-

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ratur oder höher während einiger min bis mehrere Tage umgesetzt werden. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt läßt sich nach üblichen bekannten Verfahren, beispielsweise auf chromatographischem Wege und dergleichen, reinigen.

Ö098U/Ö

-vo-, /IT·.

Reaktionsschema II

Ar

^ CH₂CO₂ ⁰M

Il

CH₂CNR₂

CH₂CH₂OH

Ar'

CCO₂R" R

13

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-yi-

•45· 28367Α2

Die Ester (8) kann man auch in die entsprechenden Alkohole (11) überführen, indem man sie mit einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Äther, Tetrahydrofuran und dergleichen, zur Umsetzung bringt. Dies geschieht in der Regel bei Raumtemperatur oder darunter. Das erhaltene Reaktionsprodukt läßt sich in üblicher bekannter Weise reinigen.

Ferner können die Ester (8) am CC-Kohlenstoffatom in üblicher bekannter Weise alkyliert werden. Hierbei wird der jeweilige Ester zunächst mit einem geringen molaren Überschuß einer starken Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, reagieren gelassen. Die Umsetzung erfolgt durch langsame Zugabe des Esters zu der Base, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -80° und -60⁰C gehalten wird. Danach wird 1 bis 2 h lang gerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit dem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkyljodid oder -bromid und dergleichen versetzt und danach bis zu 1 h gerührt. Schließlich wird es sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Reaktionsprodukt läßt sich auf chromatographischem Wege, durch Kristallisation und dergleichen reinigen. Bei der Alkylierung läßt sich die Gewinnung des Reaktionsprodukts (12) oder (13) über die Menge an verwendetem Alkylierungsmittel steuern. (12) entsteht vornehmlich, wenn bis zu 1 Äquivalent verwendet wird. (13) entsteht vornehmlich, wenn mehr als 2 Äquivalente zum Einsatz gelangen.

In der beschriebenen Weise können die Ester (12) und (13) mit Alkalien zu den entsprechenden Salzen hydrolysiert, mit Aminen zu den entsprechenden Amiden umgesetzt oder mit Metallhydriden zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden.

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-Yi-

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol

Teil A; Trifluoracetamidin

Gemäß einer Modifikation des von W. L. Reilly und H. C. Brown in "J. Am. Chem. Soc", Band 78, Seite 6032 (1956) beschriebenen Verfahrens werden etwa 30 ml Trifluoracetonitril in einen 250 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt wird und mit einem Trockeneis-Kondensator ausgestattet ist, kondensiert. Danach werden in den Kolben etwa 60 ml Ammoniak kondensiert. Nach Entfernen des Trockeneis/Isopropanol-Bades wird das Gemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während der letzten 15 min des Erhitzens auf Rückflußtemperatur wird zur Erhöhung des Rückflußgrades der Kolben in ein kaltes Wasserbad getaucht. Danach wird die Trockeneis-Kondensationseinrichtung entfernt und durch ein mit Glaswolle gefülltes Trocknungsrohr ersetzt. Zur Steigerung der Verdampfung überschüssigen Ammoniaks bedient man sich eines ca. 55⁰C warmen Wasserbades. Wenn in dem Kolben keine Gasblasen mehr feststellbar sind, wird das Erwärmen eingestellt. Die restliche Flüssigkeit wird durch eine 20 cm Vigreux-Säule destilliert, wobei 27,55 g Trifluoracetamidin eines Kp von 34° bis 38⁰C bei 14,7 mbar erhalten werden (vgl. W.L. Reilly und H.C. Brown in "J. Am. Chem.Soc", Band 78, Seite 6032 (1956), Kp 35-36°C bei 14,7 mbar).

Teil B: Trifluorthioacetamid

Entsprechend dem von W.L. Reilly und H.C. Brown in "J. Am. Chem. Soc", Band 78, Seite 6032 (1956) beschriebenen Verfahren werden 25,51 g (0,2278 Mol) Trifluoracetamidin

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- fi-

in 80 ml Diäthylather gelöst. In die erhaltene Lösung wird über eine gesinterte Glasfritte 15 min lang Schwefelwasserstoff perlen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und schließlich in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird mittels einer 20 cm Vigreux-Säule destilliert, wobei die Hauptfraktion (15,9 g) bei einer Temperatur von 29°C bei 2 bis 2,7 mbar übergeht (vgl. W. L. Reilly und H.C. Brown in "J. Am. Chem. Soc.", Band 78, Seite 6032 (1956) Kp 40°/2,7 mbar).

Teil C:

Eine Lösung von 10,95 g (0,0848 Mol) des gemäß der US-PS 3 560 514 hergestellten p-Methoxy-2-brom-2-{p-methoxyphenyDacetophenons, 28,4 g (0,0840 Mol) Trifluorthioacetamid und 400 ml Acetonitril wird 6 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen Diäthylather und Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird unter Verwendung einer vorgepackten Siliziumdioxidsäule der Größe C mittels 10 % Äthylacetat in Hexan chromatographiert.

Verfestigte Fraktionen werden in dem Gefrierschrank unter Kratzen zur Kristallisation gebracht. Beim Umkristallisieren aus Pentan erhält man in 28%iger Ausbeute 8,64 g 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol eines Fp von 51° bis 54⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₈H-^F₃NO₂S ergibt folgende Werte:

berechnet: C 59,18 %; H 3,84 %; F 15,62 %; N 3,84 %; S 8,77 %; gefunden: C 59,34 %; H 3,90 %; F 15,38 %; N 3,84 %; S 8,83 %

Beispiel 2

2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chlorphenyl)thlazol

Stufe I: p-Chlor-2-(p-chlorphenyl)acetophenon

Das benötigte p-Chlorphenylacetylchlorid erhält man wie folgt: 15 g (0,088 Mol) p-Chlorphenylessigsäure und 31,5 g (0,0264 Mol) Thionylchlorid werden 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt wird. Hierbei erhält man das ohne weitere Reinigung weiterzuverwendende Säurechlorid.

11,75 g (0,088 Mol) Aluminiumtrichlorid werden portionsweise in ein gerührtes Gemisch aus dem p-Chlorphenylacetylchlorid und 30 ml Chlorbenzol eingetragen, worauf das Gemisch 24 h lang stehengelassen wird. Die hierbei' erhaltene dunkelbraune Paste wird ausgelöffelt und in eine Aufschlämmung aus Eis und konzentrierter Salzsäure eingerührt. Diese Aufschlämmung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit In-SaIζsäure sowie gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man in 71%iger Ausbeute 16,47 g p-Chlor-2-(pchlorphenyl)acetophenon eines Fp von 111,5° bis 114⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C^H^Cl^O ergibt folgende Werte:

berechnet: C 63,40 %; H 3,77 %; Cl 26,79 %; gefunden: C 63,52 %; H 3,80 %; Cl 26,76 %.

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Stufe II: p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)acetophenon

2 ml Brom werden in eine Lösung von 10g (0,038 Mol) p-Chlor-2-(p-chlorphenyl)acetophenon, 50 ml Chloroform und 25 ml Diäthylather eintropfen gelassen, worauf das Gemisch 30 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf etwa 20⁰C abgekühlt wird. Nach gründlichem Waschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem Druck durch 60 Mesh (230 - 400) Silikagel mittels 5 % Äthylacetat in Hexan chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2,69 g p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl) acetophenon eines Fp von 81,5 bis 83°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₄H₉₂ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 48,84 %; H 2,62 %; Br 23,25 %; Cl 20,64 %; gefunden: C 48,75 %; H 2,60 %; Br 22,33 %; Cl 21,10 %.

Stufe III; 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol

2,69 g (0,0078 Mol) p-Chlor-2-brom~2-(p-chlorphenyl)-acetophenon, 1,2 g (0,00936 Mol) des gemäß dem vorhergehenden Beispiel hergestellten Trifluormethylthioamids und 40 ml Acetonitril werden miteinander vereinigt und 20 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zwischen Diäthylather und gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake verteilt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Hexan verrieben, worauf die Hexanlösung dekantiert und im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem

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Druck durch 60 Mesh (230-400) Silikagel mittels 5 % Äthanol in Hexan chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Pentan erhält man 0,38 g 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol eines Fp von 101° - 102⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆HoCl₂F₃NS ergibt folgende Werte:

ber.: C 51,34 %; H 2,14 %; Cl 18,98 %; F 15,24 %; N 3,74 %;

S 8,56 %;
gef.: C 51,33 %; H 2,19 %; Cl 19,13 %; F 15,43 %; N 3,61 %; S 8,38 %.

Beispiel 3

2-Trifluormethyl-4,5-bis(phenyl)thiazol

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch Phenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Benzol in Stufe I erhält man 2-Trifluormethyl-4 ,5-b'is (phenyl) thiazol eines Fp von 94° bis 97°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₁₀F₃NS ergibt folgende Werte:

ber.: C 62,95 %; H 3,28%; N 4,59 %; S 10,49 %; F 18,69 %; gef.: C 62,84 %; H 3,47 %; N 4,52 %; S 10,45 %; F 18,34 %.

Beispiel 4

2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)thiazol

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch p-Fluorphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Fluorbenzol in Stufe I erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)thiazol.

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- yi -

Beispiel 5

2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-bromphenyl)thiazol

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch p-Bromphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Brombenzol in Stufe I erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-bromphenyl)thiazol.

Beispiel 6

2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)thiazol

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch p-Isopropoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Isopropoxybenzol in Stufe I erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)-thiazol.

Beispiel 7

2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol (Anderes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung)

Trifluorthioacetamid wird in situ hergestellt, indem ein Gemisch aus 5,0 g (0,044 Mol) Trifluoracetamid, 1,95 g (0,0088 Mol) pulverisierten Phosphorpentasulfids und 10 ml Benzol 96 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Danach werden innerhalb von 15 min 7,0 g (0,021 Mol) p-Methoxy-2-brom-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon portionsweise zugegeben. Nach weiterem einstündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur wird eine Lösung aus 1 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Dann wird erneut 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nun wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand

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wird mit 50%iger Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht, worauf das basische Gemisch 1 h lang auf 75°C erhitzt, dann abgekühlt und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die hierbei erhaltenen organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird bei niedrigem Druck durch Silikagel 60 (Mesh 230-400) mit 10 % Äthanol in einem handelsüblichen Hexangemisch als Eluiermittel chromatographiert, wobei 2,57 g 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol erhalten werden.

In der geschilderten Weise, jedoch durch Ersatz des p-Methoxy-2-brom-2-(p-methoxyphenyl)acetophenone durch (1) 2-Brom-2-phenylacetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4, 5-bis (phenyl) thiazol, durch (2) p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-chlorphenyl)thiazol, (3) durch p-Fluor-2-brom-2-(p-fluorphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-fluorphenyl)thiazol,(4) durch p-Isopropoxy-2-brom-2-(p-isopropoxyphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-isopropoxyphenyl)-thiazol und (5) durch m,p-Dimethoxy-2-brom-2-(m,pdimethoxyphenyl)acetophenon erhält man 2-Trifluormethyl-4 ,5-bis(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol.

Die genannten Acetophenone erhält man gemäß Stufen I und II von Beispiel 2. 1) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch Phenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Benzol erhält man 2-Brom-2-phenylacetophenon. 2) Die Herstellung von p-Chlor-2-brom-2-(p-chlorphenyl)-acetophenon ist in den Stufen I und II von Beispiel 2 beschrieben. 3) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure

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durch p-Fluorphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Fluorbenzol erhält man p-Fluor-2-brom-2-(p-fluorphenyl)- acetophenon. 4) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch p-Isopropoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch Isopropoxybenzol erhält man p-Isopropoxy-2-brom-2-(p-isopropoxyphenyl)acetophenon. 5) Beim Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch m,p-Dimethoxyphenylessigsäure und des Chlorbenzols durch m,p-Dimethoxybenzol erhält man m,p-Dimethoxy-2-brom-2-(m,p-dimethoxyphenyl)acetophenon.

Beispiel 8

4,5-Bis(p-methoxyphenyl)thiazol Teil A; Thioformamid

Entsprechend dem von L. R. Cerecedo und J. G. Tolpin in "J. Amer. Chem. Soc", Band 59, Seite 1660 (1937) beschriebenen Verfahren werden 20 g (0,444 Mol) Formamid mit 200 ml Diäthylather bedeckt, worauf 12 g (0,054 Mol) frisch pulverisierten Phosphorpentasulfids in mehreren Portionen unter Kühlen mit einem Eiswasserbad zugegeben werden. Dann wird der Kolben 72 h lang auf eine Temperatur von 5° - 10⁰C gekühlt und sich schließlich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 16-stündigem Schütteln auf einem Rüttler bei Raumtemperatur wird die ätherische Thioformamidlösung abdekantiert und in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

Teil B; 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)thiazol·

0,153 Mol der ätherischen Thioformamidlösung wird im Vakuum bei einer Temperatur unter 25⁰C eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 10 ml

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Acetonitril aufgeschlämmt und in einem Eiswasserbad gekühlt. Danach wird die Aufschlämmung mittels einer Spritze mit einer Lösung von 4,27 g (0,0128 Mol) p-Methoxy-2-brom-2-(ρ-methoxyphenyl)acetophenon in 50 ml Acetonitril versetzt. Nach 15-minütigem Rühren in Eis wird der Kolben 16 h lang auf eine Temperatur von 5° - 10⁰C gekühlt. Danach wird die Lösung vor dem Aufarbeiten 70 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Verdampfungsrückstand zwischen Äther und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt» Die ätherische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird bei niedrigem Druck mittels" 5 % Äthylacetat in Benzol auf Silikagel chromatographiert. Beim Umkristallisieren auf Hexan/Benzol (11/1) erhält man in 59%iger Ausbeute 2,25 g 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-thiazol.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁^H-gNO-S ergibt folgende Werte:

berechnet: C 68,69 %; H 5,05 %; N 4,71 %; S 10,77 %; gefunden: C 68,34 %; H 5,07 %; N 4,58 %; S 10,67 %.

Beispiel 9

4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Lithiumsalz

26,6 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan werden mittels einer Spritze innerhalb von 10 min in eine Lösung von 11,0 g (0,0354 Mol) des gemäß der US-PS 3 560 514 hergestellten 2-Methyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-thiazols und 275 ml Tetrahydrofuran, die in einem Bad aus Trockeneis und Isopropanol gekühlt wird, eingespritzt. Nach 10-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in einen Brei aus pulverförmigem Kohlen-

90S8U/Ö&?!

- ΖΊ -

dioxid (500 ml) und 150 ml Tetrahydrofuran eingegossen. Wenn das Gemisch Raumtemperatur angenommen hat, wird es mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Diäthyläther aufgeschlämmt und im Vakuumofen getrocknet, wobei in 96%iger Ausbeute 12,32 g rohes Salz erhalten werden. 2 g des erhaltenen Rohmaterials werden in heissem Aceton gelöst, worauf die erhaltene Lösung zur Entfernung des schleierigen festen Materials durch einen feinen gesinterten Glastrichter filtriert wird. Nach der Kristallisation erhält man 1,2 g 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Lithiumsalz.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₉H.. ^NCKSLi ergibt folgende Werte:

ber.: C 63,16 %; H-4,43 %y N 3,88 %; S 8,86 %; Li 1,94 %; gef.: C 62,61 %; H 4,56 %; N 3,90 %; S 8,74 %; Li 1,97 %.

Beispiel 10

4,5-Bis (p-methoxyphenyl) -it,ft-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Natriumsalz

Ein Gemisch aus 1,00 g (2,52 inMole) 4,5-bis (p-methoxyphenyl) -ct,0--dimethyl-2-thiazoles sigsäuremethy lester (Beispiel 4), 0,100 g (2,52 mMole) Natriumhydroxid, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man das Natriumsalz der 4 ,5-Bis (p-methoxyphenyl)-CL ,(X -dimethyl-2-thiazolessigsäure erhält.

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Beispiel 11

4 /5-Bis (p-methoxyphenyl) -Ol₁OL-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Kaliumsalz

Ein Gemisch aus 1,00 g (2,52 mMole) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl) -ik^tfc-dimethyl^-thiazolessigsäuremethylester, 0,141 g (2,52 mMole) Kaiiumhydroxid, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser wird 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der Lösungmittel im Vakuum erhält man das Kaliumsalz der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)- Cc χχ -dimethyl-2-thiazolessigsäure.

Beispiel 12

4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Methylester

Eine Lösung von 8,82 g (0,024 Mol) des Lithiumsalzes der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, 17,4 g (0,122 Mol) Methyljodid und 100 ml Dimethylformamid wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird dreimal mit jeweils 1,5 1 Wasser, mit 1,0 1 gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird in Aceton gelöst und direkt auf eine mit 340 ml Florisil gepackte Schwerkraftsäule (das Florisil wird vorher mit dem Lösungsmittelgemisch ins Gleichgewicht gesetzt, 500 ml Packung zu 100 ml Lösungsmittel) aufgegeben. Das Eluieren erfolgt mit 5 % Aceton in Hexan. Das erhaltene Produkt wird aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert, wobei in 37%iger Ausbeute 3,32 g des Methylesters der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure eines Fp von 79° bis 81,5°C erhalten werden.

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- 23 -

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₀H₁₉NO₄S ergibt folgende Werte:

ber.: C 65,04 %; H 5,15 %; N 3,79 %; S 8,67 %; gef.: C 64,00 %; H 5,39 %; N 3,58 %; S 8,68 %.

Beispiel 13

4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazol, Äthanol

Eine Lösung von 2_r5 g (0,0068 Mol) des Methylesters der 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure und 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mittels einer Spritze in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 0,55 g (0,0145 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Danach wird noch 1,25 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Wasser mittels einer Spritze wird das Reaktionsgemisch abgeschreckt und dann mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der. hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt, mit 6 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Das hierbei erhaltene Rohgemisch wird durch Hochdruckflüssigchromatographie mittels 50 % Äthylacetat in Benzol durch Silikagel chromatographiert und dann aus Äther/Pentan umkristallisiert. Hierbei erhält man in 35%iger Ausbeute 0,82 g 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-thiazol, Äthanol eines Fp von 101° bis 104⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁QH₁QNO₃S ergibt folgende Werte:

ber.: C 66,86 %; H 5,57 %; N 4,11 %; S 9,38 %; gef.: C 65,94 %; H 5,50 %; N 4,07 %; S 9,75 %.

Beispiel 14

4,5-Bis (p-methoxyphenyl)-Qi,Ä-dimethyl-2-thiazol- , essigsäure, Methylester

10,6 ml (0,017 Mol) 1,6 m n-Buty!lithium" in Hexan wird mittels einer Spritze innerhalb von 30 min in eine in einem Eiswasserbad gekühlte Lösung von 1,48 g (0,017 Mol) Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird 15 min lang gerührt. Nun wird die Temperatur der Lösung durch Ersatz des Eiswasserbades durch ein Bad aus Isopropanol und Trockeneis gesenkt, worauf innerhalb von 1 h unter Aufrechterhalten einer Temperatur des Reaktionsgemische unter -60⁰C mittels einer Spritze 5 g (0,0136 Mol) 4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Methylester zugesetzt werden. Nach 45-minütigem Rühren unter Kühlen mit dem Trockeneisbad werden mittels einer Spritze über 5 min hinweg 3,83 g (0,027 Mol) Methyljodid zugegeben. Danach wird 15 min lang weitergerührt, worauf die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wird. Dies dauert etwa 20 min. Nach dem Eingießen des Reaktionsgemische in 500 ml Wasser wird zweimal mit jeweils 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit jeweils 500 ml Wasser, zweimal mit jeweils 250 ml 1 η-Salzsäure und einmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotatxonsverdampfers eingedampft. Hierbei erhält man 4,74 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol aufgenommen, mit einem handelsüblichen Filterhilfsmittel versetzt, filtriert und mittels eines Rotationsverdampfers eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird durch zwei handelsübliche Silikagel-Säulen der Größe C mittels 10 % Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Verfestigte Fraktionen liefern in 50%iger Ausbeute 2,69 g öligen

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4 ,5-Bis (p-methoxypheny 1) -rflifA
essigsäure, Methylester.

Die Elementaranalyse der Verbindung ₂₂? 3^l folgende Werte:

ber.: C 66,50 %; H 5,79 %; N 3,53 %; S 8,06 %; gef.: C 66,81 %; H 5,93 %; N 4,35 %; S 8,16 %.

Beispiel 15

4 ,5-Bis (p-methoxyphenyl) -2-thiazol-Qr ,Qc-dimethyläthanol

0,81 g (0,0020 Mol) 4 ,5-Bis (p-methoxyphenyl)-(^,ft-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mittels einer Spritze in eine eisgekühlte Aufschlämmung von 0,16 g (0,0042 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Danach wird das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und vor der die Reduktion beendenden Zugabe von 0,5 ml Wasser auf 5° bis 10⁰C gekühlt. Dann wird das Lösungsmittel mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit 30 ml Wasser aufgeschlämmt, mit 6 n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und schließlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers zu einem öligen Rohprodukt eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird zur Einleitung einer Kristallisation mit Pentan verrieben und dann aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert. Die hierbei erhaltenen 0,45 g Reaktionsprodukt besitzt einen sehr breiten Schmelzbereich. Das erhaltene Material wird in Methylenchlorid gelöst, erneut zur Entfernung jeglicher anorganischer Verunreinigungen mit Wasser gewaschen und aus Diäthyläther/Pentan umkristalli-

+) tropfenweisen

9098U/0B78

siert, wobei in 26%iger Ausbeute 0,19 g 4,5-Bis(pmethoxyphenyl) ^-thiazol-aA-dimethyläthanol eines Fp von 101° bis 105°C erhalten wird.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₁H₃₃NO₃S ergibt folgende Werte:

ber.: C 68,29 %; H 6,23 ft; N 3,79 %; S 8,67 ft; gef.: C 67,68 ft; H 6,41 ft; N 3,83 ft; S 8,48 %.

Beispiel 16

2-Isopropyl-4,5-bis (p-itiethoxyphenyl) thiazol

Eine Lösung von 0,70 g (0,0018 Mol) 4,5-Bis(p-methoxyphenyl) -tX/x-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester, 1,6 ml 6n Natriumhydroxid und 15 ml Methanol wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Methanol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt wird. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgeschlämmt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Während das Gemisch bei Raumtemperatur 1,75 h lang gerührt wird, erfolgt eine Decarboxylierung. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers zu 0,59 g eines öligen Rückstands eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Rückstand kristallisiert langsam bei -10⁰C innerhalb einiger Tage. Beim Umkristallisieren aus Pentan erhält man in 32%iger Ausbeute 0,19 g 2-Isopropyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol eines Fp von 61° bis 65°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₀H₂^NO₂S ergibt folgende Werte:

ber.: C 70,80 ft; H 6,19 ft; N 4,13 ft; S 9,44 ft; gef.: C 70,44 ft; H 6,16 ft; N 4,16 ft; S 9,37 ft.

909814/067·

Beispiel 17

4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid

Ein eine Lösung von 0,5 g (0,00135 Mol) 4,5-Bis(pmethoxyphenyl)-2-thiazolessigsäure, Methylester in 50 ml Methanol enthaltender Dreihalskolben, der mit einer Gasfritte und einer Trockeneiskondensationseinrichtung versehen ist/ wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf 15 min lang in die in dem Kolben befindliche Lösung Ammoniak perlen gelassen wird. Nach 2-stündigem Stehenlassen im Eisbad und unter der Einwirkung der Kondensationseinrichtung wird die gesamte Vorrichtung einschließlich des Bades in Tücher und eine Folie gehüllt und über Nacht stehengelassen. Die hierbei gebildete orange Lösung wird im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Verdampfungsrückstand in Methanol gelöst, mit einem handelsüblichen Filterhilfsmittel behandelt und dann im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird durch Silikagel 60 (Mesh 230-400) unter Verwendung von 5 % Isopropanol in Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Diäthyläther/Pentan erhält man in 13%iger Ausbeute 0,06 g Reaktionsprodukt eines Fp von 124° bis 127°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₉H₁₈N₂O₃S ergibt folgende Werte:

ber.: C 64,41 %; H 5,08 %; N 7,91 %; S 9,04 %; gef.: C 64,51 %; H 5,51 %; N 7,56 %; S 9,22 %.

Beispiel 18

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Ersatz der p-Chlorphenylessigsäure durch die im folgenden unter a) angegebenen Reaktionsteilnehmer und des Chlorbenzols

909814/067·

- afc -

durch die unter b) angegebenen Reaktionsteilnehmer erhält man in Stufe III die unter c) angegebenen Reaktionsprodukte:

a) m_fp-Dimethoxyphenylessigsäure

b) Chlorbenzol

c) 2-Trifluormethyl-4-(p-chlorphenyl)-5-(m,p-dimethoxyphenyl)thiazol;

a) p-Chlorphenylessigsäure

b) o,m-Dimethoxybenzol

c) 2-Trifluormethyl-4-(m,p-dimethoxyphenyl)-5-ipchlorphenyl) thiazol ;

a) m,p-Dimethoxyphenylessigsäure b> Benzol

c) 2-Trifluormethyl-4-phenyl-5-(m,p-dimethoxyphenyl)-thiazol;

a) p-Methylphenylessigsäure

b) p-tert.~Butoxybenzol

c) 2-Trifluormethyl-4-(p-tert.-butoxyphenyl)-5-(pmethylphenyl)thiazol;

a) Phenylessigsäure

b) Äthylbenzol

c) 2-Trifluormethyl-4-(p-äthylphenyl)-5-phenylthiazol.

Beispiel 19

Entsprechend Beispiel 41 der US-PS 3 560 514, jedoch unter Ersatz des aaO verwendeten p-Methoxy-2-brora-2-(p-methoxyphenyl)acetophenons durch die in Beispiel als Zwischenprodukte erhaltenen tX-Bromketone erhält man die entsprechenden 2-Methyl-4,5-diarylthiazole-*

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Beispiel

Entsprechend Beispielen 9, 12 und 14, jedoch ausgehend von den im vorhergehenden Beispiel hergestellten 2-Methy!verbindungen erhält man die entsprechenden 4,5-DiarylH3(f^-dimethyl-2-thiazolessigsäure, Methylester.

Beispiel

Entsprechend Beispiel 17/ jedoch unter Ersatz des Ammoniaks durch folgende Amine:

Bis(2-hydroxyäthyl)amin, Äthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und N-2-Hydroxyäthyl-N-äthylamin erhält man N,N-Bis (2-hydroxyäthyl) -4_/5-bis.(p-methoxyphenyl) -2-thiazolacetamid, N-Äthyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid, 1 -{C4,5-Bis (p-methoxyphenyl) -2-thiazoly 13acetyl? pyrrolidin, 1-(C4,5-Bis (p-methoxyphenyl)-2-thiazolyljacety1$- piperidin, 4-{£4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolylJacetyljmorpholin, 1-£[4,5-Bis (p-methoxyphenyl) -2-thiazolylJ acetyl^- piperazin und N-2-Hydroxyäthyl-N-äthyl-4,5-bis(4'-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel:

9O98U/O670

(ID

worin bedeuten:

1*2 und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Tr i fluorinet hy I-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkoxymit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)"oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en); R₂ ¹ und R3'/ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß im Falle, daß R₂ ¹ für einen Alkoxyrest steht, ^R2 ^{= R}2*' ^unc* ^{im Fa}^^le' *^^a^ ^R3' ^^{r einen} Alkoxyrest steht, R₃ = R₃ ¹ und

R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Trifluormethylrest, einen Rest der Formel

- CCH₂OR₄ ,

^R7

in welcher R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

ii

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- 31 -

mit R₅ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) darstellt und R_c und R-,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) bedeuten, einen Rest der Formel

R_ft 0

- i - 4 - R

- C C - R₁₀ ,

in welcher R_fi und· R„, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) stehen und R_1Q einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel -OM, worin M für ein pharmazeutisch akzeptables Kation steht, bedeutet, oder einen Rest der Formel

in welcher R₁₁ und R₁₂' ^die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoff atom (en) , einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln

-N

NH

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- 22 -

bedeuten, können gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel in vitro und in vivo zur Verminderung der (Blut)Plättchenklebrigkeit und zur Inhibierung einer (Blut)Plättchenaggregation sowie zur Verhinderung oder Behandlung von auf eine erhöhte (Blut)Plättchenklebrigkeit oder (Blut)Plättchenaggregation zurückzuführenden krankhaften Zustände herangezogen werden. Sie werden mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zu Einheitsdosen oder Dosiereinheiten konfektioniert und systemisch an Menschen und Tiere verabreicht. Die erfindungsgemäßen Thiazole der angegebenen Formel können auch in höchst vorteilhafter Weise in vitro (Blut)Plättchen-Systemen zugesetzt werden. In vitro Systeme sind Vollblut und Blut in Blutbanken, in Herz-Lungen-Maschinen verwendetes Vollblut und plättchenreiche Konzentrate. Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Thiazole an Menschen oder Tiere läßt sich wirksam die (Blut)Plättchenklebrigkeit vermindern und eine (Blut)Plättchenaggregation inhibieren.

Bei einer in vivo Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel werden diese an Mensch und Tier in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, und oralen Lösungen oder Suspensionen sowie öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl-Emulsionen mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der Formel II verabreicht.

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder fließ fähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zubereitet werden. Bei der Herstellung fester Arzneimittel, z.B. Tabletten, wird ein Thiazol der Formel II mit einem üb-

9098U/0Ö?·

lichen Bestandteil, z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemischs in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer·Aufschlämmung der Verbindung mit einem akzeptablen Pflanzenöl, leichter heller Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.

Es können auch fließfähige Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff und einem Konservierungsmittel zur Bildung eines Sirups in einem wäßrigen.Träger gelöst.werden. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wäßrig-alkoholischen (z.B. wäßrig-äthanolischen) Trägers zusammen mit geeigneten Süßungsmittel^ wie Zucker oder Benzoesäuresulfimid, und einem aromatischen Geschmacksstoff.

Suspensionen erhält man mit einem Sirupträger unter Mitverwendung eines Suspendiermittels, z.B. Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen.

Zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung des jeweiligen Thiazols und eines sterilen Trägers, vorzugsweise von Wasser, fließfähige Dosiereinheiten zubereitet werden. Die Verbindungen können je nach dem Träger und der benötigten Konzentration im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen kann das jeweilige Thiazol in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und vor dem Einfüllen

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in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Verschließen derselben filtrationssterilisiert werden. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Lokalanästhetiker, Konservierungsstoffe und Puffer mitgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität läßt sich das jeweilige Arzneimittel nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefrieren. Das trockene lyophillsierte Pulver wird dann in der Phiole verschlossen, wobei zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch der Phiole eine Wasser zu Injektionszwecken enthaltende Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß das jeweilige Thiazol in dem Träger anstatt gelöst zu werden suspendiert wird. In diesem Falle kann allerdings die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen. Das Thiazol kann durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise wird dem Arzneimittel ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel einverleibt, um eine gleichmäßige Verteilung des Thiazols zu gewährleisten.

Zur in vitro Applikation werden wäßrige Lösungen zubereitet, indem man ein Thiazol der Formel (II) in Wasser löst und zur Herstellung einer isotonischen Lösung und zum Puffern auf einen mit Blut verträglichen pH-Wert ein Salz zugibt.

Zweckmäßigerweise kann das zubereitete Arzneimittel parenteral verabreicht werden, wenn bei seiner Herstellung das Lokalanästhetikum weggelassen wird.

Die für Menschen und Tiere erforderliche Dosierung hängt vom Blutvolumen und dem Befinden des Menschen oder Tiers ab. Zur Verminderung einer (Blut)Plättchenaggregation bei

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- pe -

dem jeweiligen Patienten ist eine ein- bis viermalige tägliche Verabreichung von 5 bis etwa 500, vorzugsweise von 10 bis etwa 250 mg angezeigt. Bezogen auf das Körpergewicht beträgt die Dosis 0,3 bis 30, vorzugsweise 0,6 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Bei der in vitro Verabreichung beträgt die Dosis 0,0010 bis 0,10 Mikrogramm/ml Vollblut.

Bei der Zugabe eines Thiazols der Formel (II) zu Vollblut erfolgt eine in vitro Applikation der Erfindung, z.B. bei der Lagerung von Vollblut in Blutbänken und bei in Herz-Lungen-Maschinen verwendetem Vollblut. Darüber hinaus kann ein Thiazol der Formel (II) enthaltendes Vollblut durch Organe, z.B. Herz und Nieren, die aus einem Leichnam entfernt wurden, vor ihrer Transplantation zirkulieren gelassen werden.

Die Thiazole der Formel (II) eignen sich entsprechend den Prostaglandinen (vgl. US-PS 3 629 071 und "Science", Band 175, Seiten 536 bis 542, 4. Februar(1972)) auch zur Zubereitung stabiler plättchenreicher Plasmakonzentrate.

In vivo Applikationen bestehen in der Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel an Menschen und Tiere zur Verhinderung einer Throinbusbildung in Situationen im Anschluß an chirurgische Eingriffe zur Verhinderung postoperativer Thrombosen, zur Verhinderung vorübergehender zerebraler Blutleereanfälle und für die Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkten und Schocks.

In der Regel eignen sich Thiazole der allgemeinen Formel (II) zur prophylaktischen Verabreichung an Menschen einer (Blut)Plättchenklebrigkeit über 25 % (vgl. Bygdeman und Mitarbeiter in "J. Atheroscler. Res.", Band 10, S.33-39 ' (1969)).

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Neben einer Verabreichung eines Arzneimittels mit einem Thiazol der Formel (II) als Hauptwirkstoff (zur Behandlung der beschriebenen Zustände) können in Arzneimitteln gemäß der Erfindung neben diesem Thiazol auch andere Wirkstoffe enthalten sein (Kombinationspräparate). Solche Kombinationspräparate enthalten neben dem Thiazol der Formel (II) beispielsweise Acetylsalizylsäure, Prostaglandine und Antikoagulantien, wie Heparin und Dicumerol.

Beispiel 22

Aus folgenden Bestandteilen:

2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)thiazol 500 g .

Dicalciumphosphat 1.500 g

Methylcellulose gemäß

US-Pharmakopöe (15 cps.) 60 g

Talkum 150 g

Maisstärke - 200 g

Calciumstearat 12 g

werden insgesamt 10X)OO Tabletten mit jeweils 50 mg 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet .

Bei der Zubereitung werden zunächst das Dicalciumphosphat und der aktive Bestandteil gründlich gemischt, mit einer 7,5%igen Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und dann sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eignen sich zur Verhinderung einer Thrombusbildung nach einem chirurgischen Eingriff in einer Dosis von 1 Tablette alle 4h.

9098U/067fi

. ill··

Beispiel 23

Aus folgenden Bestandteilen:

- Yl -

2-Trifluorraethyl-4,S-ip-methoxyphenyl) thiazol 100 g

Talkum 100 g

Magnesiumstearat 10 g

werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 100 mg 2-Trifluormethyl-4_r5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter Größe gefüllt.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Verhinderung weiterer Herzinfarkte bei Verabreichung von 1 bis 4 Kapsel(n) täglich an einen von einem Herzinfarkt genesenen Patienten

Beispiel 24

Aus folgenden Bestandteilen:

2-Trifluormethyl-4,5-bis-

(p-methoxyphenyl)thiazol 400 g

mikrokristalline Cellulose NF 120 g Stärke 16 g

pulverförmiges Magnesiumstearat 4 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 400 mg 2-Trifluormethyl-4_f5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol zubereitet.

Bei der Zubereitung werden zunächst die Bestandteile gesiebt und dann miteinander vermischt und zu 540 mg schweren Tabletten verpreßt.

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4b.

Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen erhöhte (Blut)Plättchenklebrigkeit in einer Dosis von 1 Tablette täglich.

Beispiel 25

Aus folgenden Bestandteilen:	50	g
2-Trifluormethyl-4,5-bis-	200	ml
(p-methoxyphenyl)thiazol	1	/5 g
Benzylbenzoat	0	,5 g
Methylparaben	1000	ml
Propylparaben
Baumwollsaatöl aufgefüllt auf

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 50 mg 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p- ^: methoxyphenyl)thiazol pro ml zubereitet.

Zur prophylaktischen Behandlung vor einem chirurgischen Eingriff wird 1 ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.

Beispiel 26 Wäßrige Lösung

Aus folgenden Bestandteilen:

2-Trifluormethyl-4,5-bis-

(p-methoxyphenyl)thiazol 0,6 mg

Natriumchlorid 5400 mg

mit Wasser zu Injektionszwecken

aufgefüllt auf 600 ml

werden 600 ml einer wäßrigen Lösung mit 0,001 mg 2-Trifluormethyl-4 ,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazol pro ml zubereitet.

Die aktive Verbindung und das Natriumchlorid werden in einer zur Herstellung von 600 ml Lösung ausreichenden Menge Wasser gelöst und steril filtriert.

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- ,39 -

Die Lösung wird in einer Menge von 16 ml/1 Vollblut einem zur Verwendung in einer Herz-Lungen-Maschine dienenden Vollblut zugesetzt.

Beispiel 27

Beispiele 22 bis 26 werden wiederholt, wobei den verschiedenen Zubereitungen anstelle des 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazols äquimolare Mengen der verschiedenen Verbindungen der Formel (II) gemäß Beispielen 1 bis 21 zugesetzt werden.

9098U/067S

Claims

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel

Patentanwälte

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

Patentansprüche

Thiazole der allgemeinen Formel:

TUC 3442
Dr.F/H

22. AUG. 1978

(D

worin bedeuten:

R„ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis
einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkoxymit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);

S098U/OG7«

, Jrff-

R₂' und R₃ ¹/ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ ¹ für einen Alkoxyrest steht, R₂ = R₂ ¹, und im Falle, daß R₃ ¹ für einen Alkoxyrest steht, R₃ = R₃ ¹ und

R- ein Wasserstoffatom, einen Trifluormethylrest, einen Rest der Formel

CH₀OR₄

^R7

- CCH₀OR₄ ,

7
in welcher R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

I!

CR₅

mit Rc gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt und R_g und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) bedeuten, einen Rest der Formel

fs S

— Γ* — f* — D

C C R₁₀ ,

R₉

in welcher R„ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) stehen und R_1Q einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en) bedeutet, oder einen Rest der Formel

^R12

Θ09814/067Ι

in welcher

₁₁ und R₁₂' ^^e gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) , einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeln:

-N

NH

bedeuten.
2. Thiazole der Formel;

809814/0*71

- JM -

worin R~ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Älkoxymit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Alkylrest mit 1^ bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) s tehen.
3. Thiazole der Formeis

worin Ä jeweils für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht.
4. 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-thiazol-Äthanol„
5. 2~Thiazolessigsäure-4,5=bis (p=methoxyphenyl) -οζ, ,C dimethylmethylester.
6. 2-Trifluormethyl-4,5=bis(p-methoxyphenyl)thiazol,
7. 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid.
8. Verviendung von Thiazolen der allgemeinen Formeis

8098U/0I78

worin bedeuten:

R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Thioalkosymit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Älkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom R₂" und E,', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom fen), wobei gilt, daß im Falle, daß R_n " für @inea Älkoxyrest steht, ^R2 ^m ^R2°" ^{umä im Falle£I daß H}s' ^för ©^inen Alkoxyrest steht, R, - R-" uad

H₁ ein WasserstoffatoOj, elaen Älkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) , einen Trifluor·= methylrest, einen Rest der Formel

I 2 4

R₇

in welcher R₄ ein Wasserstoffatom, einen Älkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

CR

098H/0HG

mit Rt- gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt und R₆ und R_, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) bedeuten, einen Rest der Formel

Ro O

in welcher R„ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) stehen und R^₀ einen Alkossyrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel -OM, worin M für ein pharmazeutisch akzeptables Kation steht, bedeutet, oder einen Rest der Formel

^ä\

12

in welcher R.., und R-. ₂ ^ ^die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich β Kohlenstoffatom (en)0 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis einschließlich β Kohlenstoffatom(en) oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Rest der Formeins

098U/06T0

bedeuten, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel in vitro oder in vivo zur Verminderung der (Blut) Plättchen*- klebrigkeit sowie Inhibierung der (Blut)Plättchenaggregation und zur Verhinderung oder Bekämpfung von auf eine erhöhte (Blut)Plättchenklebrigkeit oder (Blut)Plättchenaggregation zurückzuführenden krankhaften Zuständen.
9. Verwendung von Thiazolen nach Anspruch 8 in einer Menge von etwa 0/0010 bis 0,10 Mikrogramm pro ml Vollblut.
10. Verwendung von 2-Trifluormethyl-4,5~bis(p-methoxyphenyl)-thiazol nach Ansprüchen 8 oder 9.
11. Verwendung von 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid nach Ansprüchen 8 oder 9.
12. Arzneimittel, das als Wirkstoff 5 mg bis 500 mg mindestens eines Thiazols der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 8 enthält.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)thiazol enthält.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 4,5-Bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolacetamid enthält.

009814/0671-