DE2455432A1 - SUBSTITUTED ALPHA-AMINOOXYHYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME - Google Patents
SUBSTITUTED ALPHA-AMINOOXYHYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAMEInfo
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P 738P 738
zur Patentanmeldungfor patent application
KICHTER GEDEOU VEGYESZETI GYAR RTKICHTER GEDEOU VEGYESZETI GYAR RT
. Budapest, Ungarn. Budapest, Hungary
betreffendconcerning
Substituierte o(-Aminooxyhydroxamsäurederivate sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben Substituted o (-Aminooxyhydroxamicäurederivate and their use and process for the manufacture of the same
Die Erfindung betrifft neue substituierte o(-Aminooxyhydroxamsäurederivate sowie ihre Verwendung, insbesondere als Tuberkulostatica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.The invention relates to new substituted o (-aminooxyhydroxamic acid derivatives and their use, in particular as tuberculostatics, and a method for producing the same.
In der britischen Patentschrift 1 322 987 sind zahlreiche tuberkulostatische cK-Aminooxyhydroxamsäuren mit freier oder acylsubstituierter Aminooxygruppe beschrieben.In British Patent 1,322,987 there are numerous tuberculostatic cK-aminooxyhydroxamic acids with free or acyl-substituted aminooxy group.
Die Reaktion der <?(-Amino oxy carbonsäur en mit Carbonylver-The reaction of the <? (- amino oxy carboxylic acids with carbonyl compounds
6 09823/10106 09823/1010
Bindungen wird für analytische Zwecke schon seit langem genutzt (M. Anchel, R. Schoenheimer: J. Biol. .Chem. 114-[1936], 539)· Bei der Untersuchung der durch diese Reaktion gebildeten Schiffsehen Basen auf biologische Wirkungen stellte sich heraus, daß einige der Derivate das Pflanzenwachstum beeinflussen (M. S. Newmann und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soo. §2 [194-73» 7^8)» während andere eine K-vitaminartige Wirkung aufweisen (britische Patentschrift 621 934-)·Bonds has been used for analytical purposes for a long time (M. Anchel, R. Schoenheimer: J. Biol.. Chem. 114- [1936], 539) · When the marine bases formed by this reaction were examined for biological effects, it was found that some of the derivatives influence plant growth (MS Newmann and coworkers: J. Am. Chem. Soo. §2 [194-73 »7 ^ 8)» while others have a K-vitamin-like effect (British patent specification 621 934-) ·
Ohne nähere Angabe der biologischen Wirkung sind von A. Richardson (J. Med. Chem. £ [19643 , 824-) einige Aldoxime und Ketoxime der Aminooxyessigsäure sowie von deren Estern und von K. Undheim (Acta Ohemica Scandinavica I^ [1965], 317) im Zusammenhang mit über halbsynthetische Penicillinderivate angestellten Untersuchungen die Schiffsehen Basen einiger c\-Aminooxycarbonsäuren beschrieben worden.Without further details of the biological effect, A. Richardson (J. Med. Chem. £ [19643, 824-) contains some aldoximes and ketoximes of aminooxyacetic acid and their esters and by K. Undheim (Acta Ohemica Scandinavica I ^ [1965], 317) in connection with investigations carried out on semisynthetic penicillin derivatives, the ships' bases of some c \ -aminooxycarboxylic acids have been described.
Bei der Untersuchung der bakteriostatischen Wirkung, von Schiffschen Basen der Aminooxycarbonsäuren wurde von E. Testa und Mitarbeitern (Helvetica Chimica Acta 46 j~19633, 766) festgestellt, daß das Vorhandensein der freien Aminooxygruppe für die auf die verschiedenen Mikroorganismen ausgeübte Wirkung von Vorteil ist.When studying the bacteriostatic effect, of Schiff bases of the aminooxycarboxylic acids was discovered by E. Testa and co-workers (Helvetica Chimica Acta 46 j ~ 19633, 766) found that the presence of the free aminooxy group is responsible for the various microorganisms exerted effect is beneficial.
Bei G. P. Ellis und G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, London, Butterworths, Vol. 5 [1967J, Seite 348), von denen die bakteriostatische Wirkung von eine Nitrofurfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen untersucht wurde, ist keine Rede davon, daß diese Verbindungen gegen Tuberkulose verursachende MiktroOrganismen wirksam seien.In G. P. Ellis and G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, London, Butterworths, Vol. 5 [1967J, page 348), of which the bacteriostatic effect of compounds containing a nitrofurfurylidene group was examined, there is no question of these compounds being effective against microorganisms which cause tuberculosis.
Es wurde· nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, weiche die Aminooxygruppe in Form ihrer mit Aldehyden oder Ketonen gebildeten Oxime enthalten,It has now surprisingly been found that certain compounds which contain the aminooxy group in the form of their oximes formed with aldehydes or ketones,
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- 3' - . wertvolle therapeutische Wirkungen haben.- 3 '-. have valuable therapeutic effects.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte (^-Aminooxyhydroxamsäurederivaoe der allgemeinen FormelThe invention therefore relates to substituted (^ -Aminooxyhydroxamic acid derivaoe of the general formula
• H 0 H• H 0 H
. I Il I. I Il I
x . ir - ο - c - σ--ν--ο - γ ι ,x. ir - ο - c - σ - ν - ο - γ ι,
X für einen Cycloalkylidenrest oder einen durch einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Rest substituierten Methylen— rest steht,X stands for a cycloalkylidene radical or an optionally substituted phenyl radical or a, optionally substituted, oxygen-containing heterocyclic radical substituted methylene- rest stands,
R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet undR is hydrogen or an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms means and
Y einen Alkylrest mit 1" bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenyl- oder Benzylrest darstellt.Y is an alkyl radical having 1 "to 15 carbon atoms or represents an optionally substituted phenyl or benzyl radical.
Vorzugsweise ist der Cycloalkylidenrest, für den X stehen kann, ein solcher mit 4· bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidenrest.The cycloalkylidene radical for which X can stand is preferably one with 4 to 6 carbon atoms, in particular a cyclopentylidene or cyclohexylidene radical.
Es ist auch bevorzugt, daß der Sauerstoff enthaltende heterocyclische Rest des durch einen Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Rest substituierten Methylenrestes, für den X steheft kann, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring aufweist. Ferner ist es bevorzugt, daß die Substituenten des substituiertenIt is also preferred that the oxygen-containing heterocyclic radical be that of an oxygen-containing heterocyclic radical substituted methylene radical, for which X can stand, has a 5- or 6-membered ring. Further it is preferred that the substituents of the substituted
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Phenylrestes beziehungsweise Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Bestes des durch einen substituierten Phenylrest beziehungsweise Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Rest substituierten Methylenrestes, für welchen X stehen kann, 1 oder mehr Nitrogruppen sind. Besonders bevorzugt ist der durch einen, gegebenenfalls substituierten, Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Rest substituierte Methyl.enrest, für den X stehen kann, ein Furfuryliden- oder NitrofurfurylLäea.-rest. Phenyl radical or oxygen-containing heterocyclic Best of the heterocyclic containing a substituted phenyl radical or oxygen Substituted methylene radical, for which X can stand, are 1 or more nitro groups. The is particularly preferred methylene radical substituted by an optionally substituted, oxygen-containing heterocyclic radical, for which X can stand, a furfurylidene or nitrofurfuryllaea residue.
Als Alkylrest, für den R steht, ist ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen bevorzugt.As the alkyl radical for which R stands, one having 1 to 3, in particular 1 or 2, carbon atoms is preferred.
Wenn R von Wasserstoff verschieden ist, handelt es sich um Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom.If R is different from hydrogen, it is a compound with an asymmetric carbon atom.
Der Alkylrest, für den Y stehen kann, weist vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf. Insbesondere ist er ein Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder n-Dodecylrest.The alkyl radical for which Y can stand preferably has 1 to 12 carbon atoms. In particular, he is a Ethyl, propyl, butyl, pentyl or n-dodecyl radical.
Vorzugsweise sind die Substituenten des substituierten Benzylrestes, für den Y stehen kann, 1 oder mehr Halogenatome, insbesondere Chlor-, Brom- beziehungsweise Jodatome.The substituents of the substituted benzyl radical for which Y can stand are preferably 1 or more halogen atoms, in particular chlorine, bromine and iodine atoms.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind N-Jn'-(Furfuryliden)-aminooxyacetyl]-O-(n-dodecyl)-hydroxylamin, N-[N1-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyacetylJ-Q-(M-- -chlorbenzyl)-hydroxylamin, N-[N'-(5-Nitrofurfuryliden)- -aminooxyacetylj-O-(n-dodecyl)-hydroxylamin, N-JN'-(5-Nitrof urfuryliden) -D-<A-aminooxybutyryl] -0-(4~chlorbenzyl)- -hydroxylamin, N- [N' -( 5-Nitrofurfuryliden) -aminooxyacetyl] -0-(benzyl)-hydroxylamin und N-{N'-(Cyclopentyliden)-aminooxyac e ty lj-0*-(4-chlorbenzy 1)-hydroxylamin.Particularly preferred compounds according to the invention are N-Jn '- (furfurylidene) -aminooxyacetyl] -O- (n-dodecyl) -hydroxylamine, N- [N 1 - (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetylJ -Q- (M-- -chlorobenzyl) -hydroxylamine, N- [N '- (5-nitrofurfurylidene) - -aminooxyacetylj-O- (n-dodecyl) -hydroxylamine, N-JN' - (5-nitrofurfurylidene) -D- <A-aminooxybutyryl] -0- (4 ~ chlorobenzyl) - -hydroxylamine, N- [N '- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetyl] -0- (benzyl) -hydroxylamine and N- {N' - (cyclopentylidene) -aminooxyac e ty-0 * - (4-chlorbenzy 1) hydroxylamine.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welcheFurthermore, according to the invention, medicaments are which
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1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen' Träger- und Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.1 or more of the above compounds as an active ingredient or active ingredients, expediently together with customary carriers and auxiliaries, are provided.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische .Wirkungen. Insbesondere sind sie wertvolle Tuberkulostatica, welche gegen die verschiedenen Unterarten von Mycobacterium tuberculosis wirksam sind. Von größter Bedeutung sind die eine 5-Nitrofurfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen, da sie auch gegen die resistenten Arten des Stammes Mycobacterium tuberculosis wirksam sind.This is because the compounds according to the invention have valuable pharmacological .effects. In particular, they are valuable tuberculostatica, which against the various Subspecies of Mycobacterium tuberculosis are effective. Of the greatest importance are the one 5-nitrofurfurylidene group containing compounds, since they are also effective against the resistant species of the Mycobacterium tuberculosis strain.
Die in vitro erfolgten Untersuchungen wurden auf einem 2,5% Albumin enthaltenden Nährmedium durchgeführt. Das Nährmedium, das die zu untersuchende Verbindung enthielt, wurde mit 0,01 mg frischer Bakterienkultur geimpft und dann bei 37°G 3 Wochen lang bebrütet. Danach wurden die Hemmwerte festgestellt. Es wurden die folgenden Bakterienstämme untersucht: Mycobacterium tuberculosis Η,πΕ , gegen Isonicotinsäurehydrazid resistentes ('IM! „) Mycobacterium tuberculosis,The in vitro investigations were carried out on a Nutrient medium containing 2.5% albumin was carried out. That Nutrient medium containing the compound to be examined was inoculated with 0.01 mg of fresh bacterial culture and then incubated at 37 ° G for 3 weeks. After that, the inhibitory values were established. The following bacterial strains were examined: Mycobacterium tuberculosis Η, πΕ, against isonicotinic acid hydrazide resistant ('IM! ") Mycobacterium tuberculosis,
re sre s
gegen Streptomycin resistentes (Strepto„Ä„) MycobacteriumStreptomycin resistant (Strepto " Ä ") Mycobacterium
resres
tuberculosis und Mycobacterium kansasii. Das Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.tuberculosis and Mycobacterium kansasii. The result of the microbiological examination of compounds according to the invention is compiled in the following table.
509823/1010509823/1010
tuberculosisMycobacterium
tuberculosis
säurehydrazid
resistentes
(lNHres) Myco
bacterium
tuberculosisagainst isonicotin
acid hydrazide
resistant
(lNH res ) Myco
bacterium
tuberculosis
mycin resisten
tes (Streptores)
Mjcobac terium
tuberculosisagainst strepto
mycin resists
tes (Strepto res )
Mjc obac terium
tuberculosis
kansasii.Myc obacterium
kansasii.
-amino oxyace ty I]-0-(n-dode-
cyl)-hydroxylaminN_jjN »_ (5-iritrof urf uryliden) -
-amino oxyace ty I] -0- (n-dode-
cyl) hydroxylamine
-aminooxyacetyl]-0-(4~chlor-
benzyl)-hydroxylaminN- [N '- (5-Nitrofurfuryliden) -
-aminooxyacetyl] -0- (4 ~ chloro-
benzyl) hydroxylamine
-D-c(-aminooxybutyryl]} -0-(4-
-chlorbenzyl)-hydroxylaminN- [N 1 - (5-nitrofurfurylidene) -
-Dc (-aminooxybutyryl]} -0- (4-
chlorobenzyl) hydroxylamine
10 bis 25j
10 to 25
- 7 -- 7 - .Fortsetzung der TabelleContinuation of the table
cn O CO OO NJ COcn O CO OO NJ CO
O _»O _ »
tuberkulosis! ^ ycobacteiium
tuberculosis
säurehydrazid
resistentes
(INHres) Myco- ·
bacterium
tuberculosisagainst isonicotin
acid hydrazide
resistant
(INH res ) Myco-
bacterium
tuberculosis
mycin- resisten
tes (Streptores)
Mycöbacterium
tuberculosisgogen strepto
mycin-resists
tes (Strepto res )
Mycobacterium
tuberculosis
kansasiiMycobacterium
kansasii
-aminooxyacetyl] -O-(benzyl)-
-hydroxylaminN-Ln - (5-nitrofurfurylidene) -
-aminooxyacetyl] -O- (benzyl) -
hydroxylamine
oxyacetyl]-O-(n-dodecyl)-
-hydroxylaminN- [N '- (furfurylidene) -amino-
oxyacetyl] -O- (n-dodecyl) -
hydroxylamine
-aminooxyacetyl]-0-(4-chlor-
benzyl)-hydroxylaminN- [N 1 - (cyclopentylidene) -
-aminooxyacetyl] -0- (4-chloro-
benzyl) hydroxylamine
CTl Cn -P--CTl Cn -P--
Aus dem Obigen geht die ausgezeichnete tuberkulostatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor.From the above comes the excellent tuberculostatic Effect of the compounds according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von
üblichen Arzneimittelpräparaten, zum Beispiel Tabletten,
Dragees, In$ektionslösungen, Suspensionen, Infusionslösungen
oder Zäpfchen, vorzugsweise peroral und/oder parenteral, angewandt werden. Die zweckmäßige tägliche Dosis beträgt bei
Säugetieren etwa 2 bis 80 mg/kg, vorzugsweise 15 bis 60 mg/kg,
und wird vorteilhafterweise in geringeren Teildosen
2- bis 4-mal pro Tag oder in Retardform verabreicht.The compounds of the invention can be in the form of
common pharmaceutical preparations, for example tablets,
Dragees, In $ ektionslösungen, preferably orally / or parenterally and applied suspensions, infusion solutions or suppositories. The appropriate daily dose is at
Mammals about 2 to 80 mg / kg, preferably 15 to 60 mg / kg, and is advantageously used in smaller divided doses
Administered 2 to 4 times a day or in sustained release form.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daßThe invention also relates to a method for production of the compounds according to the invention, which is characterized in that
a) ein crt-Aminooxyhydroxamsäurederivat der allgemeinen Formela) a crt-aminooxyhydroxamic acid derivative of the general formula
HOHHIGH
I Il II Il I
-0-C-C-N-O-Y II , R-0-C-C-N-O-Y II, R
worin R und Y wie oben festgelegt sind, oder ein Säureadditionssalz eines solchen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formelwherein R and Y are as defined above, or an acid addition salt of such with a Oxo compound of the general formula
X-O IV ,X-O IV,
worin X wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird oderwherein X is as defined above, is reacted or
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b) eine Schiffsehe Base der allgemeinen Formelb) a Schiff base of the general formula
"ho"ho
X-N-O-O-O-O-R1 IIIXNOOOOR 1 III
worin X und R wie oben festgelegt sind und R1 für Wasserstoff oder einen durch Halogen oder Nitrogruppen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest steht, mit einem O-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formelwherein X and R are as defined above and R 1 is hydrogen or a phenyl radical which is monosubstituted or polysubstituted by halogen or nitro groups, with an O-substituted hydroxylamine of the general formula
- 0 - Y V- 0 - Y V
worin Y wie oben festgelegt ist, oder einem Saureadditionssalz eines solchen umgesetzt wird.wherein Y is as defined above, or an acid addition salt of such is reacted.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können durch an sich bekannte Verfahrensweisen isoliert und gereinigt werden.Those produced by the process of the invention Compounds of the formula I according to the invention can be isolated and purified by methods known per se.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Auch ist es bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 4O0G, insbesondere bei Zimmertemperatur, durchzuführen.The reaction is preferably carried out in a solvent. Also, it is preferable to carry out the reaction at a temperature of from 0 to 4O 0 G, in particular at room temperature.
Als Ausgangsstoff kann eine optisch aktive Verbindung verwendet werden. Je nach dem verwendeten Ausgangsstoff können die -erfindungsgemäßen Verbindungen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, als Racemate oder als optisch aktive Antipoden vorliegen. Die erhaltenen Racemate können in an sich bekannter Weise, zum BeispielAn optically active compound can be used as the starting material. Depending on the raw material used can the compounds according to the invention, which a have asymmetric carbon atom, as racemates or exist as optically active antipodes. The racemates obtained can in a manner known per se, for example
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mittels Bildung der diastereomeren Salzpaare, in die optischen Antipoden gespalten werden.by means of the formation of the diastereomeric salt pairs into which the optical antipodes are cleaved.
Die Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen Säureacceptors oder eines tertiären Amines durchgeführt.The implementation of variant a) of the process according to the invention is preferably in the presence of an inorganic Acid acceptors or a tertiary amine carried out.
Die Umsetzung der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, deren Basizität größer als die der Aminooxygruppe ist, durchgeführt. Es ist besonders bevorzugt, die Ausgangs verbindung der Formel III in einer aktivierten Form einzusetzen.The implementation of variant b) of the process according to the invention is preferably in the presence of a tertiary amine base, whose basicity is greater than that of the aminooxy group is carried out. It is particularly preferred to use the starting to use compound of formula III in an activated form.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II beziehungsweise deren Säureadditionssalz mit der entsprechenden Oxoverbindung der Formel IV entweder in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amines, oder in einem wäßrigen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines anorganischen Säureacceptors, umgesetzt. Das Beaktionsgemisch wird JO Minuten bis 72 Stunden, zweckmäßigerweise 1 bis 16 Stunden, bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels kann das Produkt isoliert werden. Möglich ist auch eine Isolierung durch Verdünnen mit Wasser. Das isolierte Produkt kann durch Umkristallisieren, zum Beispiel aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser, gereinigt werden.According to a preferred embodiment of variant a) of the process according to the invention, the compound is the Formula II or its acid addition salt with the corresponding oxo compound of the formula IV either in one organic solvent, preferably dimethylformamide, optionally in the presence of a tertiary amine, or in an aqueous medium, optionally in the presence of an inorganic acid acceptor, reacted. The reaction mixture is left to stand for JO minutes to 72 hours, expediently 1 to 16 hours, at room temperature. To the product can be isolated by distilling off the solvent. Isolation by dilution is also possible with water. The isolated product can be obtained by recrystallization, for example from a mixture of ethanol and water.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine aktivierte Verbindung,
nämlich ein aktivierter Ester, vorzugsweise
Pentachlorphenylester, der Formel III, das heißt eine Ver-According to a preferred embodiment of variant b) of the process according to the invention, an activated compound, namely an activated ester, is preferred
Pentachlorophenyl ester, of the formula III, that is, a ver
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bindung, "bei welcher R1 für eine wie oben festgelegte esterbildende Gruppe, zum Beispiel die Pentachlorphenylgruppe, steht, oder das N^'-Dicyclohexylcarbodiimid-Addukt einer Säure der Formel III (E1 -H) mit einem substituierten Hydroxylamin der Formel V umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 48 Stunden, vorzugsweise 4- bis 16 Stunden, bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird das als Nebenprodukt angefallene Pentachlorphenol beziehungsweise der als Nebenprodukt angefallene Ν,ΕΓ'-Dicyclohexylharnstoff entfernt, zum Beispiel durch Extrahieren beziehungsweise Filtrieren. Das Produkt wird isoliert und durch Extrahieren und/oder Kristallisieren gereinigt. Für die beschriebene Umsetzung kann als Lösungsmittel vorteilhafterweise Pyridin oder Dioxan verwendet werden, die Verwendung anderer organischer Lösungsmittel ist jedoch ebenfalls möglich. Dem Reaktionsgemisch wird zweckmäßigerweise eine tertiäre Aminbase, deren Basizität größer als die der Aminooxygruppe ist, zugesetzt. Als solche wird vorzugsweise Triäthylamin verwendet. Dabei kann so vorgegangen werden, daß das Triethylamin dem O-substituierten Hydroxylamin der Formel V zugesetzt, das entstandene Triäthylammoniumsalz abfiltriert und dem Filtrat der aktivierte Ester der Formel III zugesetzt wird.bond, "in which R 1 is an ester-forming group as defined above, for example the pentachlorophenyl group, or the N ^ '- dicyclohexylcarbodiimide adduct of an acid of the formula III (E 1 -H) is reacted with a substituted hydroxylamine of the formula V. The reaction mixture is left to stand for 2 to 48 hours, preferably 4 to 16 hours, at room temperature. The pentachlorophenol obtained as a by-product or the Ν, ΕΓ'-dicyclohexylurea obtained as a by-product is then removed, for example by extraction or filtration isolated and purified by extraction and / or crystallization. Pyridine or dioxane can advantageously be used as the solvent for the reaction described, but the use of other organic solvents is also possible. A tertiary amine base, the basicity of which is greater than that of the aminooxy group, is expediently added to the reaction mixture , law t. Triethylamine is preferably used as such. The procedure can be that the triethylamine is added to the O-substituted hydroxylamine of the formula V, the triethylammonium salt formed is filtered off and the activated ester of the formula III is added to the filtrate.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind mit Ausnahme des N-(5-Nitrofurfuryliden)-D-o(-aminooxybuttersäurepentachlorphenylesters bekannt. Diese neue Ausgangsverbindung kann in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt worden sein und die bekannten Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren, zum Beispiel nach der ungarischen Patentschrift 160 182, erhalten worden sein. v The compounds used as starting materials in the process according to the invention are known, with the exception of N- (5-nitrofurfurylidene) -Do (-aminooxybutyric acid pentachlorophenyl ester. This new starting compound can have been prepared in the manner described in Example 8 and the known starting compounds can be prepared by known methods for Example according to the Hungarian patent specification 160 182. v
Die Reinheit der Produkte kann mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden.The purity of the products can be checked by means of thin layer chromatography.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. Die R etentionswerte (Rf-Werte) der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden nach Stahl an Kieselgel G bestimmt, wobei als Fließmittel ein Gemisch aus η-Hexan, Eisessig und Chloroform im Verhältnis von 1:1:8 verwendet wurde. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Schmelzpunktsbestimmungsapparat nach Dr. Tottoli gemessen. Die Struktur der Verbindungen wurde je nach dem Fall durch ultrarotspektrographische Messungen, magnetische Kernresonanzmessungen und massenspektrographische Messungen bestätigt. Der spezifische Drehwinkel der optisch aktiven Verbindungen wurde mit einem Opton-Polarimeter gemessen.The invention is explained in more detail with reference to the following examples, which are not to be interpreted as limiting. The retention values (R f values) of the compounds described in the examples were determined according to Stahl on silica gel G, a mixture of η-hexane, glacial acetic acid and chloroform in a ratio of 1: 1: 8 being used as the flow agent. The melting points were determined with the melting point determination apparatus according to Dr. Tottoli measured. The structure of the compounds was confirmed by ultrared spectrographic measurements, nuclear magnetic resonance measurements and mass spectrographic measurements, as the case may be. The specific angle of rotation of the optically active compounds was measured with an Opton polarimeter.
1-(Furfuryliden)-aminooxyacetylJ -O-(n-dodecyl)- -hydroxy1amin 1 - (Furfurylidene) -aminooxyacetylJ -O- (n-dodecyl) - -hydroxy1amine
Es wurden 1,20 g (0,0039 Mol) N-(Aminooxyacetyl)-0-(n- -dodecyl)-hydroxylaminhydrochlorid in 10,0 cm/ Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 0,58 cm (0,0039 Mol) Triäthylamin und 0,32 cnr5 (0,004 Mol) Furfurol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser im Verhältnis von 1 : 1 umkristallisiert. So wurden 1,25 g (92% der Theorie) N-[N1- -(Furfuryliden)-aminooxyacetylJ-O-(n-dodecyl)-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 600C erhalten. R~-Wert = 0,52.1.20 g (0.0039 mol) of N- (aminooxyacetyl) -0- (n- -dodecyl) -hydroxylamine hydrochloride were dissolved in 10.0 cm / dimethylformamide. To the solution was 0.58 cm (0.0039 mol) of triethylamine and 0.32 cnr 5 (0.004 mol) of furfural was added. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours, after which the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of ethanol and water in a ratio of 1: 1. Thus, 1.25 g (92% of theory) of N- [N 1 - - (furfurylidene) -aminooxyacetylJ-O- (n-dodecyl) -hydroxylamine obtained with a melting point of 58-60 0 C. R ~ value = 0.52.
Analyse:Analysis:
berechnet: C = 64,8%, H = 9,0%, N = 8,0%; gefunden: C = 64,6%, H = 9,2%, N « 7,9%.calculated: C = 64.8%, H = 9.0%, N = 8.0%; found: C = 64.6%, H = 9.2%, N «7.9%.
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609823/1010609823/1010
N-[IT1 -(2,4-Dinitrobenzal)-aminooxyacetylJ -O- -(4-chlorbenzy1)-hydroxylaminN- [IT 1 - (2,4-dinitrobenzal) aminooxyacetyl I -O- - (4-chlorobenzy1) hydroxylamine
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise N-[N'-(2,4-Dinitrobenzal)- -aminooxyacetylJ-0-(4-chlorbenzyl)-hydroxylamin in einer Ausbeute von 88% der Theorie hergestellt. Der Schmelzpunkt des aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisierten Produktes betrug 104 bis 106°0. Rf-Wert = 0,22.By appropriate choice of the starting materials, N- [N '- (2,4-dinitrobenzal) - -aminooxyacetylJ-0- (4-chlorobenzyl) -hydroxylamine was prepared in the manner described in Example 1 in a yield of 88% of theory. The melting point of the product recrystallized from a mixture of ethanol and water was 104 to 106 ° 0. R f value = 0.22.
Analyse:
i-ür C16H15 Analysis:
i-ür C 16 H 15
N-[N' -(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyacetyl3-0- ;?ί·ί -(4-chlorbenzyl)-hydroxylaminN- [N '- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetyl3-0- ;? ί · ί - (4-chlorobenzyl) hydroxylamine
Es.(.wurden 1,56 g (0,005 Mol) N-(AminooxyacetyL)-0- - (4-chlorbenzyl)-hydroxy laminhydrochlorid in 7,0 cnr Wasser gelöst und der Lösung wurde zuerst 0,41 g (0,005 Mol) Natriumacetat und dann 0,71 g (0,005 Mol) 5-Nitrofurfuröl in 9»0 cnr Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Anschließend wurde das Gemisch mit 13»0 cnr Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Ithylacetat umkristallisiert. So wurden 1,20 g (75% der Theorie) N-[n'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyacβty1^-0-(4-chlorbenzy1)-hydroxylamin It. ( .Were 1.56 g (0.005 mol) of N- (AminooxyacetyL) -0- - (4-chlorobenzyl) -hydroxy laminate hydrochloride dissolved in 7.0 cnr water and the solution was first added 0.41 g (0.005 mol) of sodium acetate and then 0.71 g (0.005 mol) of 5-nitrofurfur oil in 9 »0 cn methanol was added. The reaction mixture was stirred or shaken for 2 hours at room temperature. The mixture was then diluted with 13» 0 cn water. The precipitated product was added with water washed, dried and then recrystallized from ethyl acetate, giving 1.20 g (75% of theory) of N- [n '- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacty1 ^ -0- (4-chlorobenzy1) hydroxylamine
- 14 509823/1010 - 14 509823/1010
mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 1110O erhalten. Rf-Wert - 0,35.with a melting point of 110 to 111 0 O obtained. R f value - 0.35.
N-Jjj' -(Oyclopentyliden)-aminooxyace-tylJ-O- - (4-chlorbenzy1) -hydroxylaminN-Jjj '- (Oyclopentyliden) -aminooxyace-tylJ-O- - (4-chlorobenzy1) hydroxylamine
Es wurde 0,93 S (0,0048 Mol) 0-(4-0hlorbenzyl)- -hydroxylamin in 10,0 cur Pyridin gelöst und der Lösung wurde 0,67 cur (0,0048 Mol) Triäthylamin zugesetzt1. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert und dem Filtrat wurde 0,75 g (0,0048 Mol) N-iCyclopentyliden)- -aminooxyessigsäure zugesetzt. Nach Zugabe von 0,99g (0,0048 Mol) N^'-Dicyclohexylcarbodiimid wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das IPiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 10,0 cur Äthylacetat gelöst und zuerst mit η Salzsäure, dann mit Wasser, danach mit einer m Natriumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert. So wurden 1,10 g (78% der Theorie) N-[N'^(Cyclopentyliden)-aminooxyacetylJ-0-(4-chlorbenzyl)-0.93 S (0.0048 mol) of 0- (4-chlorobenzyl) - hydroxylamine was dissolved in 10.0 cur of pyridine and 0.67 cur (0.0048 mol) of triethylamine was added 1 . The precipitated triethylammonium chloride was filtered off and 0.75 g (0.0048 mol) of N-cyclopentylidene) -aminooxyacetic acid was added to the filtrate. After adding 0.99 g (0.0048 mol) of N ^ '- dicyclohexylcarbodiimide, the reaction mixture was left to stand for 16 hours at room temperature. The precipitated Ν, Ν'-dicyclohexylurea was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was dissolved in 10.0 cur ethyl acetate and extracted first with η hydrochloric acid, then with water, then with a sodium bicarbonate solution and finally again with water. The organic phase was dried and evaporated and the residue was recrystallized from chloroform. 1.10 g (78% of theory) N- [N '^ (cyclopentylidene) -aminooxyacetylJ-0- (4-chlorobenzyl) -
-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 920C erhalten. R^-Wert « 0,65·-hydroxylamine with a melting point of 91 to 92 0 C obtained. R ^ value «0.65 ·
- 15 -509823/1010- 15 -509823/1010
Analyse:
Pur O14H17O5N2OlAnalysis:
Pure O 14 H 17 O 5 N 2 Oil
•berechnet: C - 56,6%, H - 5,8%, IT = 11,9%; gefunden: O - 56,3%, H » 5,8%, N - 11,9%.• Calculated: C - 56.6%, H - 5.8%, IT = 11.9%; found: O - 56.3%, H »5.8%, N - 11.9%.
In analoger Weise wurden die folgenden Yerbindungen hergestellt.The following compounds were prepared in an analogous manner.
N-[N1 -(3-Ni trobenzal)-aminooxyacetyl]-0-(äthyl)-N- [N 1 - (3-Ni trobenzal) -aminooxyacetyl] -0- (ethyl) -
-hydroxylaminhydroxylamine
Ausbeute: 75% der Theorie.-Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat: 112 bis 1140O. Ef-Wert » 0,46.Yield: 75% of Theorie. melting point after recrystallization from Ithylacetat: 112 to 114 0 O. E f value "0.46.
Analyse:
Pur C11H13O5N5 Analysis:
Neat C 11 H 13 O 5 N 5
berechnet.' 0 « 49,5%, H « 4,9%, N = 15,7%; gefunden: 0 «49,5%, H « 5,1%., N » 15calculated.' 0 «49.5%, H« 4.9%, N = 15.7%; found: 0 «49.5%, H« 5.1%., N »15
N-[n ' -( 5-Nitrofurf uryliden)-amino oxyacetyl] -0- -( benzyl) -hydroxyl aminN- [n '- (5-Nitrofurf uryliden) -amino oxyacetyl] -0- - (benzyl) hydroxyl amine
Ausbeute: 86% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat: 94 bis 97°G. Ef-Wert » 0,56.Yield: 86% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 94 to 97 ° G. E f value »0.56.
- 16 -- 16 -
50 9-8 23/10 1.050 9-8 23/10 1.0
Analyse:
!Für C1 J1Ky, ,0/-NxAnalysis:
! For C 1 J 1 Ky ,, 0 / -Nx
berechnet: O » 52,6%, H = 4,1%, N = 13,2%; gefunden: O » 52,3%, H - 4|3%, N = 13,0%.calculated: O »52.6%, H = 4.1%, N = 13.2%; found: O »52.3%, H - 4 | 3%, N = 13.0%.
N-[N'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyacetyIj-O- -(n-dodecyl)-hydroxylaminN- [N '- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetyIj-O- - (n-dodecyl) hydroxylamine
Ausbeute: 56% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat: 112 bis 1140O. E^-Wert » 0,32.Yield: 56% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 112 to 114 0 O. E ^ value »0.32.
Analyse:
Für CAnalysis:
For C
berechnet: 0 » 57,5%, H « 7,9%, N = 10,5%; gefunden: 0 » ^7t7%, H - 8,0%, N = 10,2%.calculated: 0 »57.5%, H« 7.9%, N = 10.5%; found: 0 » ^ 7 t 7%, H - 8.0%, N = 10.2%.
N- JN' -( 5-Nitrof urfuryliden)-D-o(-aminooxybutyryl] -0-(4-chlorbenzyl)-hydroxylamin N-JN '- (5-Nitrofurfuryliden) -D-o (-aminooxybutyryl] -0- (4-chlorobenzyl) -hydroxylamine
Es wurden 1,83 g (0,0037 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D- -c^aminooxybuttersäurepentachlorphenylester in 20,0 cm Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde zuerst 0,73 g (0,0037 Mol) 0-(4-0hlorbenzyl)-hydroxylaminhydrochlorid und danach 0,52 cm^ (0,0037 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumchlorid1.83 g (0.0037 mol) of N- (5-nitrofurfurylidene) -D- -c ^ aminooxybutyric acid pentachlorophenyl ester in 20.0 cm Dissolved dimethylformamide. The solution was first 0.73 g (0.0037 mol) of 0- (4-chlorobenzyl) -hydroxylamine hydrochloride and then 0.52 cm ^ (0.0037 mol) of triethylamine was added. That The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours. The precipitated triethylammonium chloride
- 17 -509823/1010- 17 -509823/1010
wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem-Druck eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurde 1,05 S (75% der Theorie) N-[N'- -(5-Nitrofurfuryliden)-D-^-aminooxybutyrylJ-0-(4-chlorbenzyl) · -hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 1260O erhalten. Rf-Wert■» 0,58. £oC]|5-Wert - +45,5° (o « 1; Äthanol).was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethanol. Thus 1.05 S (75% of theory) N- [N'- (5-nitrofurfurylidene) -D - ^ - aminooxybutyrylJ-0- (4-chlorobenzyl) .hydroxylamine with a melting point of 124 to 126 0 O was obtained obtain. R f value ■ »0.58. £ oC] | 5 value - + 45.5 ° (o «1; ethanol).
Analyse:Analysis:
C16H16°6W3C1 C 16 H 16 ° 6 W 3 C1
berechnet: 0 - 50,3%, H « 4,2%, N » 11,0%; gefunden: 0 -■ 50,1%, H «4,4%, N - 11,2%.calculated: 0-50.3%, H «4.2%, N» 11.0%; found: 0 - 50.1%, H «4.4%, N - 11.2%.
Der als Ausgangsstoff verwendete N-(5-Nitrofurfuryliden)· -D-fX-aminooxybuttersäurepentachlorphenylester ist wie folgt erhalten worden: 'The N- (5-nitrofurfurylidene) used as starting material -D-fX-aminooxybutyric acid pentachlorophenyl ester is as follows received: '
Es wurden 3»10 g (0,020 Mol) D-oC-Aminooxybuttersäurehydrochlorid in 12,0 cnr Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1,64 g (0,020 Mol) Natriumacetat und danach mit 2,84 g (0,020 Mol) 5-Nitrofurfurol in 15 cnr5 Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Anschließend wurde das Produkt durch Zugabe von 30,0 cm Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. So wurden 3,72 g (77% der Theorie) N-(5- -Nitrofurfuryliden)-D-c<-aminooxybuttersäure mit einem Schmelzpunkt von 117 "bis 1180O erhalten. R^-Wert » 0,77. E0O^°-Wert = +3^° (c « 1; Äthanol). 3 »10 g (0.020 mol) of D-oC-aminooxybutyric acid hydrochloride were dissolved in 12.0 cm of water. The solution was treated with 1.64 g (0.020 mole) of sodium acetate and then with 2.84 g (0.020 mole) of 5-Nitrofurfurol in 15 cnr 5 methanol. The reaction mixture was stirred or shaken for 2 hours at room temperature. The product was then precipitated by adding 30.0 cm of water, filtered off, washed with water and then dried. The crude product was recrystallized from a mixture of ethanol and water. Thus 3.72 g (77% of theory) of N- (5- nitrofurfurylidene) -Dc <-aminooxybutyric acid with a melting point of 117 "to 118 0 O were obtained. R ^ value> 0.77. E 0 O ^ ° value = + 3 ^ ° (c «1; ethanol).
·* 18 -* 18 -
509823/1010509823/1010
Es wurden 1,40 g (0,0058 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)- -D-d-aminooxybuttersäure, 1,54 g (0,0058 Mol) Pentachlorphenol und 1,20 g (0,0058 Mol) N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20,0 cnr Dioxan gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf der ausgeschiedene Ν,ίΓ-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,33 g (82% der Theorie) N-(5-Nitrofurfuryliden)- -D-tf-aminooxybuttersäurepentachlorphenylester mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 1010O. Rf-Wert = 0,85. L0Q^-Wert » +182° (c « I; Gemisch aus 20% Dioxan und 80% Äthanol).There were 1.40 g (0.0058 mol) of N- (5-nitrofurfurylidene) - -Dd-aminooxybutyric acid, 1.54 g (0.0058 mol) of pentachlorophenol and 1.20 g (0.0058 mol) of N ^ ' -Dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 20.0 cnr dioxane. The reaction mixture was left to stand for 16 hours at room temperature, whereupon the precipitated Ν, ίΓ-dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethanol. Yield: 2.33 g (82% of theory) of N- (5-nitrofurfurylidene) - -D-tf-aminooxybutyric acid pentachlorophenyl ester with a melting point of 100 to 101 0 O. R f value = 0.85. L 0 Q ^ value "+ 182 ° (c"I; mixture of 20% dioxane and 80% ethanol).
Patentansprüche 509823/1010 Claims 509823/1010
Claims (1)
und/oder Hilfsstoffen.16.) Medicines, characterized by a content of 1 or more compounds according to claim 1 to 15 as active ingredient or active ingredients, advantageously together with customary carrier
and / or auxiliaries.
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