DE2112716A1 - Biphenylyl-butyric acid derivs. - anti phlogistics - Google Patents

Biphenylyl-butyric acid derivs. - anti phlogistics

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Abstract

Title cpds. of formula (I): where A = CH2, CHOH or CO; R1 = H or hal, or (if R2 and R3 = H) ME; R3 = H) Me; R2 = H, hal, CN, NO2, NH2, or (1-4C) NH acyl; R3 = H or hal; R4 = (1-4C) alkyl; and at least one of R1-R3 = H, including salts, esters, and lactones of (I), are of use as anti-phlogistics. (I) are prepd. e.g., A = CO, by condensing a biphenyl with a succinic halide or anhydride and a Lewis acid; A = CH2 by reducing I (A = CO or CHOH) and other unsatd. analogues; A = CHOH by selective, partial redn. of I(A = CO).

Description

Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersauren, ihre Salze und ihre Ester Die Erfindung betrifft neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren der allgemeinen Formel I, ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen und ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogiætische undanalgetische Wirkung.New 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acids, their salts and their esters The invention relates to new 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acids of the general formula I, their salts with inorganic or organic bases and their esters with lower aliphatic alcohols and processes for their preparation. The new compounds of the above general formula I have valuable pharmacological properties, in particular an anti-inflammatory and analgesic effect.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten die Reste R1 ein Halogenatom, die Cyan-, Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch einen Acylrest mit 1 - 4 Eohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.In the above general formula I, the radicals R1 denote a halogen atom, the cyano, nitro group or optionally an acyl radical with 1-4 carbon atoms substituted amino group, R2 is a hydrogen, halogen atom or is an alkyl radical with 1 - 3 carbon atoms and R3 is a hydrogen atom or a Alkyl group with 1 to 3 carbon atoms.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: 1.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Aminogruppe darstellt: Acylierung eines substituierten Biphenyls der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Bernsteinsäureanhydrid oder einem Bernsteinsäureesterhalogenid der allgemeinen Formel III, in der R3 einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart von Lewis-Säuren.The new compounds can be prepared by the following processes: 1.) For the preparation of compounds of the general formula I in which R1 does not represent an amino group: acylation of a substituted biphenyl of the general formula II, in which R1 and R2 are as defined above, with succinic anhydride or a succinic ester halide of the general formula III, in which R3 represents an alkyl radical with 1-3 carbon atoms and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, in the presence of Lewis acids.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen Oo und 8O0C; als Lösungsmittel können die für derartige Reaktionen üblichen Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Trichloräthylen oder Mischungen derselben. Als Lewis-Säuren kommen beispielsweise wasserfreies Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, wasserfreies Eisen-III-chlorid, Zinntetrachlorid oder wasserfreies Zinkchlorid in Betracht. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach den für Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen Methoden, zum Beispiel durch Einrühren des Gemisches in Eis/Salzsäure. Erhält man hierbei eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe darstellt, so läßt sich diese gewünschtenfalls anschließend mittels einer Säure oder Base zu der entsprechenden Buttersäure der allgemeinen Formel I verseifen.The reaction is generally carried out at temperatures between 0 ° and 80 ° C; as a solvent for such Reactions common solvents can be used, for example nitrobenzene, carbon disulfide or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride or trichlorethylene or mixtures thereof. Lewis acids include, for example, anhydrous aluminum chloride, Boron trifluoride, anhydrous ferric chloride, tin tetrachloride or anhydrous Zinc chloride into consideration. The reaction mixture is worked up according to the for Friedel-Crafts reactions customary methods, for example by stirring in the Mixture in ice / hydrochloric acid. This gives a compound of the general formula I, in which R3 represents an alkyl group, this can, if desired, subsequently by means of an acid or base to the corresponding butyric acid of the general Saponify formula I.

2.) Reduktion von 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäuren oder ihren Estern der allgemeinen Formel IV, in der R1, R2 und R3 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen.2.) Reduction of 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acids or their esters of the general formula IV, in which R1, R2 and R3 have the meanings mentioned above.

Die Reduktion erfolgt zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, vorteilhafterweise in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Palladium/Tierkohle, Palladium/Bariumsulfat oder Platin und in Gegenwart von Lösung mitteln wie Äthanol oder Essigester. Die katalytische Hydrierung wird gewöhnlich bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 Atm und bei einer Temperatur zwischen 0o und 6000, bevorzugt aber bei Zimmertemperatur, durchgeführt. The reduction takes place, for example, by catalytic hydrogenation, advantageously in the presence of catalysts such as Raney nickel, Raney cobalt, Palladium / animal charcoal, palladium / barium sulfate or platinum and in the presence of solution agents such as ethanol or ethyl acetate. Catalytic hydrogenation becomes common at a hydrogen pressure of 1 to 5 atm and at a temperature between 0o and 6000, but preferably at room temperature.

Die Reduktion läßt sich auch durch Einwirkung von Zink auf Essigsäure oder auf eine Base wie Pyridin durchführen. The reduction can also be achieved by the action of zinc on acetic acid or perform on a base like pyridine.

Bewährt hat sich auch die Reduktion mit Hilfe von Ameisensäure in Gegenwart von tertiären Aminen. Diese wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durch Erhitzen auf Temperaturen bis zum Siedepunkt eines verwendeten tertiären Amins beziehungsweise eines Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 1300 und 17000, durchgeführt. The reduction with the help of formic acid in Presence of tertiary amines. This is optionally in a solvent by heating to temperatures up to the boiling point of a tertiary amine used or a solvent, but preferably at temperatures between 1300 and 17000.

Bedeutet R1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitrogruppe, so wird diese bei der Umsetzung mitreduziert. If R1 in a compound of the general formula IV is a nitro group, this is also reduced during implementation.

Entstehen bei der Reduktion 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttcrsäureester der allgemeinen Formel I, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschließend in die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel 1 durch saure oder alkalische Hydrolyse überführen. During the reduction, 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-buttic acid esters are formed of the general formula I, these can then, if desired, be converted into the corresponding acids of general formula 1 by acidic or alkaline hydrolysis convict.

3.) Verseifung von 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-butyronitrilen der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.3.) Saponification of 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitriles of the general formula V, in which R1 and R2 are as defined at the outset.

Wird die Verseifung in Gegenwart von Halogenwasserstoffen -wie zum Beispiel von Chlorwasserstoff mit absoluten Alkoholen wie zum Beispiel Äthanol durchgeführt, so erhält man durch Hydrolyse des zunächst gebildeten Reaktionsproduktes Ester der allgemeinen Formel I. If the saponification in the presence of hydrogen halides -as for Example of hydrogen chloride carried out with absolute alcohols such as ethanol, in this way, by hydrolysis of the reaction product initially formed, the ester is obtained general formula I.

Die Verseifung läßt sich auch durch Erhitzen eines Nitrils der allgemeinen Formel V mit wässrigen Mineralsäuren wie Salzsäure gegebenenfa B in Gegenwart eines Tösungsmittels, zum Beispiel von Essigsäure, durchführen; hierbei erhält man in einem Schritt eine Buttersäure der allgemeinen Formel 1. In gleicher Weise läßt sich ein Nitril der allgemeinen Formel V auch alkalisch verseifen, zum Beispiel durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol. Durch anschließendes Ansäuern mit einer verdünnten Säure, zum Beispiel mit Salzsäure, erhält man eine Säure der allgemeinen Formel I. The saponification can also be achieved by heating a nitrile of the general kind Formula V with aqueous mineral acids such as hydrochloric acid given B in the presence of a Solvents, for example acetic acid, perform; here one obtains in one step a butyric acid of the general formula 1. In the same way A nitrile of the general formula V can also be saponified under alkaline conditions, for example by heating with potassium hydroxide in a solvent such as ethylene glycol. By subsequent acidification with a dilute acid, for example with hydrochloric acid, an acid of the general formula I is obtained.

4.) Verseifung und Decarboxylierung von 4'-Phenyl-phenacylcyanessigsäuren oder ihren Estern der allgemeinen Formel VI, oder von 4'-Phenyl-phenacylmalonsäuren oder ihren Estern der allgemeinen Formel VII, in denen und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, wobei die freien Säuren der allgemeinen Formel I erhalte.n werden.4.) Saponification and decarboxylation of 4'-phenyl-phenacylcyanoacetic acids or their esters of the general formula VI, or of 4'-phenyl-phenacylmalonic acids or their esters of the general formula VII, in which and R2 are defined as mentioned at the outset, and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, the free acids of the general formula I being obtained.

Die Verseifung der Ester der allgemeinen Formeln VI und VII erfolgt vorteilhafterweise mittels Alkalien, zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, zum Beispiel in einem Alkohol und/oder Wasser, durch mehrstündiges Erhitzen auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die dabei anfallenden Alkalisalze von Säuren der allgemeinen Formeln VI und VII werden anschließend, vorteilhafter Weise durch Erhitzen ihrer Lösung gen, zum Beispiel ihrer alkoholischen Lösungen, in Gegenwart von Mineralsäuren wie konzentrierterSalzsäure, oder in Gegenwart von organischen tertiären Basen, zum Beispiel von Pyridin und Chinolin, decarboxyliert. Die vorhandene Nitrilgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vor der Decarboxylierung durch dieselbe Maßnahme zur Carboxylgruppe verseift.The saponification of the esters of the general formulas VI and VII takes place advantageously by means of alkalis, for example potassium hydroxide, sodium hydroxide, Potassium carbonate or sodium carbonate, in the presence of a solvent, for example in an alcohol and / or water, by heating at temperatures for several hours up to the boiling point of the solvent used. The resulting alkali salts of acids of the general formulas VI and VII then become more advantageous Way by heating their solution, for example their alcoholic solutions, in the presence of mineral acids such as concentrated hydrochloric acid, or in the presence of organic tertiary bases, for example pyridine and quinoline, decarboxylated. The nitrile group present in compounds of general formula VI is before Decarboxylation saponified to a carboxyl group by the same measure.

Die Umsetzung kann jedoch auch durch Erhitzen der Ester der ç gemeinen Formel VI und VII mit wässrigen Säuren, zum Beispiel konzentrierter Salzsäure, durchgeführt werden, hierbei erhält man direkt Säuren der allgemeinen Formel I. However, the reaction can also be carried out by heating the esters of the ç common Formula VI and VII with aqueous acids, for example concentrated hydrochloric acid, carried out Acids of the general formula I are obtained directly.

5.) Isomerisierung von 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäuren beziehungsweise von deren Estern der allgemeinen Formel VIII, oder von 4-(4-Biphenylyl)-2-hydroxy-3-butensäuren beziehungsweise deren Estern der allgemeinen Formel IX, in denen R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, durch-Einwirkung von-Säuren oder Alkalien.5.) Isomerization of 4- (4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acids or of their esters of the general formula VIII, or of 4- (4-biphenylyl) -2-hydroxy-3-butenoic acids or their esters of the general formula IX, in which R1, R2 and R3 are as defined at the outset, through the action of acids or alkalis.

Die protonenkatalysierte Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Eisessig, in Gegenwart einer starken Säure, zum Beispiel Salzsäure, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.The proton-catalyzed isomerization of compounds of the general Formulas VIII and IX are optionally carried out in a solvent, for example in glacial acetic acid, in the presence of a strong acid, for example hydrochloric acid, and at temperatures up to the boiling point of the solvent used.

Die Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX durch Alkalien erfolgt bereits bei Raumtemperatur, kann aber auch beim Siedepunkt eines verwendeten Lösungsmittels, zum Beispiel niederen Alkohols, durchgeführt werden. Geht man von Estern der allgemeinen Formeln VIII oder IX aus und arbeitet unter wasserfreien Bedingungen, zum Beispiel in absolutem Äthanol in Gegenwart von Natriummethylat so entstehen ausschließlich Ester der allgemeinen Formel I; in Gegenwart von Wasser, zum Beispiel bei Einwirkung von Natriumhydroxid in wässrigem Äthanol, entstehen Salze von Säuren der allgemeinen Formel I. The isomerization of compounds of the general formulas VIII and IX by alkalis takes place at room temperature, but can also take place at the boiling point of a solvent used, for example lower alcohol. If you start from esters of the general formulas VIII or IX and work under anhydrous conditions, for example in absolute ethanol in the presence of sodium methylate this results in exclusively esters of the general formula I; in the presence of water, for example, when exposed to sodium hydroxide in aqueous ethanol Salts of acids of the general formula I.

6.) Ringöffnung und protonenkatalysierte Isomerisierung eines Butyrolactons der allgemeinen Formel X, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.6.) Ring opening and proton-catalyzed isomerization of a butyrolactone of the general formula X, in which R1 and R2 are as defined at the outset.

Die Ringöffnung und Isomerisierung erfolgt in einem Arbeitsgang dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer starken Säure erhitzt wird Als starke Säure können zum Beispiel Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden.The ring opening and isomerization takes place in one operation by that a compound of the general formula X is heated with a strong acid Hydrochloric acid or hydrobromic acid, for example, can be used as the strong acid will.

7.) Protonenkatalysierte Hydrolyse von Enoläthern der allgemeinen Formel XI, in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.7.) Proton-catalyzed hydrolysis of enol ethers of the general formula XI, in which R1, R2 and R3 are defined as mentioned above and R5 represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel-XI wird hierbei mit einer starken Säure versetzt und bei Zimmertemperatur einige Stunden stehen gelassen. Als starke Säuren kommen vor allem Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Frage. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist von Vorteil, als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Säuren wie zum Beispiel Eisessig. A compound of the general formula-XI is here with a strong acid and left to stand for a few hours at room temperature. Particularly suitable strong acids are hydrochloric acid or hydrobromic acid. The use of a solvent is advantageous; the solvents are preferably used organic acids such as glacial acetic acid.

8.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R1 die Nitrogruppe darstellt: Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.8.) For the preparation of compounds of the general formula 1 in which R1 represents the nitro group: nitration of a compound of the general formula XII, in which R2 and R3 are as defined at the beginning.

Die Nitrierung erfolgt mit üblichen Nitriergemischen, zum Beispiel mit Schwefelsäure- Salpetersäuregemischen, bei Temperaturen zwischen -30° und +30°C. Nitriding is carried out with conventional nitriding mixtures, for example with sulfuric acid and nitric acid mixtures, at temperatures between -30 ° and + 30 ° C.

9.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, Die Reduktion erfolgt beispielsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff, zum Beispiel mit Wasserstoff be 5 Atm Druck und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel.9.) For the preparation of compounds of the general formula I in which R1 represents the amino group: reduction of a compound of the general formula XIII, in which R2 and R3 are as defined at the outset, the reduction takes place, for example, by means of catalytically activated hydrogen, for example with hydrogen at 5 atmospheres pressure and at room temperature in the presence of Raney nickel.

10.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt: Entacylierung einer yer-bindung der allgemeinen Formel X-IV, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Ac eine Acylgruppe darstellt.10.) For the preparation of compounds of the general formula I in which R1 represents the amino group: deacylation of a yer bond of the general formula X-IV, in which R2 and R3 are as defined at the outset and Ac represents an acyl group.

Die Entacylierung erfolgt durch Einwirkung von Säuren oder Basen bei Temperaturen zwischen 500C und dem Siedepunktdes verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei der Temperatur des siedenden Wasserbades. Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von Kalilauge in Gegenwart von Alkohol oder wässrigem Alkohol als Lösungsmittel erwiesen, wobei nach erfolgter Umsetzung eine Säure der allgemeinen Formel I durch Ansäuern isoliert wird. The deacylation takes place through the action of acids or bases at temperatures between 500C and the boiling point of the solvent used, but preferably at the temperature of the boiling water bath. As beneficial has proven the use of potassium hydroxide in the presence of alcohol or aqueous alcohol proved to be a solvent, with an acid of the general after the reaction Formula I is isolated by acidification.

11.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 keine Bromatome und R1 keine Cyan- oder Nitrogruppe darstellen: Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der R1 und -R2 mit Ausnahme der Cyan-, Nitrogruppe oder des Bromatoms wie eingangs definiert sind und M ein Lithiumatom oder die Gruppe MgHal, in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, bedeutet, mit Bernsteinsäureanhydrid.11.) For the preparation of compounds of the general formula I in which R1 and R2 do not represent any bromine atoms and R1 do not represent a cyano or nitro group: reaction of an organometallic compound of the general formula XV, in which R1 and -R2, with the exception of the cyano, nitro or bromine atom, are as defined at the outset and M is a lithium atom or the group MgHal, in which Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, with succinic anhydride.

Eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel XV, welche in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Äther, gelöst ist, wird bei Temperaturen zwischen -300C und 000 mit Bernsteinsäureanhydrid und einem tertiären Amin wie Pyridin versetzt und langsam bis auf Zimmertemperatur erwärmt. Da.4 Reaktionsgemisch wird mit einer Säure zersetzt und eine gebildete Säure der allgemeinen Formel I anschließend extrahiert. An organometallic compound of the general formula XV, which is dissolved in a suitable solvent, for example in an ether at temperatures between -300C and 000 with succinic anhydride and a tertiary Amine such as pyridine were added and slowly warmed to room temperature. Da.4 reaction mixture is decomposed with an acid and an acid of the general formula I is formed then extracted.

12.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom darstellt: Austausch einer Aminogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der R2 wie eingangs definiert ist.12.) For the preparation of compounds of the general formula I in which R1 represents a halogen atom: replacement of an amino group in compounds of the general formula XVI, in which R2 is defined as above.

Der Austausch verläuft unteren Bedingungen der Sandmeyer-oder der Schiemann-Reaktion. Eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII wird hierbei mit einer Halogenwasserstoffsäure und einem Salz der salpetrigen Säure, vorzugsweise Natriumnitrit, in das entsprechende Diazoniumhalogenid übergeführt; letzteres wird beispielsweise durch Erhitzen in wässriger Lösung in Gegenwart von Kupferpulver oder einem Kupfer (I) halogenid in das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel I umgewandelt. Zur Einführung eines Fluoratoms wird vorteilhafterweise ein entsprechendffl Diazoniumtetrafluoroborat, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel,pyrolysiert, Die nach den Verfahren 1 bis 12 erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls anschließend in ihre Ester der allgemeinen Formel I überführen. Die Veresterung wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, zum Beispiel von konzentrierter Schwefelsäurg mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt.The exchange runs lower terms of the Sandmeyer or the Schiemann reaction. A compound of the general formula XVII is here with a hydrohalic acid and a salt of nitrous acid, preferably Sodium nitrite, converted into the corresponding diazonium halide; the latter will for example by heating in an aqueous solution in the presence of copper powder or a copper (I) halide into the corresponding halide of the general formula I converted. To introduce a fluorine atom, a corresponding ffl is advantageously used Diazonium tetrafluoroborate, optionally in an inert solvent, pyrolyzed, The acids of general formula I obtained by processes 1 to 12 are left if desired, then converted into their esters of the general formula I. The esterification is preferably carried out in the presence of a strong acid, for example carried out by concentrated sulfuric acid with an appropriate alcohol.

Werden nach den Verfahren 1 bis 12 Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R3 eine Alkylgruppe bedeutet, so läßt sich diese Alkylgruppe durch Verseifung mit Säuren oder Basen abspalten.If according to the process 1 to 12 compounds of the general formula I obtained in which R3 is an alkyl group, this alkyl group can be split off by saponification with acids or bases.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführen, zum Beispiel in die Alkali- oder Erdalkalisalze oder in Salze mit organischen Basen. Als organische Basen können beispielsweise verwendet werden: Cyclohexylamin, Isobutylamin, Morpholin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Dimethylaminoäthanol.The compounds of formula I obtained in which R3 is a hydrogen atom means, can, if desired, be converted into their physiological form by methods known per se convert compatible salts, for example into the alkali or alkaline earth salts or in salts with organic bases. As organic bases, for example be used: Cyclohexylamine, isobutylamine, morpholine, ethanolamine, Diethanolamine, dimethylaminoethanol.

Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die VerbindUngen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere gut antiphlogistisch,daneben auch analgetisch.As already mentioned at the beginning, the connections have the general Formula I valuable pharmacological properties, they have a particularly good anti-inflammatory effect, in addition also analgesic.

Die Prüfung auf die antiphlogistische Wirkung erfolgte nach der von Hellebrecht (Arzneimittelforschung 4, Seiten 607 bis 614 [1954] und von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, Seiten 544 bis 547 [1962]) beschriebenen Methoden, wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch.The test for the anti-inflammatory effect was carried out according to that of Hellebrecht (Arzneimittelforschung 4, pages 607 to 614 [1954] and von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, pages 544 to 547 [1962]) described methods, where the evaluation according to that of Doepfner and Cerletti (Int.Arch.

Allergy and Appl. Immun, 12, Seiten 89 bis 97 [1958])angegebenen Methode vorgenommen wurde.Allergy and Appl. Immun, 12, pages 89 to 97 [1958]) given method was made.

Die Prüfung auf die analgetische Wirkung erfolgte nach der von Chen und Beckmann (Science 113, Seite 631 t1952/) angegebenen Methode.The test for the analgesic effect was carried out according to that of Chen and Beckmann (Science 113, page 631 t1952 /) given method.

Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach der Methode von Gomberg und Bachmann (siehe zusammenfassende Uebersicht von W. Fachmann und R. Hoffmann, Organic Reactions II, Seite 224 194 v) aus entsprechend substituierten Phenyldiazoniumsalzen und Benzol in Gegenwart von Alkalilaugen, Calciumhydroxid oder Alkaliacetaten (vgl. auch J. Elks, J, W. Haworth und D. H. Hey, J.Chem.The starting substances of the general formula II are known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature, for example according to the method of Gomberg and Bachmann (see summary overview by W. Expert and R. Hoffmann, Organic Reactions II, page 224 194 v) from accordingly substituted phenyldiazonium salts and benzene in the presence of alkaline solutions, calcium hydroxide or alkali acetates (cf. also J. Elks, J, W. Haworth and D. H. Hey, J. Chem.

Soc. LLondojn 1940, Seite 1284) oder nach der von J. Cadogan (J. Chem, Soc. [London] 1962, Seite 4257) angegebenen Variante aus entsprechend substituierten Anilinen und Benzol in Gegenwart von Salpetrigsäureestern aliphatischer Alkohole.Soc. LLondojn 1940, page 1284) or according to that of J. Cadogan (J. Chem, Soc. [London] 1962, page 4257) specified variant from appropriately substituted Anilines and benzene in the presence of nitrous acid esters of aliphatic alcohols.

Nach der ersten Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-biphenyl, Kp.11 mm Hg 136 - 138° C; 4-Chlor-biphenyl, Kp.12 mm Hg 157 - 162° C, F. 71 - 72° C; 4-Brom-biphenyl, F. 900 C; 2,4-Difluor-biphenyl, F. 58 - 60°C; 3,4-Dichlor-biphenyl, Kp. 0,4 mm Hg 122-124° C, (siehe auch G. H. Beaven et al., J. Chem. Soc.[London] 1961, 2749); 2,5-Dichlor-biphenyl, Kp. 0,07 mm Hg 93 - 960 C, (siehe auch H. Weingarten, J. Org. Chem. 27, 2024 [1962]); 2,4-Dichlor-biphenyl, Kp. 0,06 mm Hg - 980 C, (siehe auch G. H. Beaven et al., J. Chem. Soc. [London] 1961, 2749); 2-Nitro-biphenyl, F. 37°C 3-Nitro-biphenyl, F. 61°C 2-Nitro-4-chlor-biphenyl, Kp.0,5 mm Hg 140 - 141° C, F. 54 - 56° C; 2-Methyl-4-chlor-biphenyl, Kp. 92° C, (siehe auch E. H. Huntress und M. K. Seikel, J. Amer. Chem.According to the first method, the following connections were made: 2-chloro-biphenyl, Bp 11 mm Hg 136-138 ° C; 4-chloro-biphenyl, b.p. 12 mm Hg 157-162 ° C, m.p. 71-72 ° C; 4-bromo-biphenyl, m.p. 900 C; 2,4-difluorobiphenyl, mp 58-60 ° C; 3,4-dichlorobiphenyl, Bp. 0.4 mm Hg 122-124 ° C, (see also G. H. Beaven et al., J. Chem. Soc. [London] 1961, 2749); 2,5-dichlorobiphenyl, b.p. 0.07 mm Hg 93-960 C, (see also H. Weingarten, J. Org. Chem. 27, 2024 [1962]); 2,4-dichlorobiphenyl, b.p. 0.06 mm Hg - 980 C, (see also G. H. Beaven et al., J. Chem. Soc. [London] 1961, 2749); 2-nitro-biphenyl, M.p. 37 ° C 3-nitro-biphenyl, mp 61 ° C 2-nitro-4-chlorobiphenyl, b.p. 0.5 mm Hg 140-141 ° C, m.p. 54-56 ° C; 2-methyl-4-chlorobiphenyl, b.p. 92 ° C, (see also E. H. Huntress and M. K. Seikel, J. Amer. Chem.

Soc. 61, 820 [1939]); 2-Methyl-5-chlor-biphenyl, Kp.0,4 mm Hg 82 - 840 0. Soc. 61, 820 [1939]); 2-methyl-5-chloro-biphenyl, b.p. 0.4 mm Hg 82 - 840 0.

Nach der zwei * Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-itro-4-methylbiphenyl, Kp. 0,02 mm Hg 114 - 11700; 2,4-Difluor-biphenyl, F. 58 - 60°C.Using the two * method, the following connections were made: 2-itro-4-methylbiphenyl, b.p. 0.02 mm Hg 114-11700; 2,4-difluorobiphenyl, m.p. 58 - 60 ° C.

Halogensubstituierte Biphenyle lassen sich aber auch nach der Methode von T. Sandmeyer aus Aminobiphenylen durch Diazotierung und Austausch der Diazoniumgruppen gegen Halogenatome herstellen (vgl. auch C. S. Marvel und 5. M. Mc. Elvain, Org.Halogen-substituted biphenyls can also be used according to the method by T. Sandmeyer from aminobiphenylene by diazotization and exchange of the diazonium groups against halogen atoms (cf. also C. S. Marvel and 5. M. Mc. Elvain, Org.

Synth. 3, 33 L192;3). Auf diese Weise wurden zum Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Chlor-biphenyl aus 2-Amino-biphenyl; Kp. 10 mm Hg 150-155°C 2-Brom-biphenyl aus 2-Amino-biphenyl, Kp. 0,35 mm Hg 100-102°C.Synth. 3, 33 L192; 3). In this way, for example, the following became Connections made: 2-chloro-biphenyl from 2-amino-biphenyl; Bp. 10 mm Hg 150-155 ° C 2-bromo-biphenyl from 2-amino-biphenyl, b.p. 0.35 mm Hg 100-102 ° C.

Durch Fluor substituierte Biphenyle stellt man vorteilhaft aus Amino-biphenylen durch thermische Zersetzung der intermediär gebildeten Diazonium-tetrafluoroborate dar, vgl. auch G. Schieman und W. Roselius, Ber. dtsch. Chem Ges. 62, 1805 [1929] oder die zusammenfassende Übersicht von A. Roe, Org. Reactions V; 193 - 228, J. Wiley and Sons, New York [1949]. Auf diese Weise wurden beispielsweise hergestellt: 2-Fluor-biphenyl, F. 73°C; 4-Fluor-biphenyl, F. 75 - 7600; 2-Fluor-4-chlor-biphenyl, F. 40 - 41°C; 2-Chlor-4-fluor-biphenyl, Kp. 0,1 mm Hg 68 - 72°C Die Biphenylyl-oxo-crotonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Biphenyl-Verbindungen durch Umsetzung mit Maleinsäureanhydrid zum Beispiel nach der Methode von Friedel-Crafts herstellen. Es wurden auf diese Weise die folgenden Substanzen gewonnen: 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4"oxo-crotonsäure, F. 175 - 176°C; 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 186 - 18800; 4-(2'-Methyl-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 160 -16100; 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 191 - 19300; 4-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 181 - 18300 (aus Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); 4-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonSäure, F. 187 -18800 (Zersetzung) (aus Essigsäureäthylester/Petroläther); 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 167°C.Fluorine-substituted biphenyls are advantageously made from aminobiphenyls by thermal decomposition of the intermediate diazonium tetrafluoroborates , see also G. Schieman and W. Roselius, Ber. German Chem Ges. 62, 1805 [1929] or the comprehensive review by A. Roe, Org. Reactions V; 193-228, J. Wiley and Sons, New York [1949]. In this way, for example, were made: 2-fluoro-biphenyl, m.p. 73 ° C; 4-fluoro-biphenyl, m.p. 75-7,600; 2-fluoro-4-chlorobiphenyl, M.p. 40-41 ° C; 2-chloro-4-fluoro-biphenyl, b.p. 0.1 mm Hg 68 - 72 ° C The biphenylyl-oxo-crotonic acids of the general formula IV can be obtained by processes known from the literature corresponding biphenyl compounds by reaction with maleic anhydride to Manufacture example according to the Friedel-Crafts method. It was made that way obtained the following substances: 4- (2 ', 3'-dichloro-4-biphenylyl) -4 "oxo-crotonic acid, Mp 175-176 ° C; 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, m.p. 186-18800; 4- (2'-methyl-4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, m.p. 160-16100; 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, F. 191-19300; 4- (2 ', 4'-Difluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, m.p. 181-18300 (from ethyl acetate / benzene 1: 1); 4- (2'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, F. 187-18800 (decomposition) (from ethyl acetate / petroleum ether); 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, 167 ° C.

Die Biphenylyl-oxo-crotonsäurester der allgemeinen Formel V lassen sich vorteilhaft nachder Methode von H.J. Bestmann, H. Häberlein und I. Pils (Tetrahedron 20, 2079 [1964]) aus - α-Bromketonen und Triphenylphosphin-alkoxycarbonylmethylen oder durch Veresterung der entsprechenden Oxocrotonsäuren der allgemeinen Formel IV herstellen. Nach dieser Methode wurde zum Beispiel die folgenden Verbindungen gewonnen: 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenyxyl)-4-oxo-crotonsäuremethylester, F. 137 - 13800 (Methanol); 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureäthylester, F. 115 -1170C (Methanol).The biphenylyl-oxo-crotonic acid esters of the general formula V leave is advantageous according to the method of H.J. Bestmann, H. Häberlein and I. Pils (Tetrahedron 20, 2079 [1964]) from - α-bromo ketones and triphenylphosphine-alkoxycarbonylmethylene or by esterification of the corresponding oxocrotonic acids of the general formula Manufacture IV. Following this method, for example, the following compounds obtained: 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenyxyl) -4-oxo-crotonic acid methyl ester, F. 137 - 13800 (methanol); Ethyl 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, m.p. 115 -1170C (methanol).

Die Butyronitrile der allgemeinen Formel V lassen sich beispielsweise auf folgende Art erhalten: Nach der Methode von Friedel-Crafts werden zuerst entsprechend substituierte 4-Acetyl-biphenyle aus den entsprechend substituierten Biphenylen durch Acylierung hergestellt. Auf diese Weise wurde zum Beispiel das 4-Acetyl-2'-chlor-biphenyl vom F. 47 bis 5000 und 4-Acetyl-21-fluor-biphenyl vom F. 82 - 83°C gewonnen. Diese 4-Acetyl-biphenyle werden anschließend mit einem Dialkylamin-hydrohalogenid und Paraformaldehyd zum entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-3-dialkylaminopropiophenon umgesetzt und letzteres dann mit einem. Alkalicyanid in ein Nitril der Formel V übergeführt.The butyronitriles of the general formula V can be, for example in the following way: According to the Friedel-Crafts method, first corresponding substituted 4-acetyl-biphenyls from the correspondingly substituted biphenyls produced by acylation. In this way, for example, the 4-acetyl-2'-chlorobiphenyl from 47 to 5000 and 4-acetyl-21-fluoro-biphenyl from 82 to 83 ° C obtained. These 4-Acetyl-biphenyls are then with a dialkylamine hydrohalide and Paraformaldehyde converted to the corresponding 4- (4-biphenylyl) -3-dialkylaminopropiophenone and the latter with one. Alkali metal cyanide converted into a nitrile of the formula V.

Die Ausgangs substanzen der allgemeinen Formel VI können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden: Durch Friedel-Crafts-Acylierung von entsprechend substituierten Biphenylen werden zunächst 4'-Phenyl-2-halo-acetophenone hergestellt, zum Beispiel das 2-Chlor-4'-(2-fluorphenyl)-acetophenon vom Kp. 0,04 mm 148 - 1530C und F. 87-88°C und das 2-Brom-4'-(4-fluorphenyl)-acetophenon vom F. 102 - 10300 (siehe auch Beispiel Na). Diese Verbindungen werden anschließend mit Oyanessigsäurealkylester in Gegenwart von Natrium ungesetzt, wobei eine Yerbindung der allgemeinen Formel VI entsteht.The starting substances of the general formula VI can, for example be prepared as follows: By Friedel-Crafts acylation of appropriately substituted Biphenyls are initially made of 4'-phenyl-2-halo-acetophenones, for example the 2-chloro-4 '- (2-fluorophenyl) acetophenone with a b.p. 0.04 mm 148-1530C and mp 87-88 ° C and the 2-bromo-4 '- (4-fluorophenyl) acetophenone from F. 102-10300 (see also Example N / A). These compounds are then with alkyl oyanacetate in the presence unset by sodium, a compound of the general formula VI being formed.

Die Ausgangsubstanzen der allgemeinen Formel VII erhält man zum Beispiel wie folgt: Durch Chloracetylierung nach der Methode von Friedel-Crafts von entsprechend substituierten Biphenylen entstehen zunächst entsprechend substituierte 4-(Chlor-acetyl)-biphenyle, zum Beispiel das 2'-Chlor-4-(chloracetyl)-biphenyl vom Kp. 0,03 mm Hg 153 - 154°C. Diese Verbindungen werden anschlie-Send mit einem Malpnsäuredialkylester und Natrium in einem indifferenten Lösungsmittel zu den Estern der allgemeinen Formel VII umgesetzt.The starting substances of the general formula VII are obtained, for example as follows: By chloroacetylation according to the Friedel-Crafts method of accordingly substituted biphenyls are initially formed correspondingly substituted 4- (chloro-acetyl) -biphenyls, for example 2'-chloro-4- (chloroacetyl) -biphenyl with a boiling point of 0.03 mm Hg 153-154 ° C. These compounds are then treated with a dialkyl malpate and sodium reacted in an inert solvent to give the esters of the general formula VII.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIIl, die 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäuren, lassen sich durch Reduktion von entsprechenden 4-Biphenylyl-4-oxo-crotonsäuren, zum Beispiel mit Natriumborhydrid oder komplexen Alkoxy-aluminiumhydriden, in geeigneten Lösungsmitteln, zum Beispiel in Äther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20° und +60°C herstellen. So wurde beispielsweise hergestellt: 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäure, F. 109 - 11100, Na-Salz F. 230 - 2320C. Die 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäuren können nach literaturbekannten Verfahren, zum Beispiel Friedel-Crafts-Acylierung der entsprechenden Biphenyle mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid gewonnen werden (siehe auch H.The starting compounds of the general formula VIIl, the 4- (4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acids, can be obtained by reducing the corresponding 4-biphenylyl-4-oxo-crotonic acids, for example with sodium borohydride or complex alkoxy-aluminum hydrides, in suitable Solvents, for example in ether or tetrahydrofuran, at temperatures between Set between -20 ° and + 60 ° C. For example: 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acid, F. 109-11100, Na salt F. 230-2320C. The 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acids can by processes known from the literature, for example Friedel-Crafts acylation of the corresponding biphenyls with maleic anhydride in the presence of anhydrous Aluminum chloride can be obtained (see also H.

G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2156 /192 Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel IX können beispielaweise dadurch hergestellt werden, daß man einen Biphenylcarbaldehyd, welchen man nach der von A. Rieche, H. Gross und E. Höft in Ber. d tsch chem. Ges. 93, 88 [1960] beschriebenen methode oder nach ähnlichen literaturbekannten Methoden erhalten hat, wie zum Beispiel den 4-(4-Fluorphenyl)-benzaldehyd vom Kp. 0,2 mm Hg 123 - 126°C, mit Brenztraubensäure in Gegenwart von Natronlauge zu den entsprechenden 2-Oxo-3-butensäuren umsetzt und anschließend beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert.G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2156/192 The starting substances of the general formula IX can be prepared, for example, that one a biphenylcarbaldehyde, which one after that of A. Rieche, H. Gross and E. Höft in Ber. German chem. Ges. 93, 88 [1960] described method or according to similar methods known from the literature, such as 4- (4-fluorophenyl) benzaldehyde, for example with a boiling point of 0.2 mm Hg 123-126 ° C, with pyruvic acid in the presence of sodium hydroxide solution converts to the corresponding 2-oxo-3-butenoic acids and then, for example reduced with sodium borohydride.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X, die 4-(4-BiphenylylY-a-hydroxy-y-butyrolactone, sind über die entsprechenden 4-( 4-Biphenylyl )-2, 4-dioxobuttersäuren durch Reduktion zugänglich. Werden letztere zum Beispiel mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol/Wasser-Gemischen, bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, hernach mit Wasser versetzt, angesäuert und zum Beispiel mit Äther extrahiert, so erhält man die Lactone der Formel X, Die 4-(4-Biphenylyl)-2stdioxobuttersäuren lassen sich ihrerseits aus den entsprechenden 4-Acetyl-biphenylen durch Umsetzung derselben mit Oxalsäuredialkylestern in Gegenwart von Alkalialkoholaten herstellen.The starting compounds of the general formula X, the 4- (4-biphenylylY-a-hydroxy-y-butyrolactones, are via the corresponding 4- (4-biphenylyl) -2, 4-dioxobutyric acids by reduction accessible. If the latter is used, for example, with sodium borohydride in a solvent, for example in methanol / water mixtures, reacted at room temperature, then mixed with water, acidified and extracted with ether, for example, like this the lactones of the formula X are obtained, which leave 4- (4-biphenylyl) -2stdioxobutyric acids in turn from the corresponding 4-acetyl-biphenyls by reacting them with oxalic acid dialkyl esters in the presence of alkali alcoholates.

Die als Ausgangssubstanzen dienenden Enoläthersäuren der allgemeinen Formel XI sind leicht zugänglich durch Ekylierung der entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäuren der allgemeinen Formel VIII. Die Akylierung erfolgt zum Beispiel mittels eines Alkohols in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure durch längeres Stehenlassen bei Zimmertemperatur. Der dabei entstehende Ester wird anschließend gewuflschtenfalls zum Beispiel mit Natriumhydroxid in alkoholischer Lösung, zur Enoläthersäure der allgemeinen Formel XI verseift.The enol ether acids used as starting substances of the general Formula XI are easily accessible by ekylation of the corresponding 4- (4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acids of the general formula VIII. The alkylation is carried out, for example, by means of an alcohol in the presence of concentrated sulfuric acid by prolonged standing at room temperature. The resulting ester is then, if desired, for example with Sodium hydroxide in alcoholic solution, to the enol ether acid of the general formula XI saponified.

Die als Ausgangssubstanzen dienenden Verbindungen der al3.gemeinen Formel XII werden in Analogie zu den von D.H. Hey und R.The compounds of the general Formula XII are calculated in analogy to those described by D.H. Hey and R.

Wilkinson in J. Chem. Soc. london7 1940, 1030, gegebenen Vorschriften hergestellt.Wilkinson in J. Chem. Soc. london7 1940, 1030, given regulations manufactured.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII lassen sich entweder durch Nitrierung ton 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren oder durch Umsetzung von Nitro-biphenylen mit Bernsteinsäureanhydrid in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Äthylenchlorid nach Friedel-Crafts mit wasserfreiem Aluminiuschlorid herstellen.The starting compounds of the general formula XIII can be either by nitration of 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acids or by reacting Nitro-biphenylene with succinic anhydride in a solvent such as for example Prepare ethylene chloride according to Friedel-Crafts with anhydrous aluminum chloride.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV werden zum Beispiel dadurch gewonnen, daß man ein Acylamino-biphenyl, zum Beispiel 2-Acetamido-biphenyl (F. 120 - 12100), mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid zur Reaktion bringt. Auf diese Weise wurde zum Beispiel die- 4-(2'-Acetamido-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure hergestellt, F. 205 - 206°C; F. des Cyclohexylaminsalzes 209 - 21000.The starting compounds of the general formula XIV are for example obtained by using an acylamino-biphenyl, for example 2-acetamido-biphenyl (F. 120-12100), with succinic anhydride in the presence of anhydrous aluminum chloride to react. In this way, for example, 4- (2'-acetamido-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid became prepared, m.p. 205-206 ° C; F. the cyclohexylamine salt 209-21000.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XV werden aus 4-Halogen-biphenylen erhalten. So läßt sich zum Beispiel das 4-Brom-2'-fluor-biphenyl (F. 430C) analog der von G. Schiemann und Pillarski in Ber. dtsch. ch em. Ges; 64, 1340 g 9317 beschriebenen Methode durch Bromierung von 2-Fluor-biphenyl in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Eisenfeilspänen bereiten.The starting compounds of the general formula XV are obtained from 4-halobiphenylene obtain. For example, 4-bromo-2'-fluoro-biphenyl (F. 430C) can be used analogously that of G. Schiemann and Pillarski in Ber. dtsch. ch em. Ges; 64, 1340 g 9317 described Method by bromination of 2-fluoro-biphenyl in carbon tetrachloride in the presence of iron filings.

Die 4-Halogen-biphenyl-Verbindungen werden dann nach an sich literaturbekannten Methoden in die entsprechenden Li- oder Mg-Hal-Verbindungen der allgemeinen Formel XV übergeführt.The 4-halobiphenyl compounds are then known per se from the literature Methods into the corresponding Li or Mg-Hal compounds of the general formula XV transferred.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVI erhält man zum Beispiel durch katalytische Hydrierung von 4-(Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren der allgemeinen Formel XIII, bevorzugt in Gegenwart von Raney-Nickel.The starting compounds of the general formula XVI are obtained for Example by catalytic hydrogenation of 4- (nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acids of the general formula XIII, preferably in the presence of Raney nickel.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiele zur Herstellung von Auegangeverbindungen: Beispiel A 4-Acetyl-2'-chlor-biphensl Man tropft unter Rühren und Kühlen bei 0° C 15,7 g (0,2 Mol) Acetylchlorid zu 37,4 g (0,2 Mol) 2-Chlor-biphenyl und 79,9 g (0,6 Mol) Aluminiumchlorid in 400 ml Xthylenchlorid, erwärmt da auf 400 C, wobei die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur ohne weitere Wärme zufuhr bei 400 a bleibt. Nach beendeter Reaktion setzt man das Rühren noch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur fort. Nun trägt man den Reaktionsansatz in Eis/Salzsäure ein, trennt die Lösungsmittelschicht ab, wäscht diese mit Wasser, filtriert über Tierkohle und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende ölige Rückstand liefert 33,2 g (72 % d. Th.) 4-Acetyl-2'-chlor-biphenyl- vom Kp.0,1 mm 130 - 1320 C (F. 47 - 500 C).The following examples are intended to explain the invention in more detail: Examples for the production of Auegangeverbindungen: Example A 4-Acetyl-2'-chloro-biphensl 15.7 g (0.2 mol) of acetyl chloride are added dropwise to 37.4 at 0 ° C. with stirring and cooling g (0.2 mol) of 2-chloro-biphenyl and 79.9 g (0.6 mol) of aluminum chloride in 400 ml of ethylene chloride, warms up to 400 C, which starts the reaction and the temperature without any further changes Heat supply remains at 400 a. When the reaction has ended, continue stirring continued for another 3 hours at room temperature. Now you carry the reaction mixture in Ice / hydrochloric acid, separates the solvent layer, washes it with water, filtered through animal charcoal and distilled off the solvent. The remaining one An oily residue yields 33.2 g (72% of theory) of 4-acetyl-2'-chlorobiphenyl- with a boiling point of 0.1 mm 130 - 1320 C (F. 47 - 500 C).

Beispiel B 4'-(2-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-proniophenon Man erhitzt unter Rühren 33 g (0,143 Mol) 4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl, 12,8 g (O,15iMol) Dimethylamin-hydrochlorid und 6,72 g Parafomaldehyd in 80 ml abs. Äthanol unter Zusatz von 4 Tropfen konz. Salzsäure 24 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsproduktes saugt man das abgeschiedene Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus wasserfreiem Äthanol um.Example B 4 '- (2-chloro-phenyl) -3-dimethylamino-proniophenone The mixture is heated with stirring 33 g (0.143 mol) of 4-acetyl-2'-chlorobiphenyl, 12.8 g (0.15 μmol) of dimethylamine hydrochloride and 6.72 g of parafomaldehyde in 80 ml of abs. Ethanol with the addition of 4 drops of conc. Hydrochloric acid refluxed for 24 hours. After cooling the reaction product sucks the precipitated hydrochloride is removed and it is crystallized from anhydrous ethanol around.

Man erhält 28,5 g (60,5% d.Th.) farbloses 4'-(2-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propiophenon-hydrochlorid vom F. 187 - 188°C.28.5 g (60.5% of theory) of colorless 4 '- (2-chloro-phenyl) -3-dimethylamino-propiophenone hydrochloride are obtained with a temperature of 187 - 188 ° C.

Beispiel o 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril Man erhitzt 16,2 g (0,05 Mol) 4'-(2-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propiophenon-hydrochlorid in 100 ml Wasser und 150 ml Äthanol mit 9,75 g (0,15 Mol) Kaliumcyanid 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß, trägt dann den Reaktionsansatz in 500 ml Wasser ein und extrahiert mit Äther. Der nach dem Abdestillieren der Äther lösung verbleibende feste Rückstand von 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl-4-oxo-butyronitril (11 g) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 98 - 99° C.Example o 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitrile The mixture is heated 16.2 g (0.05 mol) of 4 '- (2-chloro-phenyl) -3-dimethylamino-propiophenone hydrochloride in 100 ml of water and 150 ml of ethanol with 9.75 g (0.15 mol) of potassium cyanide for 2 hours with stirring under reflux, then enters the reaction mixture in 500 ml of water and extracted with ether. The remaining after distilling off the ether solution solid residue of 4- (2'-chloro-4-biphenylyl-4-oxo-butyronitrile (11 g) melts after recrystallization from ethanol at 98 - 99 ° C.

Beispiel D 2-Cyan-4-(2'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäureäthylester Zu 2,3 g (0,1 g Atom) feingeschnittenem Natrium in 150 ml absolutem Toluol gibt man 12,5 g (0,11 Mol) Cyanessigsäureäthylester und erwärmt, bis das Natrium gelöst ist. Dann tropft man im Laufe von etwa 2 Stunden eine Lösung von 24,8 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4'-(2-fluorphenyl)-acetophenon in 250 ml absolutem Toluol in das siedende Gemisch und hält nach dem Eintropfen noch 4 1/2 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt im Eisbad, tropft vorsichtig 150 ml Wasser zu und trennt dann die Schichten. Aus der organischen Phase erhält man rohen 2-Cyan-4-(2'-fluor-4-biphenylyl)-oxobuttersäureäthylester in nahezu quantitativer Ausbeute.Example D Ethyl 2-cyano-4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxobutyrate Add to 2.3 g (0.1 g atom) of finely cut sodium in 150 ml of absolute toluene 12.5 g (0.11 mol) of ethyl cyanoacetate and heated until the sodium has dissolved is. A solution of 24.8 g (0.1 mol) is then added dropwise over the course of about 2 hours Add 2-chloro-4 '- (2-fluorophenyl) acetophenone in 250 ml of absolute toluene to the boiling point Mixture and keeps refluxing for a further 4 1/2 hours after the dropwise addition. One cools in an ice bath, carefully add 150 ml of water dropwise and then separate the layers. the end the organic phase gives crude ethyl 2-cyano-4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) oxobutyrate in almost quantitative yield.

Beispiel E 2-C.yan-4-(2l-fluor-4-biphen.ylyl)-4-oxobuttersaure Man löst den gesamten nach Beispiel D erhaltenen Ester in 120 ml Äthanol, gibt eine Lösung von 13,8 g (0,1 Mol) Xaliumcarbonat in 5Q ml Wasser zu und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Man engt im Vakuum ein und behandelt den verbleibenden Rückstand mit Äther und Wasser. Dabei bleiben 10,3 g kaliumsalz der 2-Cyan-4- (2'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure zum größten Teil ungelöst. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol schmilzt das reine Kaliumsalz bei 1850C (Zers.).Example E 2-C.yan-4- (2l-fluoro-4-biphen.ylyl) -4-oxobutyric acid Man dissolves all of the ester obtained according to Example D in 120 ml of ethanol, gives a A solution of 13.8 g (0.1 mol) of potassium carbonate in 50 ml of water is added and the mixture is heated for 6 hours under reflux. It is concentrated in vacuo and the residue that remains is treated with ether and water. This leaves 10.3 g of the potassium salt of the 2-cyano-4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxobutyric acid mostly unsolved. Melts after recrystallization from dilute ethanol the pure potassium salt at 1850C (dec.).

Beispiel F 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-buttersäuremethylester Zu einer Suspension vvon 3,5 g natriumsand (0,152 g-Atom) in 100 ml Toluol gibt man bei 40°C 20,0 g (0,152 Mol) Malonsäuredimethylester. Nach halbstündigem Rühren unter Rückfluß wird eine Lösung von 30 g 2'-Chlor-4-(chloracetyl)-biphenyl (Kp 0,03 mm 153 - 154°C) in 180 ml Toluol zugetropft und das Gemisch weitere 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Man versetzt nach dem Erkalten mit Wasser, stellt mit verdünnter Salzsäure schwach sauer und wäscht die Toluol-Lösung neutral.Example F 4- (2'-Chloro-4-biphenylyl) -2-methoxycarbonyl-4-oxo-butyric acid methyl ester Add to a suspension of 3.5 g of sodium sand (0.152 g atom) in 100 ml of toluene 20.0 g (0.152 mol) of dimethyl malonate are added at 40.degree. After stirring for half an hour a solution of 30 g of 2'-chloro-4- (chloroacetyl) -biphenyl (boiling point 0.03 mm 153-154 ° C) in 180 ml of toluene was added dropwise and the mixture for a further 6 hours on Refluxed. After cooling, water is added and diluted Hydrochloric acid is weakly acidic and washes the toluene solution neutral.

Der Trockenrückstand (34,3 g) wird über eine Kieselgel-Säulc chromatographiert; der Ester läßt sich mit Cyclohexan-Benzol und Benzol als farbloses Öl eluieren.The dry residue (34.3 g) is chromatographed on a silica gel column; the ester can be eluted as a colorless oil with cyclohexane-benzene and benzene.

Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel-Fertigplatten (Merck)), Cyclohexan-Essig-ester 8: 2 als Laufmittel).Rf value: 0.13 (silica gel pre-fabricated sheets (Merck)), cyclohexane-ethyl acetate 8: 2 as solvent).

Beispiel G 4-(27-Chlor-4-biphenwrlyl)-2-carboxo-4-o,.o-buttersaure Eine Lösung von 11,0 g (30 m Mol) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2-methoxycarbonyl-4-oxo-buttersäuremethylester in 50 ml Äthanol (96%ig) wird mit 6 g Kaliumhydroxid (85%ig) in 20 ml Wasser 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man bringt das Gemisch im Vakuum zur Trockne, nimmt in Wasser und Äther auf und äthert mehrfach aus. Der Ätherextrakt wird mit Kalilauge ausgeschüttelt.Example G 4- (27-chloro-4-biphenwrlyl) -2-carboxo-4-o, o-butyric acid A solution of 11.0 g (30 mol) of 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -2-methoxycarbonyl-4-oxo-butyric acid methyl ester in 50 ml of ethanol (96%) is mixed with 6 g of potassium hydroxide (85%) in 20 ml of water 14 Boiled under reflux for hours. The mixture is brought to dryness in vacuo and taken in water and ether and ether out several times. The ether extract is made with potassium hydroxide shaken out.

Die alkalischen Extrakte werden unter Kühlung angesäuert; die Fällung wird in Essigester aufgenommen und die Lösung getrocknet. Bei vorsichtigem Einengen erhält man 6,8 g der freien Malonsäure; F. 164 - 1650C (Zers.).The alkaline extracts are acidified with cooling; the precipitation is taken up in ethyl acetate and the solution is dried. With careful narrowing 6.8 g of free malonic acid are obtained; F. 164-1650C (dec.).

Das Bis-Cyclohexylamin-Salz-wird aus Essigester gefällt; aus Isopropanol umkristallisiert,schmilzt es bei 166 - 1670 C (Zers.).The bis-cyclohexylamine salt is precipitated from ethyl acetate; from isopropanol recrystallized, it melts at 166 - 1670 C (decomp.).

Beispiel H 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-3-buttensäure Man tropft zu einer Lösung von 16 g (d,08 Mol) 4-(4-Fluorphenyl)-benzaldehyd und 7,05 g (0,08 Mol) Brenztraubensäure in 100 ml Äthanol unter Rühren bei Temperatur von 30 - 350 C eine.Lösung von 4,8 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser. Zu dem als dickem gelbem Kristallbrei anfallenden Natriumsalz der 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxo-3-butensäure, der noch etwa 30 Minuten bei 35 - 400 C erwärmt wird, gibt man 200 ml Methanol und 200 ml Wasser und fügt dann portionsweise unter Rühren und Erwärmen auf 500 C 6 g Natriumborhydrid zu. Nach 2 Stunden wird abgesaugt Den Nutschenrückstand suspendiert man in Wasser, setzt die Rydroxysäure mittels verdünnter Salzsäure frei und nimmt sie in Essigester auf. Die Essigesterlösung wird gewaschen- und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das dabei ausgefallene kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.Example H 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxy-3-butenoic acid. Add dropwise to a solution of 16 g (d, 08 mol) 4- (4-fluorophenyl) benzaldehyde and 7.05 g (0.08 Mol) pyruvic acid in 100 ml of ethanol with stirring at a temperature of 30-350 C. a solution of 4.8 g sodium hydroxide in 50 ml water. To that as a thick yellow one Crystalline slurry obtained sodium salt of 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -2-oxo-3-butenoic acid, which is heated for about 30 minutes at 35-400 ° C., 200 ml of methanol are added and 200 ml of water and then added in portions with stirring and heating to 500 ° C 6 g sodium borohydride. After 2 hours it is suctioned off. The suction filter residue is suspended one in water releases the hydroxy acid by means of dilute hydrochloric acid and takes them up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed and on a small Volume constricted. The crystalline product which has precipitated out is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.

Man erhält so 9,8 g (45 der Theorie) 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-3-butensäure vom E. 2030 C (Zers.), deren Cyclohexylaminsalz bei 1910 C schmilzt.This gives 9.8 g (45% of theory) of 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxy-3-butenoic acid vom E. 2030 C (decomp.), the cyclohexylamine salt of which melts at 1910 C.

Beispiel I 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2,4-dioxo-buttersäure Man trägt 19,3 g (0,09 Mol) 4-Acety'-2'fluor-biphenyl (F. 82 -830 C) in eine Lösung von 4,14 (0,18 g-Atom) Natrium in 150 ml abs. Äthanol ein und tropft dann unter Rühren innerhalb von ca.Example I 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -2,4-dioxo-butyric acid 19.3 g (0.09 mol) of 4-acety'-2'fluorobiphenyl (m.p. 82-830 C) in a solution of 4.14 (0.18 g atom) sodium in 150 ml abs. Ethanol and then dripped inside with stirring from approx.

15 Minuten eine Lösung aus 13,1 g (0,09 Mol) Oxalsäurediäthylester in 50 ml abs. Äthanol zu. Nach beendigter Zugabe erhitzt man das Reaktionegemisch 60 Minuten unter Rückfluß. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Äthanol und Äther.15 minutes a solution of 13.1 g (0.09 mol) of diethyl oxalate in 50 ml abs. Ethanol too. Heated after the addition is complete one that Reaction mixture under reflux for 60 minutes. After standing for several hours at room temperature The precipitate formed is filtered off with suction and washed with ethanol and ether.

Man erhält 27,5g (99 % der Theorie) Natriumsalz der 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2,4-dioxo-buttersäure vom F. 2200 C (Zers.).27.5 g (99% of theory) of the sodium salt of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -2,4-dioxo-butyric acid are obtained from F. 2200 C (decomp.).

Beispiel J #-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-α-hydroxy-#-butyrolacton Man gibt zu einer Aufsehlämmung von 10 g Natrium salz der 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2,4-dioxo-buttersäure in 150 ml Methanol/ Wasser (1:1) portionsweise 2,66 g Natriumborhydrid und rührt bei Raumtemperatur 5 Stunden und fügt dann nochmals 0,8 g Natriumborhydrid zu. Nach weiteren 3 Stunden trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein, filtriert von etwas Ungelöstem, säuert das Filtrat mit 15 %iger Salzsäure an und extrahiert mit Äther.Example J # - (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -α-hydroxy - # - butyrolactone It is added to a suspension of 10 g of sodium salt of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -2,4-dioxo-butyric acid in 150 ml of methanol / water (1: 1) in portions 2.66 g of sodium borohydride and stir at room temperature for 5 hours and then another 0.8 g of sodium borohydride is added. To the reaction product is introduced into water for a further 3 hours, and something is filtered off Undissolved, the filtrate is acidified with 15% hydrochloric acid and extracted with ether.

Aus der Ätherlösung erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels 1,8 g #-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-α-hydroxy-#-butyrolacton vom F. 112 - 114°C.After distilling off the solvent, one obtains from the ethereal solution 1.8 g of # - (2'-fluoro-4-biphenylyl) -α-hydroxy - # - butyrolactone, mp 112-114 ° C.

spiel K 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-methox.y-crotonsSuremethylepter 23,0 g (0,085 Mol) trockene 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure (F. 109 - 1110 C), gelöst in 500 ccm Methanol, werden mit 6 ccm konz. Schwefelsäure versetzt und drei Tage bei Zimmertemperatur verschlossen aufbeahrt. Der Ansatz wird-is Vakuum eingedampft, in frischem Methanol aufgenommen und erneut mit 6 ccm Schwefelsäure versetzt und nochmal 2 Tage stehengelassen. Anschließend engt man ein, verteilt den Rückstand zwischen Eiswasser und Essigester. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Rückstand an 1 000 g-Kieselgel (Korngröße 0ß05 -0,2 mm, Aktivitätsstufe 1) mit Benzol-Essigester 4 : 1 chromatographiert. Man erhält 15,8 g (62 % aer Theorie) als farbloses Öl. Im System Benzol-Essigester 4 : 1 auf Kieselgel-Fertigplatten zeigt das Reaktionsprodukt den RF-Wert 0,8 Beispiel L 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-methoxy-3-butensäure 15,8 g (0,0527 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-methoxy-crotonsäuremethylester, in 280 com Methanol gelöst, werden mit einer Lösung von 2,55 g (0,0638 Mol) Natriumhydroxid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stechengelassen. Nach Eindampfen im Vakuum verteilt man den Rückstand zwischen Salzsäure und Essigester. Nach Waschen und Trocknen der Essigesterphase fällt man daraus das Cyclohexylaminsalz, welches durch Umk.ristallisieren aus Isopropanol gereinigt wird.game K 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-methox.y-crotonsSuremethylepter 23.0 g (0.085 mol) dry 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-hydroxycrotonic acid (m.p. 109 - 1110 C), dissolved in 500 ccm of methanol, are mixed with 6 ccm of conc. Sulfuric acid added and kept closed for three days at room temperature. The approach becomes-is vacuum evaporated, taken up in fresh methanol and again with 6 cc sulfuric acid offset and left to stand for another 2 days. Then you narrow down, spread out the residue between ice water and ethyl acetate. The ethyl acetate phase is evaporated and the residue on 1,000 g silica gel (grain size 0ß05-0.2 mm, activity level 1) chromatographed with benzene-ethyl acetate 4: 1. 15.8 is obtained g (62% of theory) as a colorless oil. In the benzene-ethyl acetate system 4: 1 on prefabricated silica gel plates the reaction product shows the RF value 0.8 Example L 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-methoxy-3-butenoic acid 15.8 g (0.0527 mol) 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-methoxy-crotonic acid methyl ester, Dissolved in 280 com of methanol are treated with a solution of 2.55 g (0.0638 mol) of sodium hydroxide added and left to prick for 24 hours at room temperature. After evaporation in vacuo the residue is partitioned between hydrochloric acid and ethyl acetate. After washing and drying the ethyl acetate phase is precipitated from the cyclohexylamine salt, which crystallizes by recrystallization is purified from isopropanol.

Ausbeute: 10,0 g (49,2 % der Theorie) F. 164 - 1660 C. Yield: 10.0 g (49.2% of theory) F. 164 - 1660 C.

Beispiel M 4-(2'-Acetamido-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Durch Umsetzung von 2-Acetamido-biphenyl (F. 120 - 121°C) mit Bernsteinsäureanhydrid in Äthylenchlorid nach Friedel-Crafts mit Aluminiumchlorid in derselben Weise wie in Beispiel 2 erhält man 4-(2'-Acetamido-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 205 - 206°C [Cyclohexylaminsalz F. 209 - 210°C]. Example M 4- (2'-Acetamido-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Avg Reaction of 2-acetamido-biphenyl (melting point 120 - 121 ° C) with succinic anhydride in Ethylene chloride according to Friedel-Crafts with aluminum chloride in the same way as in Example 2 gives 4- (2'-acetamido-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid with a melting point of 205 - 206 ° C [cyclohexylamine salt m.p. 209-210 ° C].

Beispiel 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureäthylester a) 2-Brom-4-(4-fluorphenyl)-acetophenon Zu einer Lösung von 51,7 g (0,3 Mol) 4-Fiuor-biphenyl.und von 66,6 g (0,33 Mol) Bromacetylbromid in 150 ccm Äthylenchlorid gibt man unter Kühlen mit Eis-Kochsalz portionsweise 44 g (0,33 Mol) Aluminiumchlorid. Example 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid ethyl ester a) 2-Bromo-4- (4-fluorophenyl) acetophenone To a solution of 51.7 g (0.3 mol) of 4-fluorobiphenyl.und from 66.6 g (0.33 mol) of bromoacetyl bromide in 150 cc of ethylene chloride 44 g (0.33 mol) of aluminum chloride are added in portions while cooling with ice-sodium chloride.

Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit Eis und Salzsäure zersetzt, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 250 ccm Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, Ausbeute: 53 g (60 % der Theorie) F. 102 - 1030 C.After two hours of stirring at room temperature, ice and hydrochloric acid are added decomposed, the organic phase separated, washed, dried and evaporated. The residue is recrystallized from 250 ccm carbon tetrachloride, yield: 53 g (60% of theory) F. 102-1030 C.

b) 1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureäthylester 18,5 g (0,0538) Triphenyl-carbäthoxy-methylenphosphoran werden in 260 ccm abs. Benzol zum Sieden erhitzt, mit 7,6 g (0,026Mol) 2-Brom-4'-(4-fluorphenyl)-acetophenon versetzt und zwei Stunden unter Rühren gekocht. Nun wird vom ausgeschiedenen Triphenylcarbäthoxymethylphosphoniumbromid abgesaugt, das klare Filtrat zur Bindung des Triphenyl-phospins mit 4,35 g (0,026 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und erneut 2 Stunden gekocht.b) 1- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid ethyl ester 18.5 g (0.0538) Triphenyl-carbäthoxy-methylenphosphoran are abs in 260 ccm. Benzene to the boil heated, treated with 7.6 g (0.026 mol) of 2-bromo-4 '- (4-fluorophenyl) acetophenone and cooked for two hours while stirring. Now the precipitated Triphenylcarbäthoxymethylphosphoniumbromid sucked off, the clear filtrate to bind the triphenylphosphine with 4.35 g (0.026 Mol) ethyl bromoacetate are added and the mixture is boiled again for 2 hours.

Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingeeingt und der Rückstand aus Methanol und dann aus Cyclohexan umkristallisiert.After cooling, it is filtered, the filtrate is concentrated and the residue recrystallized from methanol and then from cyclohexane.

Ausbeute: 4,2 g (54% der Theorie). F. 115 - 70C.Yield: 4.2 g (54% of theory). F. 115-70C.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte.The following examples describe the production of the end products.

Beispiel 1 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure -Zu einer Lötung von 123,2 g (0,716 Mol) 2-Fluor-biphenyl (F. 72%) und 71,6 g (0,716 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 1200 ccm Methylenchlorid, die auf 0°C abgekühlt wurde, gibt man unter Rühren portionsweise 286 g (2,14 Mol) Aluminiumchlorid, wobei die Temperatur + SO C nicht überschreiten sll.Example 1 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid - For a soldering of 123.2 g (0.716 moles) of 2-fluoro-biphenyl (m.p. 72%) and 71.6 g (0.716 moles) of succinic anhydride in 1200 cc of methylene chloride, which has been cooled to 0 ° C., is added with stirring in portions 286 g (2.14 mol) of aluminum chloride, the temperature not + SO C exceed sll.

Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur fort, tragt den Reaktionsansatz dann in 5 1 Eiswasser und 500 ccmkonz. Salzsäure ein, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht mit Wasser und anschließend mit 500 cm Äther nach. Der Nutschenrückstand wird in 2,5 1 Essigester gelöst, über Kohle filtriert und auf ein Volumen von 800 com eingeengt, wobei die Säure auskristallisiert.When the addition is complete, stirring is continued for a further 5 hours continued at room temperature, then carries the reaction mixture in 5 1 of ice water and 500 ccm conc. Hydrochloric acid, sucks the precipitate formed and washed with water and then afterwards with 500 cm of ether. The suction residue is in 2.5 l of ethyl acetate dissolved, filtered through charcoal and concentrated to a volume of 800 com, the Acid crystallized out.

Nach dem Abkühlen saugt man die abgeschiedenen Kristalle (94 g) vom F. 161 - 1620 G ab und engt die Mutterlauge auf 1/3 ihre Volumens ein. Man erhält eine weitere Menge (37 g) Säure vom F. 160 - 1610 C. Die Gesamtausbeute an 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure beträgt 131 g (67,3 % d. Th.).After cooling, the separated crystals (94 g) are sucked off F. 161 - 1620 G and the mother liquor is reduced to 1/3 of its volume. You get a further amount (37 g) of acid with a melting point of 160-1610 C. The total yield of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid is 131 g (67.3% of theory).

Das in Essigester gefällte und aus Essigester/abs. Äthanol umkristallisierte Isobutylaminsalz der Säure schmilzt bei 1300 C.The precipitated in ethyl acetate and from ethyl acetate / abs. Recrystallized ethanol Isobutylamine salt of the acid melts at 1300 C.

Zur Fällung des Diäthanolaminsalzes löst man die Säure in Aceton, fügt die berechnete Menge Diäthanolamin zu und gibt nun so lange Essigester zu, bis sich eine Trübung bildet. Nach einigem Stehen kristallisiert das Salz aus, welches nach der Umkristallisation aus Aceton bei 93 - 940 C schmilzt.To precipitate the diethanolamine salt, the acid is dissolved in acetone, adds the calculated amount of diethanolamine and continues to add ethyl acetate until it becomes cloudy. After standing for a while, the salt crystallizes out, which after recrystallization from acetone melts at 93-940 ° C.

Das Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 147 - 1490 C, das Norpholinsalz bei 126 - 1270C.The cyclohexylamine salt melts at 147 - 1490 C, the norpholine salt at 126 - 1270C.

Beispiel 2 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Man suspendiert 53,3 g (Q,4 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 75 ccm Xthylenchlorid und trägt unter Rühren 20,0 g (0,2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid ein, wobei die Temperatur auf 25 - 300 C ansteigt. Nun kühlt man den Ansatz mit Eiswasser und gibt 57,7 g (0,2 Mol) 2-Chlcr-biphenyl(Kp. 11 mm Hg 136 -1380 C) in 25 ccm Äthylenchlorid zu und rührt 6 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach Stehen über Nacht zersetzt man mit Eis und 60 ccm konz. Salzsäure, treibt das Äthylenchlorid mit Wasserdampf ab, sammelt das Reaktionsprodukt auf einer Nutsche, wäscht mit Wasser neutral und trocknet.Example 2 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Suspend 53.3 g (Q, 4 mol) of anhydrous aluminum chloride in 75 cc of ethylene chloride and carries with stirring, 20.0 g (0.2 mol) of succinic anhydride, the temperature increasing to 25 - 300 C rises. The batch is then cooled with ice water and 57.7 g (0.2 Mol) 2-Chlcr-biphenyl (b.p. 11 mm Hg 136-1380 C) in 25 cc of ethylene chloride and stirs for 6 hours at room temperature. After standing overnight, it is decomposed with ice and 60 ccm conc. Hydrochloric acid, drives off the ethylene chloride with steam, collects the reaction product on a suction filter, washed neutral with water and dried.

Ausbeute. 57,3 g (99 % der Theorie) F. 165 - 170°C.Yield. 57.3 g (99% of theory) mp 165-170 ° C.

Zur Reinigung wird die rohe Säure aus 150 ccm Eisessig umkristallisiert.For purification, the crude acid is recrystallized from 150 cc of glacial acetic acid.

Ausbeute: 48,7 g (84,3 % der Theorie) F. 174 - 1750C.Yield: 48.7 g (84.3% of theory) mp 174-1750C.

Beispiel 3 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zu einer gerührten Suspension von 133,4 g (1 Mol) wasserfreiem Äluminiumchlorid in 210 ccm Trichloräthylen und 40 ccm Nitrobenzol gibt man 50,0 g (0,5 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und dann bei 200 C 94,4 g (0,5 Mol) 2-Chlor-biphenyl, gelöst in 30 ccm Trichloräthylen, zu. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, läßt 5 Tage stehen, zersetzt anschließend mit Eis und Salzsäure und treibt die organischen Lösungsmittel mit Wasserdampf ab.Example 3 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid To a stirred Suspension of 133.4 g (1 mol) of anhydrous aluminum chloride in 210 cc of trichlorethylene and 40 cc of nitrobenzene are added 50.0 g (0.5 mol) of succinic anhydride and then at 200 ° C. 94.4 g (0.5 mol) of 2-chloro-biphenyl, dissolved in 30 cc of trichlorethylene, are added. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature, left to stand for 5 days, then decomposed with ice and hydrochloric acid and drives off the organic solvents with steam.

Den kristallinen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation aus 200 ccm Eisessig.The crystalline residue is purified by recrystallization 200 cc glacial acetic acid.

Ausbeute: 76,5 g (53 % d. h.) F. 172 - 1740 C.Yield: 76.5 g (53% i.e.) mp 172-1740 C.

Beispiel 4 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Brom-biphenyl.Example 4 4- (2'-Bromo-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2-bromo-biphenyl.

F. 168 - 1700 C; Ausbeute: 49 % der Theorie.M.p. 168-1700 C; Yield: 49% of theory.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 131 - 1320 C.Melting point of the cyclohexylamine salt 131 - 1320 C.

Beispiel 5 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-Eluor-biphenyl in 88,3iger Ausbeute. F. 177 - 178° C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 172 - 173° C.Example 5 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 4-eluor-biphenyl in 88.3 yd yield. Mp 177-178 ° C melting point of the cyclohexylamine salt 172 - 173 ° C.

Beispiel 6 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-Chlor-biphenyl in 87 %iger Ausbeute. F. 1880 C.Example 6 4- (4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 4-chloro-biphenyl in 87% yield. F. 1880 C.

Schmelzpunkt des gyclohexylaminsalzes 188 - 1900 a.Melting point of the cyclohexylamine salt 188 - 1900 a.

Beispiel 7 4-(4'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-Brom-biphenyl in 35 zeiger Ausbeute. F. 205 - 2060 C.Example 7 4- (4'-Bromo-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogous to Example 2 from 4-bromobiphenyl in 35 yield. F. 205-2060 C.

Schmelzpunkt des Cyclobexylaminsalzes 187° C.Melting point of the cyclobexylamine salt 187 ° C.

Beispiel 8 4-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2,4-Difluor-biphenyl in 97 zeiger Ausbeute. F. 136 - 1370 C.Example 8 4- (2 ', 4'-Difluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2,4-difluorobiphenyl in 97 show yield. F. 136 - 1370 C.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 140 - 1420 C (aus Essigester-Methanol 1 : 1).Melting point of the cyclohexylamine salt 140 - 1420 C (from ethyl acetate-methanol 1: 1).

Beispiel 9 4-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-fluorbiphenyl in 82 %iger Ausbeute. F. 161 - 16200 (aus Benzol-Aceton 9 : 1) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 131 - 1320 a (aus Aceton).Example 9 4- (2'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2-chloro-4-fluorobiphenyl in 82% yield. F. 161-16200 (from benzene-acetone 9: 1) Melting point of the cyclohexylamine salt 131 - 1320 a (from Acetone).

Beispiel 10 4-(2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Fluor-4-chlorbiphenyl i 54 %iger Ausbeute. F. 153 - 1550 C (aus Eisessig).Example 10 4- (2'-Fluoro-4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2-fluoro-4-chlorobiphenyl i 54% yield. F. 153-1550 C (from glacial acetic acid).

Schmelzpunkt des Oyclohexylaminsalzes 152 - 1540 C (aus Isopropanol).Melting point of the cyclohexylamine salt 152-1540 C (from isopropanol).

Beispiel 11 4-(3',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4-Dichlorbiphenyl in 74%iger Ausbeute. F. 161 - 1620 C (aus Äthylenchlorid) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 165 - 1660 C (aus Isopropanol).Example 11 4- (3 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 3,4-dichlorobiphenyl in 74% yield. F. 161 - 1620 C (from Ethylene chloride) Melting point of the cyclohexylamine salt 165 - 1660 C (from isopropanol).

Beispiel 12 4-(2',5'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2,5-Dichlor-biphenyl in 70%-iger Ausbeute. F. 1860 C.Example 12 4- (2 ', 5'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2,5-dichlorobiphenyl in 70% yield. F. 1860 C.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 138 - 1390 C.Melting point of the cyclohexylamine salt 138 - 1390 C.

Beispiel 13 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2,4-Dichlor-biphenyl in 74%iger Ausbeute. F. 152 - 1530 C.Example 13 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2,4-dichlorobiphenyl in 74% yield. F. 152 - 1530 C.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 158 - 1590 C.Melting point of the cyclohexylamine salt 158 - 1590 C.

Bespiel 14 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Man trägt in eine-Tösung von 79,6 g (0,4 Mol) 2-Nitrobiphenyl und 40,0 g (0,4 Mol) Bernsteinsäueanhydrid in 400 ml Äthylenchlorid unter Rühren portionsweise bei 00 bis + 5° C 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchlorid ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 4 Stunden bei Raumtemperatur fort, gibt dann den Reaktionsansatz in Eiswasser, das mit Salzsäure versetzt wurde, trennt die organische Phase ab, verdünnt sie mit Äther und extrahiert sie 3 mal mit je 100 ml 5 %iger Natriumcarbonatlösung.Example 14 4- (2'-Nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid One carries in a solution of 79.6 grams (0.4 moles) of 2-nitrobiphenyl and 40.0 grams (0.4 moles) of succinic anhydride in 400 ml of ethylene chloride with stirring in portions at 00 to + 5 ° C 160 g (1.2 Mole) aluminum chloride. After the addition has ended, stirring is continued for a further 4 hours continues at room temperature, then gives the reaction mixture in ice water with hydrochloric acid was added, the organic phase is separated off, diluted with ether and extracted 3 times with 100 ml of 5% sodium carbonate solution each time.

Die wässerige alkalische Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sich die 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure abscheidet, die abgesaugt wird. Sie schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 154 - 156° C.The aqueous alkaline solution is then diluted with hydrochloric acid acidified, with the 4- (2'-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid separating out, which is sucked off. It melts after recrystallization from isopropanol 154-156 ° C.

Die Ausbeute beträgt 22,5 g (19 0 d. Th.).The yield is 22.5 g (19% of theory).

Das Essigester gefällte Cyclohexylaminsalz schmilzt nach der Umkristallisation aus Aceton bei 124 - 1250 C.The ethyl acetate precipitated cyclohexylamine salt melts after recrystallization from acetone at 124 - 1250 C.

Beispiel 15 4-(3'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zu einer Suspension von 235 g (1,76 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80C ml Äthylenchlorid tropft man unter Rühren bei 10 - 15°C eine Lösung von 87,5 g (0,44 Mol) 3-Nitro-biphenyl und von 48,5 g (0,48 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 1000 ml Äthylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 16 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten bei 40 0C und endlich 30 MirAuten bei 650C gerührt.Example 15 4- (3'-Nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid To a suspension of 235 g (1.76 mol) of anhydrous aluminum chloride in 80C ml of ethylene chloride is added dropwise one with stirring 10 - 15 ° C a solution of 87.5 g (0.44 mol) 3-nitro-biphenyl and of 48.5 g (0.48 mol) of succinic anhydride in 1000 ml of ethylene chloride. The reaction mixture is then 16 hours at room temperature, then 30 Stirred minutes at 40 0C and finally 30 minutes at 650C.

Nach Abkühlen zersetzt man mit Eis und konzentrierter Salzsäure, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid.After cooling, it is decomposed with ice and concentrated hydrochloric acid and separated the organic phase and extracted the aqueous phase with methylene chloride.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit konzentrierter -Sodalösung ausgeschüttelt; die Sodaextrakte säuert man an und filtriert das ausgefallene Reakticnsprodukt ab, welches, aus Acetonitril umkristallisiert, bei 149 - 1500 C schmilzt.The combined organic phases are washed with concentrated sodium carbonate solution shaken out; the soda extracts are acidified and the precipitated reactant product is filtered off from which, recrystallized from acetonitrile, melts at 149-1500 C.

Ausbeute: 37 % d. Th.Yield: 37% of theory Th.

Das Cyclohexylaminsalz wird aus Aceton gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 172 - 1740C.The cyclohexylamine salt is precipitated from acetone and from isopropanol recrystallized. F. 172-1740C.

Beispiel 16 4-(4'-Chlor-2'-nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 15 aus 2-Nitro-4-chlor-biphenyl, Schmelzpunkt des Cyclohexylaminealzes 147 - 1480 C (aus Isopropanol). Ausbeute 28 % d. Th.Example 16 4- (4'-chloro-2'-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 15 from 2-nitro-4-chlorobiphenyl, melting point of the cyclohexylamine salt 147 - 1480 C (from isopropanol). Yield 28% of theory Th.

Beispiel 17 4-(2'-Nitro-4'-methyl-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 15 aus 2-Nitro-4-methyl-biphenyl.Example 17 4- (2'-Nitro-4'-methyl-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 15 from 2-nitro-4-methyl-biphenyl.

Ausbeute: 16 % d. Th.Yield: 16% of theory Th.

Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 143 - 144O (aus Isopropanol).Melting point of the cyclohexylamine salt 143-144O (from isopropanol).

Beispiel 18 4-(2'-methyl-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-4-chlor-biphenyl, Ausb eute:)'78 % d. Th.Example 18 4- (2'-methyl-4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2-methyl-4-chlorobiphenyl, yield :) '78% of theory. Th.

P. 1540 e (aus Essigester) Beispiel 19 4-(2'-Methyl-5'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Methyl-5-chlor-biphenyl, Ausbeute: 70 % d. Th. F. 151 - 1520 C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 124 - 1250 C ( umgefällt aus Essigester).P. 1540 e (from ethyl acetate) Example 19 4- (2'-Methyl-5'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from 2-methyl-5-chlorobiphenyl, yield: 70% of theory. Th. F. 151 - 1520 C Melting point of the cyclohexylamine salt 124 - 1250 C (reprecipitated from Ethyl acetate).

Beispiel 20 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Man trägt unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei 100 C 26,6g (0,2 Mol) gepulvertes Aluminiumchlorid in ein Gemisch von 17,2g (0,1 Mol) 2-Bluorbiphanyl und 16,4 g (0,1 Mol) ß-Carbäthoxypropionylchlorid (Bernsteinsäureäthylesterchlorid) in 200 ml Äther lenchlorid ein und erwärmt dann noch 3 Stunden auf 600 C. Nach mehrstündigem Stehen gießt man den Reaktionsansatz auf Eis/Salzsaure, gibt 200 ml Äther zu, trennt die organische Schicht ab und wäscht diese mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende ölige Rückstand wird i.V.Example 20 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 26.6 g (0.2 mol) of powdered aluminum chloride within 15 minutes at 100 ° C. with stirring in a mixture of 17.2 g (0.1 mol) of 2-bluorbiphanyl and 16.4 g (0.1 mol) of ß-carbethoxypropionyl chloride (Succinic acid ethyl ester chloride) in 200 ml of ether lene chloride and then heated another 3 hours at 600 ° C. After standing for several hours, the reaction mixture is poured on ice / hydrochloric acid, add 200 ml of ether, separate the organic layer and wash dry them with water, sodium hydrogen carbonate solution and again with water over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The remaining oily Residue is i.V.

destilliert. Man erhält 23,1 g (77 % d. Th.) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester vom Kp. 0,4 190 - 1920 C, der nach einiger Zeit kristallin erstarrt und nach der Umkristallisation aus Petroläther bei 56 - 580 C schmilzt.distilled. 23.1 g (77% of theory) of ethyl 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxobutyrate are obtained from bp 0.4 190 - 1920 C, which solidifies crystalline after some time and after the Recrystallization from petroleum ether at 56-580 C melts.

Auf dieselbe Weise erhält man bei Verwendung von Bernsteinesuropropylesterchlorid den 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurepropylester vom F. 53 - 540 C (am Petroläther).In the same way, when using succinic uropropyl ester chloride, one obtains the Propyl 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid with a melting point of 53-540 ° C. (on petroleum ether).

Die Verseifung der Ester- mit 20 %iger alkoholischer Kalilauge in üblicher Weise liefert 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 160 - 161°C.The saponification of the ester with 20% alcoholic potassium hydroxide solution in Usually gives 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid with a melting point of 160 - 161 ° C.

Mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid wird 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuremethylester vom Schmelzpunkt 78 - 790 C (als Methanol) erhalten.With succinic acid methyl ester chloride, 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid methyl ester is obtained with a melting point of 78-790 ° C. (as methanol).

Beispiel 21 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Analog Beispiel 20 wird aus 2-Chlorbiphenyl und Bersteinsäuremethylesterchlorid der 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuremethylester vom F. 67 - 690 C hergestellt. Durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 20 wird die im Titel genannte Säure vom Schmelzpunkt 174 - 1750 C (aus Äthylenchlorid) erhalten.Example 21 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Analogous to the example 20 from 2-chlorobiphenyl and succinic acid methyl ester chloride, 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid methyl ester from F. 67 - 690 C. By alkaline hydrolysis as in Example 20 is the acid mentioned in the title with a melting point of 174 ° -1750 ° C. (from ethylene chloride) was obtained.

Ausbeute: 82 r d. Th.Yield: 82 rd. Th.

Beispiel 22 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 5 g 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in einer Schüttelente in 60 ml Äthanol unter Zusatz von 6 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das icsungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende feste Rückstand wird aus rssigester umkristallisiert. Man erhält so die 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure, F. 171O C.Example 22 4- (2 ', 3'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 5 g of 4- (2', 3'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid are in a shaking duck in 60 ml of ethanol with the addition of 6 g of Raney nickel hydrogenated as a catalyst at room temperature and normal pressure. After recording the calculated Amount of hydrogen is sucked off the catalyst and the icsmittel in a vacuum distilled off. The remaining solid residue is recrystallized from rssigester. This gives 4- (2 ', 3'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid, m.p. 171O C.

Das in Essigester gefällte und aus Essigester unter Zueatz von abs. Äthanol umkristallisierte Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 136 - 1370 C unter Zersetzung.The precipitated in ethyl acetate and from ethyl acetate with addition of abs. Ethanol recrystallized cyclohexylamine salt melts 136 - 1370 C with decomposition.

Beispiel 22 æ 4-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 22 in 86 %iger Ausbeute.Example 22 æ 4- (2 ', 4'-Difluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogous to Example 22 in 86% yield.

F. 136 - 1370 C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 140 - 1420 C (aus Essigester/Methanol 1 : 1)-.M.p. 136-1370 ° C. Melting point of the cyclohexylamine salt 140-1400 ° C (from ethyl acetate / methanol 1: 1) -.

Beispiel 22 b 4-(2B-5hlor-4'-fluor-4-biphenylAl)-4-oxo-butters--u~e Hergestellt analog Beispiel 22 in 73 %iger Ausbeute.Example 22 b 4- (2B-5hlor-4'-fluoro-4-biphenylAl) -4-oxo-butters - u ~ e Prepared analogously to Example 22 in 73% yield.

F. 161 - 1620 C (aus Benzol/Aceton 9 : 1) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 131 - 1320 C (aus Aceton).M.p. 161-1620 C (from benzene / acetone 9: 1) melting point of the cyclohexylamine salt 131-1320 C (from acetone).

Beispiel 23 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 10 g 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure wird in 100 ccm Eisessig suspendiert und unter Rühren allmählich mit 10 g Zinkstaub versetzt. Die Temperatur steigt spontan und wird durch äußeres Erwärmen auf 500 C gehalten. Nach 20 Minuten saugt man über Celite ab und versetzt das Filtrat mit 150 ccm 2n-Salzsäure. Der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.Example 23 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 10 g 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid is suspended in 100 cc of glacial acetic acid and gradually adding 10 g of zinc dust while stirring. The temperature rises spontaneously and is kept at 500 ° C. by external heating. After 20 minutes you suck over Celite and the filtrate is treated with 150 ccm of 2N hydrochloric acid. The precipitation will Sucked off, washed, dried and recrystallized from ethyl acetate.

Ausbeute: 5,6 g (56 % d. Th.) F. 152 - 1530 C.Yield: 5.6 g (56% of theory) F. 152 - 1530 C.

Der Misch-Schmelzpunkt mit dem nach Beispiel 12 hergestellten Präparat ist unverändert.The mixed melting point with the preparation prepared according to Example 12 is unchanged.

Beispiel 23 a 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Dargestellt analog Beispiel 27 aus 4-(21-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo -crotonsäure.Example 23 a 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Shown analogously to Example 27 from 4- (21-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo -crotonic acid.

F. 159 - 1610 C.F. 159 - 1610 C.

Beispiel 24 4-(2'-Methy1-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Dargestellt analog Beispiel 23 aus 4-(2'-Methyl-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure. Das Reduktionsprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 18 dargestellten Säure: 1540 Ci.Example 24 4- (2'-Methy1-4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Represented analogously to Example 23 from 4- (2'-methyl-4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid. The reduction product is recrystallized from benzene. Melting point and mixed melting point with the acid shown in Example 18: 1540 Ci.

Ausbeute: 40 % d. Th..Yield: 40% of theory Th ..

Beispiel 25 a.) 4-(2'.4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersä.uremethylester a) Mit Zinkstaub und Eisessig 8,5 g 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäuremethylester werden in 50 ccm Eisessig suspendiert und bei 40° C in Portionen mit insgesamt 10 g Zinstaub versetzt.Example 25 a.) 4- (2'.4'-Dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid methyl ester a) With zinc dust and glacial acetic acid, 8.5 g of 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid methyl ester are suspended in 50 ccm of glacial acetic acid and at 40 ° C in portions with a total of 10 g interest dust added.

Nach 20 Minuten wird abgesaugt und das Filtrat mit 40 ccm n-Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. After 20 minutes it is suctioned off and the filtrate with 40 ccm of n-hydrochloric acid offset. The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol.

Ausbeute: 6,4 g (75,3 d. Th.); F. 91 - 92,50 a. Yield: 6.4 g (75.3 of theory); F. 91-92.50 a.

ß3 Durch katalytische Hydrierung Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 8 g 4-(21,41-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäuremethylester in Essigester in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasser stoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. ß3 By catalytic hydrogenation the same compound is obtained if 8 g of 4- (21,41-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid methyl ester in ethyl acetate hydrogenated in the presence of Raney nickel at room temperature and under atmospheric pressure. After the uptake of hydrogen has ceased, the catalyst is filtered off, the filtrate evaporated and the residue recrystallized from methanol.

Ausbeute: 6,7 g (84 % d. Th.); F. 91 - 92,50 C. Yield: 6.7 g (84% of theory); F. 91 - 92.50 C.

b.) 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt aus vorstehendem 4-(2 ',4 4'-Di chlor-4=b iphenyl.yl ) -4-oxo-buttersäuremethylester durch alkalische Hydrolyse.b.) 4- (2 ', 4'-dichloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared from 4- (2 ', 4 4'-dichloro-4 = b iphenyl.yl) -4-oxo-butyric acid methyl ester above by alkaline hydrolysis.

Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit den nach den Beispielen 12 und 23 hergestellten Säuren: 152 - 1530 C.. Melting point and mixed melting point with those according to Examples 12 and 23 acids produced: 152 - 1530 C ..

Beispiel 26 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Man löst 2 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure in 15 ml wasserfreiem Pyridin, fügt 10 g Zinkstaub zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit dekantiert man ab, versetzt die Pyridinlösung mit Wasser, neutralisiert sie durch Zugabe von 15 %iger Salzsäure und schüttelt dann mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert.Example 26 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Dissolve 2 g of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid in 15 ml of anhydrous pyridine, add 10 g of zinc dust are added and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After this time decanted one off, the pyridine solution is mixed with water, neutralized by adding 15% hydrochloric acid and then shake out with ethyl acetate. The ethyl acetate solution will washed with water and freed from the solvent. The remaining residue will recrystallized from benzene.

Man erhält 1,2 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 161 - 1620 C. Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 dargestellten Präparat zeigt keine Depression.1.2 g of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid from F. 161 - 1620 C. The mixed melting point with the preparation shown in Example 1 does not show depression.

Beispiel 27 4-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 5,0 g (0,0164 Mol) 4-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, 3,68 g(O,OSO Mol) Ameisensäure und 4,98 g(0,0493 Mol) Triäthylamin werden gemischt und 3 Stunden auf eine Temperatur von 145 - 1500 c erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Wasser eingerührt, durch tropfenweise Zugabe von 5 %iger Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Die Essigesterauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den gelb-braunen, kristallin erstarrenden Rückstand kristallisiert man je einmal aus Benzol und einem Gemisch Benzol/Aceton (9 : 1) um und erhält 1,07 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 9 dargestellten Präparat von 160 -161° C. Das Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 131 - 132° C (Aceton).Example 27 4- (2'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 5.0 g (0.0164 mol) 4- (2'-chloro-4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid, 3.68 g (O, OSO Mol) formic acid and 4.98 g (0.0493 mol) of triethylamine are mixed and 3 hours heated to a temperature of 145 - 1500 c. The reaction mixture is in 100 ml of water, acidified by adding 5% hydrochloric acid dropwise and extracted exhaustively with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The yellow-brown, crystalline solidifying residue is crystallized once each from benzene and a mixture of benzene / acetone (9: 1) to obtain 1.07 g of colorless Crystals of melting point and mixed melting point with that shown in Example 9 Preparation at 160-161 ° C. The cyclohexylamine salt melts at 131-132 ° C (acetone).

Beispiel 28 a.) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester 4,5 g 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril werden in 50 ml abs. Äthanol gelöst, in der Kälte mit Salzsäuregas gesättigt und dann 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Example 28 a.) Ethyl 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 4.5 g of 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitrile are dissolved in 50 ml of abs. Ethanol dissolved, saturated in the cold with hydrochloric acid gas and then stirred for 2 hours heated to reflux.

Nach 10-stündigem Stehen bei Raumtemperatur trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man den 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäureäthylester vom Kp.0,08172 - 1730 C (F. 50 - 5200) in einer Ausbeute von 3,5 g (64 % d. Th.) erhält. After standing for 10 hours at room temperature, the reaction product is carried in water and extracted with ether. The ether solution is made with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and then freed from the solvent. The remaining one Oily residue is distilled in vacuo, the 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxobutyric acid ethyl ester with a boiling point of 0.08172 - 1730 C (m.p. 50 - 5200) in a yield of 3.5 g (64% of theory) receives.

b.) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Wird der Ester mit äthanolische Kalilauge 45 Minuten unter Rückfluß gekocht, so erhält man nach dem Ansäuern die 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 174 - 17500. Ihr Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 120 - 12200, ihr Mopholinsalz bei 116 - 117°C.b.) 4- (2'-Chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid If the ester is with Ethanolic potassium hydroxide solution boiled under reflux for 45 minutes, so obtained after Acidification of 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid from F. 174-17500. Her The cyclohexylamine salt melts at 120 - 12200, its mopholin salt at 116 - 117 ° C.

c.) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Erhitzt man 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril mit 25 zeiger Salzsäure zwei Stunden im siedenden Wasserbad, so erhalt man 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 174 - 1750 C.c.) 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid. 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitrile is heated with 25% hydrochloric acid in a boiling water bath for two hours, 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid is obtained from F. 174 - 1750 C.

Wird 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril mit pulverisiertem Kaliumhydroxid in Äthylenglykol 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, in Wasser eingetragen und dann mit verdünnter Salz säure angesäuertS so erhält man ebenfalls 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom S. 174 - 1750 a.Will 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitrile with powdered Potassium hydroxide in ethylene glycol heated under reflux for 45 minutes, added to water and then acidified with dilute hydrochloric acid, this also gives 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid from p. 174 - 1750 a.

Beispiel 29 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 2,0 g (6,0 m Mol) 2-Cyan-4-(2'-fluor--4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-Kaliumsalz werden in 50 ml n-Propanol und 12 ml konz. Salz-Säure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man versetzt mit weiteren 5 ml konz. Salzsäure, kocht noch 5 Stunden und bringt das Gemisch dann im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält daraus die freie Säure mit dem P. 158 - 1590 C. Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung ergibt keine Depression.Example 29 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 2.0 g (6.0 m mol) 2-cyano-4- (2'-fluoro - 4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid potassium salt are in 50 ml of n-propanol and 12 ml of conc. Hydrochloric acid refluxed for 8 hours. Man mixed with another 5 ml of conc. Hydrochloric acid, boil for another 5 hours and bring that Mixture then in a vacuum to dryness. The residue is recrystallized from isopropanol; the free acid with the P. 158 - 1590 C. is obtained from it. The mixed melting point with the compound prepared according to Example 1, there is no depression.

Beispiel 30 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 2,3 g (6,6 m Mol) [(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-äthyl-(1)]-malonsäure werden in 80 ml wasserfreiem Xylol und 1 ml Pyridin 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Äther, schüttelt mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser aus, trocknet die Lösung und engt sie im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Ä.thylenchlorid um und erhält die substituierte 4-Oxo-buttersäure mit dem F. 173 - 1740 C.Example 30 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 2.3 g (6.6 m mol) [(2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-ethyl- (1)] - malonic acid in 80 ml of anhydrous Xylene and 1 ml of pyridine were refluxed for 18 hours. Diluted after cooling it is dried with ether, shaken with dilute hydrochloric acid, then with water the solution and concentrate it in a vacuum. The residue is crystallized from ethylene chloride around and receives the substituted 4-oxo-butyric acid with the F. 173 - 1740 C.

Das Morpholinsalz schmilzt bei 116 - 1170 a. Der Mischschmelzpunkt der freien Säure mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung ergibt keine Depression.The morpholine salt melts at 116 - 1170 a. The mixed melting point the free acid with the compound prepared according to Example 2 does not result in depression.

Beispiel 31 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 20 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäures Natrium wurden in Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ameisensäure wurde die Säure freigesetzt, abgesaugt, in 100 ccm Eisessig gelöst und mit 30 ccm konz. Salzsäure versetzt. Die anfangs klare Lösung schied im Lauf von fünf Tagen 16 g (88 % d. h.)4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 157 - 1610 C aus.Example 31 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 20 g of 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acid Sodium was dissolved in water. The acid was released by adding formic acid, suctioned off, dissolved in 100 ccm of glacial acetic acid and concentrated with 30 ccm. Hydrochloric acid added. the initially clear solution separated 16 g (88% i.e.) 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid over the course of five days from F. 157 - 1610 C.

Nach Umkristallisieren aus Eisessig: 14,7 g (80 dz c.Th.)vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Präparat 161 - 1630 C.After recrystallization from glacial acetic acid: 14.7 g (80 dz c.th.) of the melting point and mixed melting point with the preparation 161-1630 prepared according to Example 1 C.

Beispiel 32 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 2 g (0,00736 Mol) 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-3-butensäure werden mit 50 ml 20 zeiger Salzsäure 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man das gelbliche Produkt ab, löst es in 150 ml Essigester und engt auf ein Volumen von 30 ml ein. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen.Example 32 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 2 g (0.00736 Mol) 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -2-hydroxy-3-butenoic acid are 20 pointer with 50 ml Hydrochloric acid heated under reflux with stirring for 5 hours. After cooling down, you suck the yellowish product from, it dissolves in 150 ml of ethyl acetate and concentrated to a volume of 30 ml. The separated crystals are sucked off and with a little ether washed.

Man erhält so 1,85 g (92,5 r d. Th.) 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 179 - 1800 C, deren Cyclohexylaminsalz bei 172 - 1730 a schmilzt.1.85 g (92.5 rd. Th.) 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid are obtained in this way from m.p. 179 - 1800 C, whose cyclohexylamine salt melts at 172 - 1730 a.

Beispiel 33 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 1,5 g 4- ( 2 '-Fluor-4-b iphenylyl-a-hydroxy- y-butyro lac ton werden mit 70 ml 25 %iger Salzsäure 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann trägt man die Lösung im Wasser ein und extrahiert mit Essigester.Example 33 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 1.5 g 4- ( 2 '-Fluor-4-b iphenylyl-a-hydroxy-y-butyro lac ton with 70 ml of 25% hydrochloric acid Heated to the boil for 2 hours. The solution is then introduced into the water and extracted with ethyl acetate.

Aus der Essigesterldeung wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, der nach der Umkristallisation aus Essigester 0,85 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 162° C liefert.The solvent is distilled off from the ethyl acetate solution, whereby a residue remains which, after recrystallization from ethyl acetate, 0.85 g of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid with a temperature of 162 ° C.

Beispiel 34 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 3,0 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-methoxy-3-butensäure, aus ihrem Cyclohexylaminsalz durch Ansäuern, Ausschütteln mit Essigester und Eindampfen erhalten, werden in 10 ccm Eisessig aufgenommen und mit 2 com konz. Salzsäure versetzt. Nach Stehen über Nacht wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und aus wenig Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g F. 160 - 1620 C.Example 34 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 3.0 g of 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-methoxy-3-butenoic acid, from their cyclohexylamine salt by acidification, shaking out with ethyl acetate and evaporation obtained, are taken up in 10 ccm of glacial acetic acid and concentrated with 2 com. Hydrochloric acid added. After standing overnight, the precipitated reaction product is filtered off with suction and removed a little glacial acetic acid recrystallized. Yield: 1.8 g F. 160 - 1620 C.

Beispiel 35 4-(4'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Man löst 16 g (0,06 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure in 300 ml konz. Schwefelsäure und tropft unter Rühren bei 0° C 6 g (0,065 Mol) Kaliumnitrat, die in 60 ml konz. Schwefelsäure gelöst sind, zu, rührt dann noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trägt anschliessend das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein und saugt den gebildeten Niederschlag ab, den man aus Essigester umkristallisiert.Example 35 4- (4'-Nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Dissolve 16 g (0.06 mol) 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid in 300 ml conc. Sulfuric acid and added dropwise with stirring at 0 ° C 6 g (0.065 mol) of potassium nitrate, which in 60 ml of conc. sulfuric acid are dissolved, then stirred for a further 2 hours at room temperature, then wears the reaction mixture in ice water and sucks off the precipitate formed, which is recrystallized from ethyl acetate.

Man erhält so 4g 4-(4'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom F. 1730 C, deren Cyclohexylaminsalz bei 2070 C unter Zersetzung schmilzt Beispiel 36 4-(4 1-Chlor-4-bihenylyl ) -4-oxo-buttersäure Man erwärmt eine Suspension von 4,9 g (0,2 g Atom) Magnesiumspänen und 22,7 g (0,085 Mol) 4-Brom 4'=chlor-biphenyl in 200 ml absolutem Äther zum gelinden Rückfluß. Dazu tropft man innerhalb von 6 Stunden eine Lösung von 18,8 g (0,1 Mol) frisch destiliertem Äthylenbromid in 200 ml absolutem Äther. Danach kocht man noch 2 Stunden am Rückfluß. Nach Stehen über Nacht tropft man die unter Stickstoff abgefüllte Grignard lösung zu einer auf -25 bis -300 C gekühlten Suspension von 10 g (0,1 Mol) Bernsteinsäureanhydrid, 5 ml trockenem Pyridin und 25 ml absolutem Äther.This gives 4 g of 4- (4'-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid from F. 1730 C, the cyclohexylamine salt of which melts at 2070 C with decomposition. Example 36 4- (4 1-chloro-4-bihenylyl) -4-oxo-butyric acid A suspension of 4.9 is heated g (0.2 g atom) magnesium turnings and 22.7 g (0.085 mol) 4-bromine 4 '= chlorobiphenyl in 200 ml of absolute ether to gentle reflux. To do this, one drips inside from 6 hours a solution of 18.8 g (0.1 mol) of freshly distilled ethylene bromide in 200 ml of absolute ether. It is then refluxed for a further 2 hours. After standing The Grignard solution, filled under nitrogen, is added dropwise to one overnight -25 to -300 C cooled suspension of 10 g (0.1 mol) succinic anhydride, 5 ml of dry pyridine and 25 ml of absolute ether.

Man läßt das Gemisch langsam auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 6 Stunden. Man zersetzt mit verdünnter Salzsäure und extrahiert den organischen Anteil mit einer lösung von Kaliumbicarbonat. Aus dem Bicarbonatextrakt erhält man die gewünschte Säure mit dem F. 186 - 1870 C(aus Äthylenchlorid). Das Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 186 - 1880 C. Der Mischschmelzpunkt der freien Säure mit der nach Beispiel- 5 dargestellten Verbindung zeigt keine Depression.The mixture is allowed to slowly come to room temperature and is stirred further 6 hours. It is decomposed with dilute hydrochloric acid and extracted the organic Share with a solution of potassium bicarbonate. From the bicarbonate extract one obtains the desired acid with the m.p. 186 - 1870 C (from ethylene chloride). The cyclohexylamine salt melts at 186 - 1880 C. The mixed melting point of the free acid with the one according to the example The compound shown in Figure 5 shows no depression.

Beispiel 37 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 6 g (0,02 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 100 ml Äthanol mit 2 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck in einem Parr-Autoklaven hydriert. Example 37 4- (2'-Amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 6 g (0.02 Mol) 4- (2'-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid in 100 ml of ethanol with 2 g Raney nickel as a catalyst at room temperature and 5 atm pressure in a Parr autoclave hydrogenated.

Hach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. After taking the calculated amount of hydrogen, the catalytic converter becomes suctioned off and the solvent was distilled off in vacuo.

Das zurückbleibende Öl wird in Essigester gelöst, über Tierkohle filtriert und mittels Cyclohexylamin das Cyclohexylaminsalz der 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure gefällt. Dieses Salz schmilzt nach der Umkristallisation aus Bssigester/Isopropanol bei 150 - 1520 C (Zers.). Die Ausbeute beträgt 3 g. The remaining oil is dissolved in ethyl acetate over animal charcoal filtered and the cyclohexylamine salt of 4- (2'-amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid using cyclohexylamine pleases. This salt melts after recrystallization from ethyl acetate / isopropanol at 150 - 1520 C (decomp.). The yield is 3 g.

Beispiel 38 4-(2'-Fluor-4'-nitro-4-biphenplyl)-4-oxo-buttersaure In eine gekühlte Lösung von 27,0 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure in 500 ml konz. Schwefelsäure tropft man unter Rühren bei 00 bis 50 C eine Lösung von 12,5 g Kaliumnitrat in 150 ml konz. Schwefelsäure. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren bei Raumtemperatur noch 2 Stunden fort, gießt anschließend den Reaktionsansatz auf Eis und extrahiert mit Essigester Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und über Kohle filtriert Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Example 38 4- (2'-Fluoro-4'-nitro-4-biphenplyl) -4-oxo-butyric acid In a cooled solution of 27.0 g of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid in 500 ml conc. A solution of sulfuric acid is added dropwise with stirring at 00 to 50.degree 12.5 g potassium nitrate in 150 ml conc. Sulfuric acid. After the addition is complete man stirring at room temperature continued for 2 hours, then poured the reaction mixture on ice and extracted with ethyl acetate The ethyl acetate solution is washed with water and filtered through charcoal after distilling off the solvent remaining residue is recrystallized from isopropanol.

Die so erhaltene 4-(2'-fluor-4'-nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure schmilzt bei 162.- 1640 C. Das Cyclohexylaminsalz schmilzt bei iQ60 C unter Zersetzung.The 4- (2'-fluoro-4'-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid thus obtained melts at 162-1640 C. The cyclohexylamine salt melts at 160 ° C. with decomposition.

Beispiel 39 4-(4'-Amino-2'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 4,5 g 4-(2 1-Fluor-4 1-nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 200 ml Äthanol unter Zusatz von 2,5 g Raney-Nickel als Katalysator in einem Parr-Autoklaven bei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel auf 1/4 des Volumens eingeengt. Die beim Abkühlen abgeschiedenen Kristalle von 4-(4 '-Amino-2'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.Example 39 4- (4'-Amino-2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 4.5 4- (2 1-fluoro-4 1-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 200 ml of ethanol with the addition of 2.5 g of Raney nickel as a catalyst in a Parr autoclave Room temperature and 5 at pressure hydrogenated after taking up the calculated amount of hydrogen the catalyst is suctioned off and the solvent is concentrated to 1/4 of the volume. The crystals of 4- (4'-amino-2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxobutyric acid which separated out on cooling are suctioned off and recrystallized from ethanol.

Sie schmelzen bei 184 - 1850 C unter Zersetzung.They melt at 184 - 1850 C with decomposition.

Das aus abs äthanol umkristallisierte Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 169 - 1700 a unter Zersetzung.The cyclohexylamine salt recrystallized from abs ethanol melts at 169 - 1700 a with decomposition.

Beispiel 40 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Man erhitzt 1,5 g 4-(2'-Acetamido-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure mit 15 ml 15 zeiger Kalilauge 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, trägt dann in Wasser ein, säuert mit verdünnter Essigsäure leicht an und extrahiert mit Äther. Der nach dem Eindampfen der Ätherlösung erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst aus dem durch Zufügen von Chlorwasserstoff in Äther das Hydrochlorid der 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure vom Schmelzpunkt 2170 C (Zers.) erhalten wird.Example 40 4- (2'-Amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid. Heat 1.5 g of 4- (2'-acetamido-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid with 15 ml of 15 pointer potassium hydroxide solution 2 hours on the boiling water bath, then put in water, acidify with dilute Acetic acid and extracted with ether. The one after evaporation of the ethereal solution The residue obtained is dissolved in ether from the by adding hydrogen chloride in ether the hydrochloride of 4- (2'-amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid with a melting point 2170 C (decomp.) Is obtained.

Das Cyclohexylaminsalz der 4'-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure schmilzt bei 151° C unter Zersetzung.The cyclohexylamine salt of 4 '- (2'-amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid melts at 151 ° C with decomposition.

Beispiel 41 4-(4'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 10 g (0,0334 Mol) 4-(4'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 3 g Raney-NickeL als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert.Example 41 4- (4'-Amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 10 g (0.0334 Mol) 4- (4'-nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 200 ml of methanol and with the addition of 3 g Raney-NickeL as a catalyst at room temperature and 5 atm Pressure hydrogenated.

Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, fügt man Dioxan zu, löst die abgeschiedenen Kristalle unter leichtem Erwärmen, saugt den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, one adds Dioxane, dissolves the separated crystals with gentle heating, sucks the The catalyst is removed and the solvent is distilled off in vacuo.

Man erhält 8,5 g 4-(4'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Zersetzung ab 2340 C). Zur Überführung in ihr Cyclohexylaminsalz wird die Säure in Dioxan gelöst und mit der berechneten Menge Cyclohexylamin versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol um. Er schmilzt bei 1920 C unter Zersetzung.8.5 g of 4- (4'-amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid are obtained (decomposition from 2340 C). To convert it into its cyclohexylamine salt, the acid is dissolved in dioxane and added the calculated amount of cyclohexylamine. The precipitate is recrystallized from ethanol. It melts at 1920 C with decomposition.

Beispiel 42 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester Dargestellt analog Beispiel 25 durch katalytische Hydrierung von 4,2 g 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureäthylester im Essigester mit Ranez-Nickel als Katalysator. F. 99 - 100°C (aus Methanol).Example 42 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid ethyl ester Represented analogously to Example 25 by catalytic hydrogenation of 4.2 g of 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid ethyl ester in ethyl acetate with Ranez nickel as a catalyst. M.p. 99-100 ° C (from methanol).

Ausbeute: 2,2 g (52 % d. Th.).Yield: 2.2 g (52% of theory).

Beispiel 43 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 1,0 g (3,3mMol) 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttereäureäthyleeter werden in 10 ccm Methanol in Gegenwart von 0,2 g Natriumhydroxid in 1 ccm Wasser 2 Stunden gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser verduflflt, die Säure durch Zugabe von Salzsäure freigesetzt und aus Eisessig umkristallisiert.Example 43 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 1.0 g (3.3 mmol) 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-buttere acid ethyl ethers are dissolved in 10 cc of methanol in the presence of 0.2 g sodium hydroxide in 1 cc of water for 2 hours cooked. It is then concentrated and evaporated with water, and the acid is added by adding released by hydrochloric acid and recrystallized from glacial acetic acid.

F. 176 - 1780C.F. 176-1780C.

Beispiel 44 4-(4'-Chlor-2'-cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure !Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-Chlor-2-cyan-biphenyl in 34%iger Ausbeute.Example 44 4- (4'-Chloro-2'-cyano-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid! Prepared analogously to Example 2 from 4-chloro-2-cyano-biphenyl in 34% yield.

Schmelzpunkt: 208 - 2090C (Es-sigsäureäthylester/Aceton 1:1) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 155 - 156°C (Aceton).Melting point: 208-2090C (ethyl acetate / acetone 1: 1) melting point of the cyclohexylamine salt: 155-156 ° C (acetone).

Beispiel 45 4-(4'-Chlor-2'-cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 22 aus 4-(4'-Chlor-2'-cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure vom F. 208 - 210°C.Example 45 4- (4'-chloro-2'-cyano-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 22 from 4- (4'-chloro-2'-cyano-4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid from F. 208-210 ° C.

Ausbeute: 84% der Theorie.Yield: 84% of theory.

Schmelzpunkt: 208 - 2090C (aus -Essigsäureäthylester/Aceton 1:1), keine Depression des Mischungschmelzpunktes mit einem nach Beispiel 44 erhaltenen Präparat.Melting point: 208-2090C (from ethyl acetate / acetone 1: 1), no depression of the mixture melting point with one obtained according to Example 44 Preparation.

Beispiel 46 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 28 durch Verseifung von 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril (Schmelzpunkt: 136 - 1370).Example 46 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 28 by saponification of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitrile (Melting point: 136-1370).

Schmelzpunkt: 159 = 1600C (aus Isopropanol).Melting point: 159 = 1600C (from isopropanol).

Beispiel 47 4-(4'-Acetamido-3'-brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus Bernsteinsäureanhydrid und 4-Acetylamino-3-brombiphenyl (Schmelzpunkt: 157 - 1590C, herge-stellt aus 4-Amino-3-br9mbiphenyl vom Schmelzpunkt 62-650C und Essigsäureanhydrid) in 86%iger Ausbeute.Example 47 4- (4'-Acetamido-3'-bromo-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 2 from succinic anhydride and 4-acetylamino-3-bromobiphenyl (Melting point: 157-1590C, made from 4-amino-3-br9mbiphenyl with the melting point 62-650C and acetic anhydride) in 86% yield.

Schmelzpunkt: 213 - 2140C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 155 - 1560C (aus Aceton).Melting point: 213-2140C Melting point of the cyclohexylamine salt: 155 - 1560C (from acetone).

Beispiel 48 4-(4'-Amino-3'-brom-4-biphenylyl)-4~0xO~buttersäure Hergestellt analog Beispiel 40 durch Verseifung von 4-(4'-Acetamido-3'-brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure in 58%iger Ausbeute.Example 48 4- (4'-Amino-3'-bromo-4-biphenylyl) -4 ~ 0xO ~ butyric acid Prepared analogously to Example 40 by saponification of 4- (4'-acetamido-3'-bromo-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid in 58% yield.

Schmelzpunkt: 184 - 185°C.Melting point: 184-185 ° C.

Beispiel 49 4-(2'-Acetamido-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure 7,5 g (27,8 mMol) 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 100 ml Benzol mit 5 g Essigsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man den Niederschlag ab und kocht diesen mit absolutem Äthanol aus.Example 49 4- (2'-Acetamido-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid 7.5 g (27.8 mmol) 4- (2'-Amino-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 100 ml of benzene heated under reflux for 2 hours with 5 g of acetic anhydride. After cooling down, sucks the precipitate is boiled off and this is boiled with absolute ethanol.

Ausbeute: 3 g Schmelzpunkt: 206 - 2070C.Yield: 3 g. Melting point: 206-2070C.

Beispiel 50 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 34 durch Verseifung des Cyclohexylaminsalzes von 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-methoxy-3-butensäure vom Schmelzpunkt 158 - 160°C.Example 50 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Prepared analogously to Example 34 by saponifying the cyclohexylamine salt of 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-methoxy-3-butenoic acid with a melting point of 158-160 ° C.

Schmelzpunkt: 174 - 1750C.Melting point: 174-1750C.

Beispiel 51 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 20 aus 4-Fluorbiphenyl und ß-Carbäthoxypropionylchlorid in 76%iger Ausbeute.Example 51 4- (4'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid methyl ester Prepared analogously to Example 20 from 4-fluorobiphenyl and ß-carbethoxypropionyl chloride in 76% yield.

Schmelzpunkt: 106 - 1080C (aus Cyclohexan).Melting point: 106-1080C (from cyclohexane).

Beispiel 52 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zu der Lösung von 2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Methanol gibt man 6,0 g (0,0191 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäureisopropylester vom F. 78 - 800C und rührt die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man rührt in 500 ml Wasser ein, nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser neutral, behandelt sie mit Natriumsulfat und Tierkohle und dampft im Vakuum ein. Der erhaltene 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuremethyl ester schmilzt nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Petroläther (2:1) bei 78 - 790C.Example 52 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid To the solution of 2.0 g (0.05 mol) of sodium hydroxide in 100 ml of methanol are added 6.0 g (0.0191 mol) 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acid isopropyl ester of mp 78-800C and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. It is stirred into 500 ml of water, takes up the precipitated reaction product in ether, washes the ether phase with it Water neutral, treats them with sodium sulfate and animal charcoal and evaporates in a vacuum a. The methyl 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid obtained melts after recrystallization from diisopropyl ether / petroleum ether (2: 1) at 78-790C.

Ausbeute: 0,96 g (18% der Theorie) Die oben angefallene wässrig-alkalische Phase wird mit Essigsäure angesäuert und das abgeschiedene, kristalline Produkt in Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht die Essigesterlösung mit Wasser, behandelt sie mit Tierkohle und Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein.Yield: 0.96 g (18% of theory) The aqueous-alkaline solution obtained above Phase is acidified with acetic acid and the precipitated, crystalline product taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water, treats them with animal charcoal and sodium sulfate, filtered and evaporated the filtrate a.

Man kristallisiert die erhaltene 4-(21-Fluor-4-biphenylyl)-4 oxo-buttersäure aus Essigester um und erhält 2,47 g (48% der Theorie) an farblosen Kristallen vom F. 161 - 1620C.The 4- (21-fluoro-4-biphenylyl) -4 oxo-butyric acid obtained is crystallized from ethyl acetate and receives 2.47 g (48% of theory) of colorless crystals from F. 161-1620C.

Wird-der oben erhalteneX4-(2'-Fluor-4-biphenyt1>4-oxo-buttersäuns methylester mit 10 ml Eisessig und 3 ml konz. Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, so bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der gleichfalls aus der gesuchten 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl ) -4-oxo-buttersäure besteht.If-the above obtained X4- (2'-fluoro-4-biphenyte1> 4-oxo-butyric acid methyl ester with 10 ml of glacial acetic acid and 3 ml of conc. Hydrochloric acid for 24 hours at room temperature stirred, a crystalline precipitate is formed, which also consists of the sought 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid.

Ausbeute: 0,81 g (16% der Theorie) vom F. 161 - 1620C.Yield: 0.81 g (16% of theory) with a melting point of 161-1620C.

Beispiel 53 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuremethylester Zu der Lösung von 1,0 g (0,044 g-Atom) Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol gibt man 5,0 g (0,0159 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäureisopropylester vom F. 78-800C und rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 700 ml 1%iger Salzsäure eingerührt, der ausgefallene Niederschlag in Äther aufgenommen, der erhaltene Extrakt nach Trocknung über Natriumsulfat und Behandlung mit Tierkohle im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Petroläther (2:1) umkristallisiert und schmilzt bei 78-79°C.Example 53 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid methyl ester To the solution of 1.0 g (0.044 g-atom) of sodium in 100 ml of anhydrous methanol is added 5.0 g (0.0159 mol) of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acid isopropyl ester of mp 78-800C and the mixture is stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is stirred into 700 ml of 1% hydrochloric acid, the precipitate formed in ether added, the extract obtained after drying over sodium sulfate and treatment evaporated with animal charcoal in a vacuum. The residue is made from diisopropyl ether / petroleum ether (2: 1) recrystallizes and melts at 78-79 ° C.

Ausbeute: 3,45 g (82% der Theorie).Yield: 3.45 g (82% of theory).

Beispiel 54 4- (2 -Fluor-4-biphenylyl )4-oxo-buttersäureäthyle ster Die Mischung aus 15,0 g (0,0552 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure, 150 ml Äthanol und 2,25 ml konz. Schwefelsäure kocht man 5 Stunden unter Rückfluß. Man rührt die Reaktionsmischung in 1 kg Eiswasser ein und extrahiert erschöpfend mit insgesamt 500 ml Äther. Die Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonathlösung und abermals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 580C.Example 54 Ethyl 4- (2-fluoro-4-biphenylyl) 4-oxo-butyric acid The mixture of 15.0 g (0.0552 mol) 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid, 150 ml of ethanol and 2.25 ml of conc. Sulfuric acid is refluxed for 5 hours. The reaction mixture is stirred into 1 kg of ice water and extracted exhaustively with a total of 500 ml of ether. The ether extracts are mixed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and washed again with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue melts after recrystallization from petroleum ether at 580C.

Ausbeute: 11,55 g (70% der Theorie).Yield: 11.55 g (70% of theory).

Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 80 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1 000 mg.The new compounds of the formula I can be used for pharmaceutical purposes Use, if necessary in combination with other active ingredients, in the usual incorporate pharmaceutical preparation forms. The single dose is 50 to 400 mg, preferably 80 to 300 mg, the daily dose 100 to 1,000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.The examples below describe the manufacture of some pharmaceutical products Forms of preparation.

Beispiel I Tabletten mit 200-mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4=oxo-buttersäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksub 5 tanz 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 310,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14 frigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Example I Tablets with 200 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4 = oxo-butyric acid Composition: 1 tablet contains: Active substance 5 tanz 200.0 mg corn starch 97.0 mg Polyvinylpyrrolidone 10.0 mg Magnesium stearate 3.0 mg 310.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with corn starch is made with a 14 frigen solution of the Polyvinylpyrrolidone granulated in water through a 1.5 mm sieve, dried at 450.degree and rubbed through the above sieve again. The granules obtained in this way are made with magnesium stearate mixed and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragees mit 300 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 300,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10 zeigen wässrigen Gelatine-Tösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben.Tablet weight: 310 mg Punch: 10 mm, flat example II coated tablets with 300 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: 1 tablet core contains: active substance 300.0 mg corn starch 70.0 mg gelatine 8.0 mg talc 18.0 mg Magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The mixture of Active ingredient with corn starch is shown with an aqueous gelatin solution Sieve 1.5 mm granulated, dried at 450 ° C. and rubbed through the above sieve again.

Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with talc and magnesium stearate and pressed into tablet cores.

Kerngewicht: 400,0 mg Stempel: 11 mm, gewölbt Die Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.Core weight: 400.0 mg Punch: 11 mm, convex The tablet cores are Coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc.

Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwache poliert.The finished coated tablets are polished with the help of a bee guard.

Dragéegewicht: 580 mg Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure Zusammensetzung: 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 190,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.Drage weight: 580 mg Example III Gelatin capsules with 200 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxobutyric acid Composition: 1 gelatin capsule contains: Active ingredient 200.0 mg corn starch 190.0 mg Aerosil 6.0 mg magnesium stearate 4.0 mg 400.0 mg Manufacturing process: The substances are mixed intensively and filled into size 1 gelatine capsules.

kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1450,0 mg 1750,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38° C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.capsule contents: 400 mg Example IV Suppositories with 300 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: 1 suppository contains: active substance 300.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1450.0 mg 1750.0 mg Manufacturing process: The finely powdered Active substance is melted and with the help of an immersion homogenizer Stir in suppository mass cooled to 40 ° C. The mass becomes light at 38 ° C pre-cooled molds poured.

Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Ampullen mit 150 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 150,0 mg 1 n-NaOH ad pH 9,0 q. s.Suppository weight: 1.75 g Example V Ampoules with 150 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: 1 ampoule contains: active substance 150.0 mg 1 n-NaOH ad pH 9.0 q. s.

Dest. Wasser ad 3,0 ml Rerstellungsverfahren: Die Substanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.Dist. Water to 3.0 ml. Preparation process: The substance is in Suspended water and brought into solution by adding sodium hydroxide solution. The solution is adjusted to pH 9 and made up to the given volume.

SteXilfilration: Membranfilter Abfüllung: in 3 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Min. bei 1200 C Beispiel VI Suspension mit 200 ml 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Susammeneetzung: Wirksubstanz 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumeyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 700 C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.SteXilfilration: membrane filter Filling: in 3 ml ampoules Sterilization: 20 min. At 1200 ° C. Example VI Suspension with 200 ml of 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: active substance 4.0 g dioctyl sodium sulfosuccinate (DONSS) 0.02 g benzoic acid 0.1 g sodium eclamate 0.2 g Aerosil 1.0 g polyvinylpyrrolidone 0.1 g glycerin 25.0 g grapefruit flavor 0.1 g distilled water ad 100.0 ml Manufacturing process: In the Water heated to 700 C is successively converted into DONSS, benzoic acid and sodium cyclamate and polyvinylpyrrolidone dissolved. Add glycerine and aerosil and cool to room temperature off and suspended the finely powdered with the aid of an immersion homogenizer Active ingredient. It is then flavored and made up to the given volume with water.

5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.5 ml of suspension contain 200 mg of active substance.

Beispiel VII Dragees mit 25 mg 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 55,0-mg Maisstarke 37,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,O mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Mais stärke wird mit einer 8 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450 C getrocknet und nochmals durch Sieb t,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu DragEekernen verpreßt.Example VII Dragees with 25 mg of 4- (2'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: 1 tablet core contains: active ingredient 25.0 mg lactose 55.0 mg Corn starch 37.0 mg Polyvinylpyrrolidone 2.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with lactose and corn starch is made with an 8% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone granulated through sieve 1.5 mm, at 450 C dried and rubbed through sieve t, 0 mm again. The granules thus obtained is mixed with magnesium stearate and pressed to form tablet cores.

Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Core weight: 120 mg Punch: 7 mm, convex The tablet cores thus obtained are covered by known methods with a shell, which consists essentially of Consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.

Dragéegewicht: 170 mg Beispiel VIII Suppositorien mit 25 mg 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetsung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45)1675,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400 C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 36° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Drage weight: 170 mg Example VIII Suppositories with 25 mg 4- (4'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: 1 suppository contains: active substance 25.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1675.0 mg 1700.0 mg Manufacturing process: The finely powdered active ingredient is made with the help of a Immersion homogenizer in the melted suppository mass cooled to 400 C. stirred in. The mass is poured into slightly pre-cooled molds at 36 ° C.

Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IX Ampullen mit 25 mg 4-(2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Sorbit 80,0 mg n-NaOH ad pH 8,0 q.s.Suppository weight: 1.7 g Example IX Ampoules with 25 mg 4- (2'-fluoro-4'-chloro-4-biphenylyl) -4-oxobutyric acid Composition: 1 ampoule contains: active substance 25.0 mg sorbitol 80.0 mg n-NaOH ad pH 8.0 q.s.

Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird in Wasser suspendiert und mit Natronlauge in Lösung gebracht. Man löst das Sorbit, stellt die Lösung auf pH 8 ein und füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf.Dist. Water ad 2.0 ml Manufacturing process: The active substance is suspended in water and brought into solution with sodium hydroxide solution. Dissolve the sorbitol adjusts the solution to pH 8 and makes up to the given volume with water.

Sterilfiltration: Membranfilter Abfüllung: in 2 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Min. bei 1200 C Beispiel X Gelatine-Kapseln mit 25 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke getr. 175,0 mg 200,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt.Sterile filtration: membrane filter Filling: in 2 ml ampoules Sterilization: 20 min. At 1200 ° C. Example X Gelatin capsules with 25 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: 1 capsule contains: Active ingredient 25.0 mg corn starch sep. 175.0 mg 200.0 mg Manufacturing process: The substances are intensively mixed and placed in gelatin capsules Bottled size 4.

Kapselinhalt: 200 mg Beispiel XI Suspension mit 25 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure Zusammensetzung: Wirksubstanz 0,5 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2g Veegum 0,5 g Aerosil 0,5 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 10,0 g Bananen-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungeverfahren: In etwa 15 % der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONNS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert.Capsule contents: 200 mg Example XI suspension with 25 mg 4- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid Composition: Active ingredient 0.5 g dioctyl sodium sulfosuccinate (DONSS) 0.01 g benzoic acid 0.1 g sodium cyclamate 0.2 g Veegum 0.5 g Aerosil 0.5 g polyvinylpyrrolidone 0.1 g Glycerin 10.0 g Banana Flavor 0.1 g Distilled water to 100.0 ml Production process: In about 15% of the required amount of water, DONNS are successively dissolved and the finely powdered active ingredient suspended.

Das restliche Wasser wird auf 80° C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, Natriumcyclamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.The remaining water is heated to 80 ° C and Veegum and Aerosil suspended. Then benzoic acid, sodium cyclamate and polyvinylpyrrolidone are dissolved one after the other and add the glycerin. The solution is cooled to room temperature, flavored and stir in the active ingredient suspension. The finished preparation is homogenized.

5 ml Suspension enthalten 25 mg Wirksubstanz.5 ml of suspension contain 25 mg of active substance.

Beispiel XII Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-$-b iphenylyl) -4-oxo-butters äure Zusammensetzung: Wirksubstanz 200,0 mg p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg Milchzucker 75,0 mg Maisstärke 100,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 600,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel 1.Example XII Tablets containing 200 mg of 4- (2'-fluoro - $ - b iphenylyl) -4-oxo-butters acidic composition: active substance 200.0 mg p-ethoxy-acetanilide 200.0 mg milk sugar 75.0 mg corn starch 100.0 mg polyvinylpyrrolidone 20.0 mg magnesium stearate 5.0 mg 600.0 mg Manufacturing process: As in Example 1.

Tablettengewicht: 600 mg Stempel: 13 mm, flachTablet weight: 600 mg Punch: 13 mm, flat

Claims (18)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom, die Cyan-, Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch einen Acylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen.Patent claims 1.) New 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acids and their esters of the general formula I, in which R1 is a halogen atom, the cyano group, nitro group or an amino group optionally substituted by an acyl group with 1-4 carbon atoms, R2 is a hydrogen, halogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms and R3 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 Mean carbon atoms and, if R3 represents a hydrogen atom, their physiologically acceptable salts with inorganic and organic bases. 2.) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.2.) 4- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid and its salts with inorganic and organic bases. 3.) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.3.) 4- (2'-Nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid and its salts with inorganic and organic bases. 4.) 4-(3'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.4.) 4- (3'-Nitro-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid and its salts with inorganic and organic bases. 5.) 4-(4'-Amino-3Lbrom-4-biphenyLyl)-4-oxo-buttersäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.5.) 4- (4'-Amino-3Lbromo-4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid and its salts with inorganic and organic bases. 6.) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersäuren und deren Estern der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom, die Cyan-, Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch einen Acylrest mit 1- 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Aminogrup-i,e darstellt, ein Biphenyl der allgemeinen Formel II, in der R2 und R1 mit Ausnahme der Aminogruppe wie einganges definiert sind, mit Bernsteinsäureanhydrid oder einem Bernsteinsäureesterhalogenid der allgemeinen Formel III, in der R3 einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen und Hal ein Chlor-1 Brom- oder Jodatom darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure acyliert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Nitrogruppe darstellt, eine 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel IV, in der R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder c) ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-butyronitril der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolysiert wird oder d) eine4'-Phenyl-phenacylcyanessigsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel VI, oder eine 4'-Phenyl-phenacylmalonsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel VII, in denen Ri urd R2 wie eingangs definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base oder einer Säure verseift, falls R4 einen niederen Alkylrest darstellt, und anschließend durch Erhitzen decarboxyliert wird oder e) eine 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel VIII, oder eine 4-(4-Biphenylyl )-2-hydroxy-3-butensäure oder deren Estern der allgemeinen Formel IX, in denen Rj, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer Säure oder einer Base isomerisiert wird oder f) ein Butyrolacton der allgemeinen Formel X, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird oder g) ein Enoläther der allgemeinen Formel XI, in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und R5 eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart einer Säure hydrolysiert und isomerisiert wird oder h)-zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, nitriert wird oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der R2 wie eingangs definiert ist und Ac eine Acylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base oder Säure die Acylgruppe hydrolytisch abgespalten wird oder k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 mit Ausnahme des Bromatoms, der Cyan- oder Nitrogruppe und R2 mit Ausnahme des Bromatoms wie eingangs definiert sind, eine metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der R1 und R2 mit Ausnahme der Bromatome und R1 mit Ausnahme der Cyan- oder Nitrogruppe wie eingangs definiert sind und M ein Lithiumatom oder die Gruppe Mg Hal, in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt wird oder 1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom darstellt, in einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der R2 wie eingangs definiert ist, die Aminogruppe gegen ein Halogenatom ausgetauscht wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R3 einen Alkylrest darstellt, diese gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in die freie Säure und falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, diese gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base oder in einen Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird.6.) Process for the preparation of new 4- (4-biphenylyl) -4-oxobutyric acids and their esters of the general formula I, in which R1 is a halogen atom, the cyano group, nitro group or an amino group optionally substituted by an acyl group with 1-4 carbon atoms, R2 is a hydrogen, halogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms and R3 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 Mean carbon atoms and, if R3 represents a hydrogen atom, of their physiologically acceptable salts with inorganic and organic bases, characterized in that a) for the preparation of compounds of the general formula I in which R1 does not represent an amino group-i, e, a biphenyl of the general formula II, in which R2 and R1, with the exception of the amino group, are defined as above, with succinic anhydride or a succinic ester halide of the general formula III, in which R3 is an alkyl radical with 1-3 carbon atoms and Hal is a chlorine-1 bromine or iodine atom, is acylated in a solvent and in the presence of a Lewis acid, or b) for the preparation of compounds of the general formula I in which R1 has none Represents a nitro group, a 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-crotonic acid or its ester of the general formula IV, in which R1, R2 and R3 are as defined above, is reduced in a solvent or c) a 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyronitrile of the general formula V, in which R1 and R2 are as defined at the outset, hydrolyzed in the presence of an acid or a base or d) a 4'-phenyl-phenacylcyanoacetic acid or its ester of the general formula VI, or a 4'-phenyl-phenacylmalonic acid or its ester of the general formula VII, in which Ri and R2 are as defined at the outset and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, saponified in the presence of a base or an acid, if R4 represents a lower alkyl radical, and is then decarboxylated by heating or e) a 4- (4- Biphenylyl) -4-hydroxy-crotonic acid or its esters of the general formula VIII, or a 4- (4-biphenylyl) -2-hydroxy-3-butenoic acid or its esters of the general formula IX, in which Rj, R2 and R3 are as defined at the outset, isomerized in the presence of an acid or a base, or f) a butyrolactone of the general formula X, in which R1 and R2 are as defined at the outset, is reacted in the presence of an acid or g) an enol ether of the general formula XI, in which R1, R2 and R3 are as defined at the outset and R5 represents a lower alkyl group with 1-3 carbon atoms, hydrolyzed and isomerized in the presence of an acid or h) -for the preparation of compounds of the general formula I in which R1 represents the nitro group , a compound of the general formula XII, in which R2 and R3 are as defined at the outset, is nitrated or i) for the preparation of compounds of the general formula I in which R1 represents the amino group, a compound of the general formula XIII, in which R2 and R3 are as defined at the outset, is reduced in a solvent or, for the preparation of compounds of the general formula I in which R1 represents the amino group, from a compound of the general formula XIV, in which R2 is defined as above and Ac represents an acyl group, in the presence of a base or acid the acyl group is hydrolytically cleaved off or k) for the preparation of compounds of the general formula I in which R1 with the exception of the bromine atom, the cyano or nitro group and R2, with the exception of the bromine atom, are as defined at the outset, an organometallic compound of the general formula XV, in which R1 and R2 with the exception of the bromine atoms and R1 with the exception of the cyano or nitro group are as defined at the outset and M is a lithium atom or the group Mg Hal, in which Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, in a solvent is reacted with succinic anhydride or 1) for the preparation of compounds of the general formula I, in which R1 represents a halogen atom, in a compound of the general formula XVI, in which R2 is as defined at the outset, the amino group is exchanged for a halogen atom and, if a compound of the general formula I is obtained in which R3 is an alkyl radical, this, if desired, by means of hydrolysis into the free acid and if a compound of the general formula I is obtained is obtained in which R3 is a hydrogen atom, this is, if desired, converted into a salt with an inorganic or organic base or into an ester of the general formula I. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnt, daß als Lewis-Säure Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Eisen-III-ehlorid oder Zinatetrachlorid verwendet wird.7.) Process according to claim 6a, characterized in that the Lewis acid Aluminum chloride, boron trifluoride, ferric chloride or tinate tetrachloride are used will. Be) Verfahren gemäß Anspruch 6 a und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 80 0C durchgeführt wird.Be) Method according to claim 6 a and 7, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 0 and 80 ° C. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 6 b und 6 i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 40 0C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 - 5 Atm durchgeführt wird.9.) Method according to claim 6 b and 6 i, characterized in that that the reduction by means of catalytically activated hydrogen at Temperatures between 0 and 40 0C and carried out at a hydrogen pressure of 1 - 5 atm will. 10.) Verfahren gemäß Anspruch 6 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Zink in Gegenwart von Essigsäure oder Pyridin durchgeführt wird.10.) The method according to claim 6 b, characterized in that the Reduction is carried out by means of zinc in the presence of acetic acid or pyridine. 11.) Verfahren gemäß Anspruch 6 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Ameisensäure in Gegenwart eines tertiären Amins bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1300 und 1700C, durchgeführt wird.11.) The method according to claim 6 b, characterized in that the Reduction using formic acid in the presence of a tertiary amine at elevated temperatures, is preferably carried out at temperatures between 1300 and 1700C. 12.) Verfahren gemäß Anspruch 6 c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit absolutem Äthanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und anschließend mit Wasser versetzt wird.12.) The method according to claim 6 c, characterized in that the Reaction with absolute ethanol in the presence of hydrogen chloride at the boiling point carried out of the solvent used and then mixed with water will. 13.) Verfahren gemäß Anspruch 6 e, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.13.) The method according to claim 6 e, characterized in that the Isomerization at temperatures up to the boiling point of the solvent used is carried out. 14.) Verfahren gemäß Anspruch 6 h, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitrierung mittels Salpetersäure oder Schwefelsäure/ Salpetersäuregemischen durchgeführt wird.14.) The method according to claim 6 h, characterized in that the Nitric acid or sulfuric acid / nitric acid mixtures are used for nitration will. 15.) Verfahren gemäß Anspruch 6 j, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei Temperaturen zwischen 50 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.15.) The method according to claim 6 j, characterized in that the Hydrolysis at temperatures between 50 0C and the boiling point of the used Solvent is carried out. 16.) Verfahren gemäß Anspruch 6 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mittels salpetriger Säure in das entsprechende Diazoniumsalz und dieses durch anschließendes Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupferpulver oder eines Kupfer (I) halogenids, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.16.) The method according to claim 6 1, characterized in that a Compound of the general formula XVI using nitrous acid in the corresponding Diazonium salt and this by subsequent heating, optionally in the presence of copper powder or a copper (I) halide, in a connection the general formula I is converted. 17.) Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einführung eines Fluoratoms ein entsprechendes Diazoniumtetrafluoroborat verwendet wird.17.) The method according to claim 16, characterized in that for Introduction of a fluorine atom using a corresponding diazonium tetrafluoroborate will. 18.) Arzneimittel, enthaltend eine 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel I oder, falls R3 ein Wasserstoffatom darstellt, hiervon ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base zusammen mit einem inerten üblichen Träger18.) Medicinal product containing a 4- (4-biphenylyl) -4-oxo-butyric acid or their esters of the general formula I or, if R3 represents a hydrogen atom, of which a physiologically compatible salt with an inorganic or organic one Base together with an inert conventional carrier
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