DE19962924A1 - Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

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DE19962924A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Es werden neue Oxazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Oxazolidinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig "abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin, einem faserig-gallertigem Gerinnungsstoff. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Aufrechterhaltung der normalen Hämostase - zwischen Blutung und Thrombose - unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Die unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thromben oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen führen; diese Erkrankungen werden im folgenden zusammenfassend auch als thromboembolische Erkrankungen bezeichnet. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Diese thromboembolischen Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 199 ff., Stichwort "Blutgerinnung"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, Seiten 259 ff.).
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d. h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Heparin").
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumann-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 292 ff., Stichwort "Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, Stichwort "Vitamin K").
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa (vgl. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nichtpeptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan­ zen zur Bekämpfung von Erkrankungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
Sie sollen insbesondere zur effizienteren Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen geeignet sein und hierbei die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik - zumindest teilweise - vermeiden, wobei unter dem Begriff "thromboembolische Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere schwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen verstanden werden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Antikoagulantien, welche mit erhöhter Selektivität den Blutgerinnungsfaktor Xa inhibieren und hierbei die Probleme der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für thromboembolische Erkrankungen - zumindest teilweise - vermeiden sollen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
Insbesondere kann in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) der Rest
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (C1-C8)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(C1-C4)-alkyl-aminocarbonyl.
Vorzugsweise kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, stehen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)- Alkylrest, vorzugsweise der Methylrest, gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die Reste
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sein und insbesondere für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen.
Der Rest R2, d. h. organische Rest, kann insbesondere ausgewählt sein aus den im folgenden aufgeführten Substituentengruppen:
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann der Rest
R2 insbesondere für eine Gruppe der folgenden Formel stehen:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1 -(CR9R10)m-(CH2)o2 -
wobei:
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6, vorzugsweise zwischen 1 und 3, bedeutet,
n entweder 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise entweder 0 oder 1, bedeutet,
o1 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; (C1-C4)- Alkyl, vorzugsweise Methyl; (C1-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; (C3-C7)-Cycloalkyl; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H; (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
Y für einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält, wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Halogen; (C1-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15, wobei:
R12 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C5)- Alkanoyl bedeuten; und/oder
dieser Rest Y darüberhinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Halogen; -OR16; =NR16; -NR16R17; -C(=NR18)NR19R19' und (C1-C4)-Alkyl,
worin (C1-C4)-Alkyl gegebenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19', wobei:
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C3)-Alkanoyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff; (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1 -(CR9R10)m-(CH2)o2 -
wobei
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
n eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o1 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; Methyl; Methoxy; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H oder Methyl steht,
Y für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält, insbesondere Cyclohexyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Diazepinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Fluor; Chlor; (C1-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15, wobei:
R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder aber Acetyl bedeuten; und/oder
dieser Rest Y darüberhinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Fluor; Chlor; -OH; -OCH3; =NR16; -NH2; -N(CH3)2; -C(=NR18)NR19R19' und Methyl,
worin Methyl gegebenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19', wobei:
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder Acetyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
Ebenso kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel stehen:
Z-(CO)t-(CR20R21)s-
wobei:
s eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 bedeutet,
t entweder 0 oder 1 bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy oder Fluor stehen,
Z für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Cyano; -C(NR22R23)=NR24; -CO(NH)uNR22R23; und -NR25R26, wobei:
u entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R22, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeuten und/oder
R22 und R23 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann;
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können.
Des weiteren kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 für eine der folgenden Gruppen stehen:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht; wobei
die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (C1-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C14)-Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C6)- Alkanoyloxymethyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29, wobei:
v entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)- Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)- Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten.
Bevorzugt sind ebenso Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht; wobei
die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)- Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29, wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)- Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino- (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten.
Ebenso kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel stehen:
wobei
R32 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl, und
W für S, NH oder O, vorzugsweise für S, steht.
Darüber hinaus kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 eine Gruppe der folgenden Formel
sein.
Schließlich kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Rest
R2 eine Gruppe der folgenden Formel
sein.
Bislang sind Oxazolidinone im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibrinogen-Antagonisten beschrieben (Übersicht: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wobei für die antibakterielle Wirkung eine kleine 5-[Acyl-aminomethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl-aminomethyl]) essentiell zu sein scheint.
Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das N-Atom des Oxazolidinonrings ein ein- oder mehrfach substituierte Phenylrest gebunden sein kann und die in der 5-Position des Oxazolidinonrings einen unsubstituierten N- Methyl-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen können, sowie ihre Verwendung als antibakteriell wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S.-Patentschriften US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 und US-A-5 565 571.
Darüber hinaus sind benzamidinhaltige Oxazolidinone als synthetische Zwischenstufen bei der Synthese von Faktor Xa-Inhibitoren bekannt (WO-A-99/31092).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
Physiologisch unbedenkliche, d. h. pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essig­ säure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin oder Methylpiperidin.
Als "Hydrate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser eine Molekül-Verbindung (Solvat) bilden. In den Hydraten sind die Wassermoleküle nebenvalent durch zwischenmolekulare Kräfte, insbesondere Wasserstoff-Brückenbindungen angelagert. Feste Hydrate enthalten Wasser als sogenanntes Kristall-Wasser in stöchiometrischen Verhältnissen, wobei die Wassermoleküle hinsichtlich ihres Bindungszustands nicht gleichwertig sein müssen. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C8)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Alkylsulfonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl oder Alkylaminoalkyl.
(C3-C7)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C3-C5)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Cycloalkanoyl.
(C1-C8)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy n-Hexoxy, n-Heptoxy und n-Oktoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab.
Mono- oder Di-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, N,N- Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Butyl-N-methylamino.
(C1-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C5)-Alkanoyl, (C1-C4)-Alkanoyl und (C1-C3)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkanoyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab.
(C3-C7)-Cycloalkanoyl steht für einen wie zuvor definierten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.
(C1-C6)-Alkanoyloxymethyloxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxymethyloxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetoxymethyloxy, Propionoxymethyloxy, n-Butyroxymethyloxy, i-Butyroxymethyloxy, Pivaloyloxymethyloxy, n-Hexanoyloxymethyloxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoyloxymethyloxy-Gruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy bevorzugt ist.
(C6-C14)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl, Naphthyl, Phenanthren und Anthracen. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Arylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C6-C10)-Aryl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C6-C10)-Aryl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Arylcarbonyl.
(C5-C10)-Heteroaryl oder ein 5- bis 10-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettengliedern aus der Reihe S, O, N und/oder NO (N-Oxid) steht für einen mono- oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyridyl N-Oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit geringerer Ringgröße wie z. B. 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z. B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl.
Ein 3- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettengliedern aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und/oder O steht für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, oder für einen (C3-C7)-Cycloalkylrest, wie oben definiert, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholinyl-N-oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cyclen mit geringerer Ringgröße wie z. B. 5- bis 7-gliedrige Cyclen ab.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei man
entweder gemäß einer Verfahrensalternative
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
die Reste R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in welcher
der Rest R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder aber gemäß einer Verfahrensalternative
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechende Epoxid der allgemeinen Formel (V)
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)
R2-NH2 (VI),
in welcher
der Rest R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z. B Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
cyclisiert,
wobei sich sowohl filz die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, daß R2 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, daß das auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Der zuvor beschriebene, gegebenenfalls erfolgende Oxidationsschritt kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen hierbei die hierfür üblicherweise verwendeten Reagenzien, beispielsweise N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid.HCl, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol.H2O und dergleichen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflußtemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als geeignete selektive Oxidationsmittel sowohl für die Herstellung der Epoxide als auch für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kommen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Natriummetaperiodat, N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO), Monoperoxyphthalsäure oder Osmiumtetroxid in Betracht.
Hinsichtlich der Herstellung der Epoxide werden die hierfür üblichen Herstellungsbedingungen angewandt.
Hinsichtlich der näheren Verfahrensbedingungen für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kann verwiesen werden auf die folgende Literatur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 sowie WO-A-97/10223.
Des weiteren wird auf die im experimentellen Teil aufgeführten Beispiele 14 bis 16 verwiesen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Amidinierung erfolgt unter üblichen Bedingungen. Für weitere Einzelheiten kann auf die Beispiele 31 bis 35 verwiesen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV) und (VI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Für Oxazolidinone, insbesondere die benötigten 5-(Aminomethyl)-2-oxooxazolidine, vgl. WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J. A. Tucker et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al. 3. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - wirken insbesondere als Antikoagulantien und können daher bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Zu den "thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere schwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombo 42581 00070 552 001000280000000200012000285914247000040 0002019962924 00004 42462sen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - gleichermaßen zur Behandlung der disseminier­ ten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atherosklerose und Arthritis in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung und von Krebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin.
Als "selektiv" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100fache, vorzugsweise um das 500fache, insbesondere um das 1000fache, kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele A-1) a.1) und a.2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z. B. bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Oxazolidinone der Formel (I), die insbesondere eine unerwartete, starke und selektive Hemmung von Faktor Xa bewirken, wobei dies auch für die per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen gilt.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten und für die zuvor genannten Indikationen einsetzbar sind.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, lingual, sublingual, bukkal, rektal oder parenteral (d. h. unter Umgehung des Intestinaltraktes, also intravenös, intraarteriell, intrakardial, intrakutan, subkutan, transdermal, intraperitoneal oder intramuskulär). Insbesondere geeignet sind die orale und intravenöse Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von thromboembolischen Erkrankungen liegt.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt in 0,5 bis 90 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 85 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den zuvor genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg, insbesondere etwa 0,1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere etwa 0,5 bis 8 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den zuvor genannten Mengen bei intravenöser bzw. oraler Applikation abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese über den Tag zu verteilen, und zwar entweder in mehreren Einzelgaben oder als Dauerinfusion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschließlich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - zeichnen sich gegenüber herkömmlichen Präparaten zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen insbesondere dadurch aus, dass durch die selektive Hemmung des Faktors Xa eine größere therapeutische Breite erreicht wird. Dies bedeutet für den Patienten ein geringeres Blutungsrisiko und für den behandelnden Arzt eine bessere Einstellbarkeit des Patienten. Außerdem erfolgt - durch den Mechanismus bedingt - ein schneller Wirkeintritt. Vor allem aber erlauben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine orale Applikationsform, worin ein weiterer Vorteil der Therapie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen liegt.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, welche die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken sollen.
BEISPIELE A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Allgemeine Testmethoden
Die besonders vorteilhaften biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro) a.1) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wurde über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen wurden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 mmol/l gelöst in 50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150 mmol/l NaCl, 0,1% BSA (bovine serum albumine), pH = 8,3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wurde das chromogene Substrat (150 µmol/l Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wurde die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-Werte berechnet.
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition wurden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Thrombin, Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (75 mU/ml), Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 mmol/l) wurden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl2, pH 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Thrombin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® von der Firma Boehringer Mannheim) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen wurden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wurde in vitro in Humanplasma bestimmt. Dazu wurde Humanblut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wurde unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wurde in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim) bestimmt. Die Testverbindungen wurden 10 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wurde die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) mit einem Gewicht von 200-250 g wurden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wurde in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wurden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wurde mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch war in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wurde 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wurde der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen wurden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
b.2) Arterielles Thrombose-Modell (Ratte)
Männliche nüchterne Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben narkotisiert. Die Ratten waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Arteria carotis wurde freipräpariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines arteriellen Thrombus wurde durch eine mechanische Gefäßverletzung in Anlehnung an die von K. Meng et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 beschriebene Methode induziert. Dazu wurde die freipräparierte Arteria carotis vom Blutfluß abgeklemmt, für 2 Minuten in einer Metallrinne auf -12°C abgekühlt und zur Standardisierung der Thrombengröße gleichzeitig mit einem Gewicht von 200 g komprimiert. Anschließend wurde der Blutfluß durch einen um die Arteria carotis distal von dem verletzten Gefäßabschnitt gelegten Clip zusätzlich reduziert. Die proximale Klemme wurde entfernt, die Wunde verschlossen und nach 4 Stunden wieder geöffnet, um den verletzten Gefäßabschnitt zu entnehmen. Der Gefäßabschnitt wurde longitudinal geöffnet und der Thrombus von dem verletzten Gefäßabschnitt entfernt. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Versuchsbeginn entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
b.3) Venöses Thrombose-Modell (Ratte)
Männliche nüchterne Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben narkotisiert. Die Ratten waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Vena jugularis wurde freipräpariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines venösen Thrombus wurde durch eine mechanische Gefäßverletzung in Anlehnung an die von K. Meng et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 beschriebene Methode induziert. Dazu wurde die Vena jugularis vom Blutfluß abgeklemmt, für 2 Minuten in einer Metallrinne auf -12°C abgekühlt und zur Standardisierung der Thrombengröße gleichzeitig mit einem Gewicht von 200 g komprimiert. Der Blutfluß wurde wieder eröffnet und die Wunde verschlossen. Nach 4 Stunden wurde die Wunde wieder geöffnet, um die Thromben von den verletzten Gefäßabschnitten zu entfernen. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Versuchsbeginn entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
B Herstellungsbeispiele
Die folgenden Beispiele 1 bis 13 und 17 bis 19 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [A]. Die Beispiele 14 bis 16 sind Ausführungsbeispiele für die gegebenenfalls durchgeführte selektive Oxidation.
Beispiel 1
Herstellung von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (0.25 g, 1.52 mmol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat (HOBT) (0.3 g, 1.3 Äquivalente) werden in 9.9 ml DMF gelöst. Man gibt 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 Äquivalente) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N- ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.39 g (0.53 ml; 3.05 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 2 g Kieselgel hinzu und dampft den Ansatz im Vakuum bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel mit einem Toluol-Essigester-Gradienten chromatographiert.
Man erhält 0.412 g (61.5% d. Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt (Smp.) von 197°C.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.29 (Edukt = 0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl-Muster;
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 1H).
Beispiel 2
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid wird analog aus Benzyl-4-morpholinophenylcarbamat über die Stufe des (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-1,3-oxazolidin-2-ons (siehe Beispiel 1) erhalten.
Smp.: 198°C;
IC50-Wert = 43 nM;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.24.
Beispiel 3
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3- fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680) erhalten.
Smp.: 193°C;
Ausbeute: 82%;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.47 (Edukt = 0.0).
Beispiel 4
5-Brom-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
5-Brom-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid wird analog aus 5-Bromthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Smp.: 200°C.
Beispiel 5
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-5-methyl-2-thiophencarboxamid
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-5-methyl-2-thiophencarboxamid wird analog aus 5-Methylthiophen-2- carbonsäure erhalten.
Smp.: 167°C.
Beispiel 6
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(6- methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP-A-785 200) erhalten.
Smp.: 247°C.
Beispiel 7 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
wird analog aus 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-1,3- benzothiazol-2(3H)-on (Herstellung siehe EP-A-738 726) erhalten.
Smp.: 217°C.
Beispiel 8 5-Chloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phenyl}-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino)phenyl}-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phe­ nyl}-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung analog J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727) erhalten.
MS (ESI) 516 (M+H), Cl-Muster.
Beispiel 9 5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]- 1,3-oxazolidin-2-on erhalten.
Beispiel 10 5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)phenyl]-2- oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)phenyl]-2- oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonyl­ piperazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe bereits zitierte WO-A-93/23384) erhalten.
Smp.: 184°C;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.42.
Beispiel 11 5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
wird durch Umsetzung von Beispiel 12 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid erhalten.
IC50-Wert = 140 nM;
1H-NMR [d6-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (broad s, 1H), 9.0 (t, 1H).
Beispiel 12 5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4'-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid
5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4'-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid
wird analog aus (5S)-5-Aminomethyl-3-(2,4'-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP-A-789 026) erhalten.
Rf (SiO2, Essigester/Ethanol 1 : 2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl-Muster.
Beispiel 13 5-Chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinophenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
5-Chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinophenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
wird aus 5-(Hydroxymethyl)-3-(4-piperidinophenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe DE 27 08 236) nach Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Rf (SiO2, Essigester/Toluol 1 : 1) = 0.31;
Smp. 205°C.
Die folgenden Beispiele 14 bis 16 sind Ausführungsbeispiele für den fakulta­ tiven, d. h. gegebenenfalls stattfindenden Oxidationsverfahrensschritt.
Beispiel 14
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxo-1[lambda]4,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2- oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid (0.1 g, 0.22 mmol) aus Beispiel 3 in Methanol (0.77 ml) wird bei 0°C zu einer Lösung von Natriumperiodat (0.05 g, 0.23 mmol) in Wasser (0.54 ml) gegeben und 3 h bei 0°C gerührt. Anschließend gibt man 1 ml DMF hinzu und rührt 8 h bei RT. Nach Zugabe von weiteren 50 mg Natriumperiodat wird nochmals über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt anschließend den Ansatz mit 50 ml Wasser und saugt das unlösliche Produkt ab. Man erhält nach Waschen mit Wasser und Trocknen 60 mg (58% d. Th.) Kristalle.
Smp.: 257°C;
Rf (Kieselgel, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.54 (Edukt = 0.46);
IC50-Wert = 1.1 µM;
MS (DCI) 489 (M+NH4), Cl-Muster.
Beispiel 15
Darstellung von 5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxo-1[lambda]6,4-thiazinan-4-yl)- 3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Man versetzt 5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 3 (0.1 g, 0.22 mmol) in 3.32 ml einer Mischung von 1 Teil Wasser und 3 Teilen Aceton mit 80 mg (0.66 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und 0.1 ml einer 2.5%igen Lösung von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gibt nochmals 40 mg NMO hinzu. Nachdem eine weitere Nacht gerührt wurde, gibt man den Ansatz in 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen und Eindampfen 23 mg und aus der wässrigen Phase nach Absaugen des unlöslichen Feststoffs 19 mg (insges. 39% d. Th.) der Zielverbindung.
Smp.: 238°C;
Rf (Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.14 (Edukt = 0.46);
IC50-Wert = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-Muster.
Beispiel 16 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid N-oxid
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-2-thiophencarboxamid N-oxid wird durch Behandeln von 5-Chloro-N- {[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid aus Beispiel 1 mit Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz erhalten.
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl-Muster), 439 (100%).
Beispiel 17
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Aus 1-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Herstellung siehe Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) erhält man in Analogie zu dem bekannten Syntheseschema (siehe S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) nach Umsetzung mit Benzyloxycarbonylchlorid, anschließender Reaktion mit R-Glycidylbutyrat, Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse in Methanol und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure schließlich das 5-Chloro- N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid. Das auf diese Weise erhaltene 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid weist einen Wert IC50 = 4 nM auf (Testmethode für den IC50-Wert gemäß zuvor beschriebenem Beispiel A-1. a.1) "Messung der Faktor Xa-Hemmung").
Smp.: 229°C;
Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.05 (Edukt: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl-Muster), 420.0 (72%, M+H, Cl-Muster), 302.3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.77-3.85 (m, 3H), 4.15 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.96 (t, 1H).
Die einzelnen Stufen der zuvor beschriebenen Synthese von Beispiel 17 mit den jeweiligen Vorstufen sind wie folgt:
4 g (22.7 mmol) 1-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on und 3.6 ml (28.4 mmol) N,N-Dimethylanilin werden in 107 ml Tetrahydrofuran bei -20°C langsam mit 4.27 g (25.03 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -20°C und lässt das Ganze anschließend auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 0.5 l Essigester hinzu und wäscht die organische Phase mit 0.5 l gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet die abgetrennte organische Phase mit MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Man erhält 5.2 g (73.8% d. Th.) Benzyl-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)phenylcarbamat als helle beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Man versetzt 1.47 g (16.66 mmol) Isoamylalkohol in 200 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei -10°C tropfenweise mit 7.27 ml einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium (BuLi) in Hexan, wobei weitere 8 ml der BuLi-Lösung bis zum Umschlag des hinzugesetzten Indikators N-Benzylidenbenzylamin notwendig waren. Man rührt 10 Minuten bei -10°C, kühlt auf -78°C ab und gibt langsam eine Lösung von 4.7 g (15.14 mmol) Benzyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylcarbamat hinzu. Anschließend gibt man nochmals bis zum Farbumschlag des Indikators nach rosa 4 ml n-BuLi- Lösung hinzu. Man rührt 10 Minuten bei -78°C und gibt 2.62 g (18.17 mmol) R-Glycidylbutyrat hinzu und rührt 30 Minuten bei -78°C nach.
Man lässt das Ganze über Nacht auf Raumtemperatur kommen, gibt zu dem Ansatz 200 ml Wasser und verdampft den THF-Anteil im Vakuum. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit 500 ml Diethylether und saugt die ausgefallenen Kristalle im Vakuum ab.
Man erhält 3.76 g (90% d. Th.) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 148°C und einem Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.04 (Edukt = 0.3).
3.6 g (13.03 mmol) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3- oxazolidin-2-on und 2.9 g (28.67 mmol) Triethylamin werden in 160 ml Dichlormethan bei 0°C unter Rühren vorgelegt. Man gibt 1.79 g (15.64 mmol) Methansulfonsäurechlorid unter Rühren hinzu und rührt 1.5 Stunden bei 0°C sowie 3 h bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand (1.67 g) in 70 ml Acetonitril gelöst, mit 2.62 g (14.16 mmol) Phthalimidkalium versetzt und in einem geschlossenen Gefäß in einem Mikrowellenofen 45 Minuten lang bei 180°C gerührt.
Der Ansatz wird von unlöslichem Rückstand abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand (1.9 g) in Methanol gelöst und mit 0.47 g (9.37 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man kocht 2 Stunden, kühlt ab, versetzt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert sechsmal mit insgesamt 2 l Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte des rohen (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo- 1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on werden mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Endstufe, das 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid, wird hergestellt, indem 0.32 g (1.16 mmol) des oben dargestellten (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-ons, 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (0.19 g; 1.16 mmol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat (HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol) in 7.6 ml DMF gelöst werden. Man gibt 0.29 g (1.51 mmol) N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.3 g (0.4 ml; 2.32 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur.
Man dampft den Ansatz im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 3 ml DMSO und chromatographiert auf einer RP-MPLC mit Acetonitril/Wasser/0.5% TFA-Gradienten. Aus den passenden Fraktionen dampft man den Acetonitrilanteil ab und saugt die ausgefallene Verbindung ab. Man erhält 0.19 g (39% d. Th.) der Zielverbindung mit einem Smp. von 229°C;
Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.05, (Edukt: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl-Muster), 420.0 (72%, M+H, Cl-Muster), 302.3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.77-3.85 (m, 3H), 4.15 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.96 (t, 1H).
Beispiel 18 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Analog zu Beispiel 17 erhält man aus 4-Pyrrolidin-1-yl-anilin (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid.
IC50 = 40 nM;
Smp.: 216°C;
Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.31 [Edukt: = 0.0].
Beispiel 19 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Analog erhält man aus N,N-Diethylphenyl-1,4-diamin (US-A-2 811 555; 1955) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid.
IC50 = 270 nM;
Smp.: 181°C;
Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.25 [Edukt: = 0.0].
Die folgenden Beispiele 20 bis 30 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [B], wobei die Beispiele 20 und 21 die Darstellung von Vorstufen beschreiben.
Beispiel 20
Darstellung von N-Allyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2.63 ml (35 mmol) Allylamin in 14.2 ml absolutem Pyridin und 14.2 ml absolutem THF wird 5-Chlor-thiophen-2- carbonsäurechlorid (7.61 g, 42 mmol) getropft. Die Eiskühlung wird entfernt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 7.20 g (99% der Theorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC: rt (%) = 3.96 min (98.9).
Beispiel 21
Darstellung von 5-Chloro-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid
Eine eisgekühlte Lösung von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chloro-2- thiophencarboxamid in 10 ml Dichlormethan wird mit meta-Chlorperbenzoesäure (3.83 g, ca. 60%ig) versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dabei Erwärmung auf Raumtemperatur, und anschließend mit 10% Natriumthiosulfid- Lösung gewaschen (dreimal). Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (zweimal) und mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird mittels Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 837 mg (39% der Theorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC: rt (%) = 3.69 min (ca. 80).
Allgemeine Methode zu Darstellung von substituierten N-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5-Chloro-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid
Zu einer Lösung von primärem Amin- oder Anilin-Derivat (1.5 bis 2.5 eq.) in 1,4-Dioxan, 1,4-Dioxan-Wasser Gemischen oder Ethanol, Ethanol-Wasser Gemischen (ca. 0.3 bis 1.0 mol/l) wird bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 80°C portionsweise 5-Chloro-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird 2 bis 6 Stunden gerührt, bevor eingeengt wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan-Essigester-Gemische, Dichlormethan-Methanol-Gemische oder Dichlormethan-Methano-Triethylamin-Gemische) isoliert werden.
Auf diese Weise wurden hergestellt:
Beispiel 22 N-[3-(Benzylamino)-2-hydroxypropyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC: rt (%) = 3.87 min (97.9).
Beispiel 23 5-Chloro-N-[3-(3-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC: rt (%) = 4.04 min (100).
Beispiel 24 5-Chloro-N-[3-(4-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC: rt (%) = 4.12 min (100).
Beispiel 25 5-Chloro-N-{3-[4-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC: rt (%) = 3.60 min (95.4).
Beispiel 26 5-Chloro-N-{3-[3-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC: rt(%) = 3.76 min (94.2).
Allgemeine Methode zu Darstellung von 3-substituierten 5-Chloro-N-[(2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von substituierten N-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid- Derivaten
Zu einer Lösung von substituiertem N-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) in absolutem THF (ca. 0.1 mol/l) wird bei Raumtemperatur Carbodiimdazol (1.2 bis 1.8 eq.) oder ein vergleichbares Phosgenequivalent gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur (bis zu 70°C) für 2 bis 18 h gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan-Methanol-Gemische oder Cyclohexan-Essigester-Gemische) gereinigt werden.
Auf diese Weise wurden hergestellt:
Beispiel 27 N-[(3-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (DCI, NH4
): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC: rt (%) = 4.33 min (100).
Beispiel 28 5-Chloro-N-{[3-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
MS (DCI, NH4
): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC: rt (%) = 4.13 min (100).
Beispiel 29 5-Chloro-N-({3-[4-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC: rt = 4.12 min.
Beispiel 30 5-Chloro-N-({3-[3-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC: rt = 4.17 min.
Die folgenden Beispiele 31 bis 35 beziehen sich auf den fakultativen, d. h. gegebenenfalls stattfindenden Amidinierungsverfahrensschritt.
Allgemeine Methode zur Darstellung von Amidinen und Amidinderivaten ausgehend von cyanomethylphenylsubstituierten 5-Chloro-N-[(2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid Derivaten
Das jeweilige cyanomethylphenylsubstituierte 5-Chloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) wird zusammen mit Triethylamin (8.0 eq.) für ein bis zwei Tage bei RT in einer gesättigten Lösung von Schwefelwasserstoff in Pyridin gerührt (ca. 0.05-0.1 mol/l). Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (EtOAc) verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst (0.01-0.1 mol/l) und mit Methyliodid (40 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 5 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst (0.01-0.1 mol/l) und zur Darstellung der unsubstituierten Amidine mit Ammoniumacetat (3 eq.) und Ammoniumchlorid (2 eq.) versetzt. Zur Darstellung der substituierten Amidinderivate werden primäre oder sekundäre Amine (1.5 eq.) und Essigsäure (2 eq.) zu der methanolischen Lösung gegeben. Nach 5-30 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an einer RP8-Kieselgel-Säule gereinigt (Wasser/Acetonitril 9/1-1/1+0.1% Trifluoressigsäure).
Auf diese Weise wurden hergestellt:
Beispiel 31 N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC: rt = 2.63 min.
Beispiel 32 5-Chloro-N-({3-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC: rt = 2.61 min.
Beispiel 33 5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC: rt = 2.70 min.
Beispiel 34 5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC: rt = 2.82 min.
Beispiel 35 N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
M5 (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC: rt = 2.60 min.
Die in den vorangegangenen Beispielen 1-35 angegebenen IC50-Werte beziehen sich auf die Testmethode "Messung der Faktor Xa-Hemmung", wie sie zuvor beschrieben ist unter dem Abschnitt A "Bewertung der physiologischen Wirksamkeit", allgemeine Testmethode a.1).
Die in den vorangegangenen Beispielen 20-35 angegebenen HPLC-Daten wurden unter folgenden Bedingungen erhalten:
HPLC-Parameter
Lösung A: Acetonitril, Lösung B: 0.6 g 30%ige HCl/l Wasser,
Fluss: 0.6 ml/min; Säulenofen 50°C; Säule: Symmetrie C18 2,1 × 150 mm
Die Einheit der Retentionszeiten (rt) ist Minuten.

Claims (43)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs,
ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (C1-C8)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(C1-C4)-alkyl­ aminocarbonyl.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl, insbesondere für Wasserstoff, stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1 -(CR9R10)m-(CH2)o2 -
wobei
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6, vorzugsweise zwischen 1 und 3, bedeutet,
n entweder 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise entweder 0 oder 1, bedeutet,
o1 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; (C1-C4)- Alkyl, vorzugsweise Methyl; (C1-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; (C3-C7)-Cycloalkyl; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H; (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
Y für einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält, wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Halogen; (C1-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15, wobei:
R12 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C5)-Alkanoyl bedeuten; und/oder
dieser Rest Y darüberhinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Halogen; -OR16; =NR16; -NR16R17; -C(=NR18)NR19R19' und (C1-C4)-Alkyl,
worin (C1-C4)-Alkyl gegebenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19', wobei:
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder (C1-C3)-Alkanoyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1 -(CR9R10)m-(CH2)o2 -
wobei
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
n eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o1 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; Methyl; Methoxy; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H oder Methyl steht,
Y für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält, insbesondere Cyclohexyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Diazepinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Fluor; Chlor; (C1-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15, wobei:
R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder aber Acetyl bedeuten; und/oder
dieser Rest Y darüberhinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Fluor; Chlor; -OH; -OCH3; =NR16; -NH2; -N(CH3)2; -C(=NR18)NR19R19' und Methyl,
worin Methyl gegebenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19', wobei:
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Acetyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Z-(CO)t-(CR20R21)s-
wobei:
s eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 bedeutet,
t entweder 0 oder 1 bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy oder Fluor stehen,
Z für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Cyano; -C(NR22R23)=NR24; -CO(NH)uNR22R23; und -NR25R26, wobei:
u entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R22, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeuten und/oder
R22 und R23 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann;
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht; wobei
die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (C1-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C14)- Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C6)- Alkanoyloxymethyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)- Cycloalkyl,
wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29, wobei:
v entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten, und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)- Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)- Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B,
D-M-B-,
wobei:
der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht; wobei
die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)- Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)- Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29, wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino- (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
wobei
R32 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl, und
W für S, NH oder O, vorzugsweise für S, steht.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 eine Gruppe der folgenden Formel
ist.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 eine Gruppe der folgenden Formel
ist.
13. Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 12, wobei man
entweder gemäß einer Verfahrensalternative
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
die Reste R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in welcher
der Rest R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder aber gemäß einer Verfahrensalternative
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel (V)
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)
R2-NH2 (VI),
in welcher
der Rest R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z. B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
cyclisiert,
wobei sich - sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] - für den Fall, daß R2 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann und/oder
wobei sich - sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] - für den Fall, daß das auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann.
14. Substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
15. Substituierte Oxazolidinone der allgemeien Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen.
16. Substituierte Oxazolidinone der allgemeien Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden.
17. Substituierte Oxazolidinone der allgemeien Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
18. Substituierte Oxazolidinone der allgemeien Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen wie Atherosklerose; Arthritis; Alzheimer'sche Erkrankung oder Krebs.
19. Substituierte Oxazolidinone der allgemeien Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Verhinderung der Blutkoagulation ex vivo, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
20. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein substituiertes Oxazolidinon der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 sowie ein oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- oder Trägerstoffe.
21. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen.
22. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden.
23. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
24. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen wie Atherosklerose; Arthritis; Alzheimer'sche Erkrankung oder Krebs.
25. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur Verhinderung der Blutkoagulation ex vivo, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
26. Verwendung von substituierten Oxazolidinonen der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
27. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Prodrugs
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen.
28. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Prodrugs
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden.
29. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Prodrugs
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
30. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Prodrugs
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen wie Atherosklerose; Arthritis; Alzheimer'sche Erkrankung oder Krebs.
31. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Prodrugs
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verhinderung der Blutkoagulation ex vivo, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
32. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Prodrugs
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung von Faktor Xa.
33. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano; Nitro; (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (C1-C8)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(C1-C4)-alkyl­ aminocarbonyl.
34. Verwendung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann.
35. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl, insbesondere für Wasserstoff, stehen.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1 -(CR9R10)m-(CH2)o2 -
wobei
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 6, vorzusgweise zwischen 1 und 3, bedeutet,
n entweder 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzusgweise entweder 0 oder 1, bedeutet,
o1 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; (C1-C4)- Alkyl, vorzugsweise Methyl; (C1-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; (C3-C7)-Cycloalkyl; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H; (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder (C3- C7)-Cycloalkyl steht,
Y für einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält, wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Halogen; (C1-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15, wobei:
R12 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C5)-Alkanoyl bedeuten; und/oder
dieser Rest Y darüberhinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Halogen; -OR16; =NR16; -NR16R17; -C(=NR18)NR19R19' und (C1-C4)-Alkyl,
worin (C1-C4)-Alkyl gegebenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19', wobei:
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder (C1-C3)-Alkanoyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann.
37. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1 -(CR9R10)m-(CH2)o2 -
wobei
m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet,
n eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o1 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
o2 eine ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; Methyl; Methoxy; Hydroxy oder Fluor stehen,
X und X' gleich oder verschieden sind und für O; N-R11 oder eine kovalente Bindung stehen,
wobei R11 für H oder Methyl steht,
Y für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Gruppe von N, O, S, SO und SO2 enthält, insbesondere Cyclohexyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Diazepinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, wobei:
dieser Rest Y gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls bis zu 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe von N, O und S enthält und
wobei dieser gegebenenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; Hydroxy; Fluor; Chlor; (C1-C4)-Alkyl; -C(=NR12)NR13R13'; und -NR14R15, wobei:
R12 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet;
R13 und R13' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R13 und R13' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl;
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder aber Acetyl bedeuten; und/oder
dieser Rest Y darüberhinaus gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Oxo; Cyano; Thiono; Fluor; Chlor; -OH; -OCH3; =NR16; -NH2; -N(CH3)2; -C(=NR18)NR19R19' und Methyl,
worin Methyl gegebenfalls seinerseits substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Hydroxy; Cyano; -NR16R17 und -C(=NR18)NR19R19', wobei:
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Acetyl bedeuten;
R18 Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet;
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R19 und R19' gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
Z-(CO)t-(CR20R21)s-,
wobei:
s eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 bedeutet,
t entweder 0 oder 1 bedeutet,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy oder Fluor stehen,
Z für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Cyano; -C(NR22R23)=NR24; -CO(NH)uNR22R23; und -NR25R26, wobei:
u entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R22, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeuten, und/oder
R22 und R23 gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu 2 weitere Heteroatome und/oder Hetero- Kettenglieder aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann;
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein können.
39. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht; wobei
die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (C1-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C6-C14)- Arylcarbonyl; (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C6)- Alkanoyloxymethyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30, -NR30R31, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)- Cycloalkyl,
wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29, wobei:
v entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)- Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)- Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten.
40. Verwendung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest "M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht; wobei
die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)- Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-Heteroarylcarbonyl; (C1-C3)- Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29, wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino- (C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten.
41. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 für eine Gruppe der folgenden Formel steht:
wobei
R32 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl, und
W für S, NH oder O, vorzugsweise für S, steht.
42. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 eine Gruppe der folgenden Formel
ist.
43. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
R2 eine Gruppe der folgenden Formel
ist.
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EP04027037.3A EP1526132B1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung als Faktor Xa Hemmer
ES04027037.3T ES2457021T3 (es) 1999-12-24 2000-12-11 Oxazolidinonas sustituidas y su uso como inhibidor del factor Xa
KR1020077008192A KR20070044075A (ko) 1999-12-24 2000-12-11 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도
RU2002120456/04A RU2297415C2 (ru) 1999-12-24 2000-12-11 Замещенные оксазолидиноны, способы их получения, лекарственное средство на их основе и применение замещенных оксазолидинонов
CA002396561A CA2396561C (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
UA2002076161A UA73339C2 (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and use thereof for the prevention of blood coagulation
EP00993610A EP1261606B1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
IL14989600A IL149896A0 (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
TR2002/01636T TR200201636T2 (tr) 1999-12-24 2000-12-11 Sübstitüe edilmiş oksazolidinonlar ve bunların kullanımı
DE122009000014C DE122009000014I1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
TR2004/01314T TR200401314T2 (tr) 1999-12-24 2000-12-11 Sübstitüe edilmiş oksazolidinonlar ve bunların kullanımı
PT00993610T PT1261606E (pt) 1999-12-24 2000-12-11 Oxazolidinonas substituidas e a sua utilizacao na area da coagulacao sanguinea
PCT/EP2000/012492 WO2001047919A1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
SI200030679T SI1261606T1 (de) 1999-12-24 2000-12-11
KR1020077020537A KR20070094672A (ko) 1999-12-24 2000-12-11 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도
DK04027037.3T DK1526132T3 (da) 1999-12-24 2000-12-11 Substituerede oxazolidinoner og deres anvendelse som faktor Xa-hæmmer
PL355665A PL200413B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo
CN2006100819193A CN1900074B (zh) 1999-12-24 2000-12-11 取代的*唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
HU0203902A HU226522B1 (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them their use
PT40270373T PT1526132E (pt) 1999-12-24 2000-12-11 Derivados de oxazolidinona substituídos e sua utilização enquanto inibidores do factor xa
DK00993610T DK1261606T3 (da) 1999-12-24 2000-12-11 Substituerede oxazolidinoner og deres anvendelse inden for blodkoagulationsområdet
DE50009607T DE50009607D1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
US10/181,051 US7157456B2 (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
KR1020027008172A KR100804932B1 (ko) 1999-12-24 2000-12-11 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도
ES00993610T ES2237497T3 (es) 1999-12-24 2000-12-11 Oxazolidinonas substituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea.
AT00993610T ATE289605T1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
AU28414/01A AU775126C (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
NZ519730A NZ519730A (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation and preparation process thereof
NZ537058A NZ537058A (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation and preparation process thereof
PL382243A PL201121B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie
MXPA02006241A MXPA02006241A (es) 1999-12-24 2000-12-11 Oxazolidinonas sustituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea.
JP2001549389A JP4143297B2 (ja) 1999-12-24 2000-12-11 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用
EEP200200341A EE05169B1 (et) 1999-12-24 2000-12-11 Asendatud oksasolidinoonid ja nende kasutamine
SI200031079T SI1526132T1 (sl) 1999-12-24 2000-12-11 Substituirani derivati oksazolidinona in njihova uporaba kot inhibitorji faktorja Xa
SK908-2002A SK287272B6 (sk) 1999-12-24 2000-12-11 Substituované oxazolidinóny, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie
BRPI0017050-0A BR0017050B1 (pt) 1999-12-24 2000-12-11 oxazolidinonas substituÍdas, processo para sua produÇço, uso das mesmas e processo para impedir a coagulaÇço de sangue in vitro.
ARP000106733A AR032436A1 (es) 1999-12-24 2000-12-18 Oxazolidinonas substituidas, procedimiento para su preparacion, medicamentos, el uso de las mismas para la fabricacion de medicamentos, y el metodo para impedir la coagulacion sanguinea in vitro
GT200000216A GT200000216A (es) 1999-12-24 2000-12-19 Oxazolidinonas sustituidas y su uso.
TW089127307A TWI226330B (en) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidnones and their use
DO2000000114A DOP2000000114A (es) 1999-12-24 2000-12-20 Oxazolidinonas substituidas y su uso
TW083120747A TWI277615B (de) 1999-12-24 2000-12-20 Substituted oxazolidinones and their use
SV2000000245A SV2002000245A (es) 1999-12-24 2000-12-21 Oxazolidinonas substituidas y su uso ref. lea 34122-sv
PE2000001388A PE20010963A1 (es) 1999-12-24 2000-12-22 OXAZOLIDINONAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR DE COAGULACION Xa
MYPI20006170A MY140488A (en) 1999-12-24 2000-12-22 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
CO00097415A CO5251440A1 (es) 1999-12-24 2000-12-22 Derivados de heterociclil-fenil-oxazolidin-tiofencarboxamida, su procedimiento de obtencion y medicamentos que los contienen
ZA200204188A ZA200204188B (en) 1999-12-24 2002-05-27 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulaton.
CU20020114A CU23208A3 (es) 1999-12-24 2002-06-07 Oxazolidinonas sustituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea
BG106825A BG65683B1 (bg) 1999-12-24 2002-06-14 Заместени оксазолидинони и тяхното приложение в областта на кръвосъсирването
MA26708A MA25646A1 (fr) 1999-12-24 2002-06-21 Oxazolidinones substitues et leur utilisation dans le domaine de la coagulation sanguine.
NO20023043A NO323699B1 (no) 1999-12-24 2002-06-21 Substituerte oksazolidinoner, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon
HR20020617A HRP20020617B1 (en) 1999-12-24 2002-07-23 Substituted oxazolidinones and ther use in the field of blood coagulation
HK04100440A HK1057556A1 (en) 1999-12-24 2004-01-20 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
HK06112529.9A HK1092140A1 (en) 1999-12-24 2004-01-20 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
AU2004218729A AU2004218729A1 (en) 1999-12-24 2004-10-13 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
CU20040221A CU23423B7 (es) 1999-12-24 2004-10-13 Oxazolidinonas sustituidas y su uso en el campo de la coagulación sanguínea
JP2004358908A JP5190173B2 (ja) 1999-12-24 2004-12-10 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用
HRP20060251AA HRP20060251B1 (hr) 1999-12-24 2006-07-18 Supstituirani oksazolidinoni i njihova uporaba
US11/460,529 US7592339B2 (en) 1999-12-24 2006-07-27 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
NO20070981A NO20070981L (no) 1999-12-24 2007-02-20 Substituerte oksazolidinoner og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon.
HK07107638.6A HK1103235A1 (en) 1999-12-24 2007-07-17 Substuted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulaton abstract
US11/932,082 US7576111B2 (en) 1999-12-24 2007-10-31 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
DO2008000001A DOP2008000001A (es) 1999-12-24 2008-01-11 Oxazolidinonas substituidas y su uso
US12/027,553 US7585860B2 (en) 1999-12-24 2008-02-07 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
LU91497C LU91497I2 (fr) 1999-12-24 2008-11-19 Rivaroxaban et ses sels pharmaceutiquement acceptables,hydrates,hydrates de ces sels et promédicaments
NL300370C NL300370I2 (nl) 1999-12-24 2008-11-25 Gesubstitueerde oxazolidinonen en toepassing daarvan op het terrein van Rivaroxaban, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of hydraat van het zout
CY200800019C CY2008019I2 (el) 1999-12-24 2008-12-02 Υποκατεστημενες οξαζολιδινονες και η χρηση των στο πεδιο της πηξης αιματος
LTPA2008018C LTC1261606I2 (lt) 1999-12-24 2008-12-04 Pakeisti oksazolidinonai ir jų panaudojimas kraujo krešėjimo srityje
BE2008C046C BE2008C046I2 (de) 1999-12-24 2008-12-10
FR08C0051C FR08C0051I2 (fr) 1999-12-24 2008-12-11 Oxazolidinones substituees et leur utilisation dans le domaine de la coagulation sanguine
NO2009001C NO2009001I1 (no) 1999-12-24 2009-01-08 Rivaroksaban
US12/494,879 US8129378B2 (en) 1999-12-24 2009-06-30 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
IL205242A IL205242A (en) 1999-12-24 2010-04-22 Transduced oxazolidinones and their use in the field of blood clotting
US13/360,107 US8530505B2 (en) 1999-12-24 2012-01-27 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
UY0001034152A UY34152A (es) 1999-12-24 2012-06-22 ?oxazolidinonas substituidas y su uso?.
US13/961,264 US8822458B2 (en) 1999-12-24 2013-08-07 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
CY20141100383T CY1115117T1 (el) 1999-12-24 2014-05-29 Παραγωγα υποκατεστημενων οξαζολιδινονων και η χρηση τους ως αναστολεις παραγοντα χα
US14/336,379 US20150166568A1 (en) 1999-12-24 2014-07-21 Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
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US (8) US7157456B2 (de)
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UY (1) UY34152A (de)
WO (1) WO2001047919A1 (de)
ZA (1) ZA200204188B (de)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US7576111B2 (en) 1999-12-24 2009-08-18 Bayer Schering Pharma Ag Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7767702B2 (en) * 2001-06-20 2010-08-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones for combinational therapy
US7932278B2 (en) 2005-09-23 2011-04-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-aminoethoxyacetic acid derivatives and their use
US8106192B2 (en) 2003-01-07 2012-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
WO2012041263A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Farmak, A.S. A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
US8188270B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
US8586082B2 (en) 2005-10-04 2013-11-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
US9402851B2 (en) 2003-11-27 2016-08-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9539218B2 (en) 2005-01-31 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Prevention and treatment of thromboembolic disorders

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2005519996A (ja) 2001-10-18 2005-07-07 ミシガン ステイト ユニバーシティー オキサゾリジノン類の製造方法及びその使用方法
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
EP1483283A4 (de) 2002-03-13 2007-04-11 Signum Biosciences Inc Modulation der proteinmethylierung und phosphoproteinphosphat
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Derivate des Beta-Alanins als Hemmer des Faktors Xa
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1748997A1 (de) * 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005111029A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
EP1893572B1 (de) 2004-06-18 2016-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Faktor-xa-inhibitoren
ES2325401T3 (es) * 2004-07-20 2009-09-03 Symed Labs Limited Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados.
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
ATE499370T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE505468T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co N-gebundene heterocyclische antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
US7795279B2 (en) 2005-10-18 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting FLT3 kinase
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) * 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
US7915271B2 (en) * 2005-12-30 2011-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
JP5161070B2 (ja) 2006-03-31 2013-03-13 財団法人乙卯研究所 ヘテロ環を有する新規化合物
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
ES2564781T3 (es) 2006-04-20 2016-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
EP2687516A1 (de) 2006-04-20 2014-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitoren von C-FMS-Kinase
WO2007124369A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c kit kinase
SI2021335T1 (sl) * 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocikliäśne spojine kot zaviralci c-fms kinaze
US7763608B2 (en) 2006-05-05 2010-07-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
DE102007018662A1 (de) * 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
JPWO2009044777A1 (ja) * 2007-10-02 2011-02-10 財団法人乙卯研究所 ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2220079A2 (de) 2007-11-15 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte amide sowie ihre herstellung und verwendung als medikamente
MX2010005545A (es) * 2007-12-11 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Oxazolidinonas para el tratamiento y/o profilaxis de la insuficiencia cardiaca.
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
JP5607025B2 (ja) 2008-04-21 2014-10-15 シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物およびそれらを作製する方法
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (de) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (de) * 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinone zur Behandlung von Entzündungserkrankungen des Magen-Darm-Trakts
JP2011527297A (ja) 2008-07-08 2011-10-27 ラーツイオフアルム・ゲー・エム・ベー・ハー ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含む医薬組成物
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
US8609711B2 (en) * 2009-01-30 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Crystalline N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamic hydrochloride
US7816355B1 (en) * 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2266541A1 (de) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit Rivaroxaban
DK2442799T3 (da) 2009-06-18 2017-01-02 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Fast farmaceutisk sammensætning omfattende rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
EP2459555B1 (de) 2009-07-31 2021-11-03 KRKA, D.D., Novo Mesto Verfahren zur kristallisierung von rivaroxaban
WO2011042156A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (de) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Rivaroxaban umfassen
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
WO2011084652A2 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
CN102822167A (zh) * 2010-01-04 2012-12-12 埃南蒂亚有限公司 用于制备利伐沙班的方法及其中间体
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2354128A1 (de) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Rivaroxaban
TWI577665B (zh) 2010-02-11 2017-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之巨環類
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN107021932A (zh) * 2010-06-29 2017-08-08 欧美嘉股份有限公司 制备5‑左旋‑氨甲基‑3‑芳基‑2‑恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (de) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Kristalline Form von Rivaroxaban-Dihydrat
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
EP2630143B1 (de) * 2010-10-18 2017-11-29 Apotex Pharmachem Inc. Verfahren zur herstellung von rivaroxaban und zwischenprodukten davon
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20140050743A1 (en) 2011-01-19 2014-02-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
WO2012140061A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
MD4557C1 (ro) * 2011-05-06 2018-10-31 Egis Gyogysszegyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Procedeu de obţinere a rivaroxabanului şi un compus intermediar utilizat în acest procedeu
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
US20140378682A1 (en) 2011-09-08 2014-12-25 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (de) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Neue kristalline Formen von Rivaroxaban und Verfahren zur deren Herstellung
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
JP6162704B2 (ja) * 2011-10-11 2017-07-12 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成
US9108951B2 (en) 2011-10-14 2015-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridines as factor XIa inhibitors
PE20141825A1 (es) 2011-10-14 2014-11-29 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EP2766347B1 (de) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituierte tetrahydroisochinolinverbindungen als faktor-xia-hemmer
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
US20150011756A1 (en) 2012-02-06 2015-01-08 Megafine Pharma (P) Ltd Process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
US9562040B2 (en) 2012-04-06 2017-02-07 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing Rivaroxaban
EP2838897A1 (de) 2012-04-16 2015-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur herstellung von rivaroxaban und zwischenprodukten davon
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
WO2013175431A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
JP6082463B2 (ja) 2012-08-03 2017-02-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジヒドロピリドンｐ１
EP2882734B1 (de) 2012-08-03 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridon als faktor-xia-hemmer
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (de) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Verfahren zur herstellung heterocyclischer esterderivate
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
IN2015DN02600A (de) 2012-09-26 2015-09-18 Ranbaxy Lab Ltd
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (de) * 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. Verfahren zur herstellung von rivaroxaban
EP2897619A4 (de) * 2012-12-26 2016-08-17 Wanbury Ltd Aldehydderivat aus substituierten oxazolidinonen
WO2014102820A2 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Wanbury Ltd. Rivaroxaban intermediate and preparation thereof
US9663505B2 (en) 2013-03-25 2017-05-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of rivaroxaban
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
US20160108039A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
US20160108027A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
US9598403B2 (en) 2013-08-19 2017-03-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for the preparation of rivaroxaban
IN2014MU00072A (de) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
WO2015111076A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i
NO2760821T3 (de) 2014-01-31 2018-03-10
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
EP2929885A1 (de) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmazeutische kombinationen von rivaroxaban und protonenpumpenhemmern
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
US9938272B2 (en) 2014-05-22 2018-04-10 North China Pharmaceutical Company., Ltd. Hydrazine compound as blood coagulation factor Xa inhibitor
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
AU2015291467B2 (en) 2014-07-15 2019-01-24 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (de) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
CR20170426A (es) * 2015-03-20 2017-10-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de bace 1
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
EP3310777B1 (de) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamid makrocyclen als faktor xia inhibitoren
CN114805365A (zh) 2015-07-29 2022-07-29 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
WO2017023992A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
EP3325476B1 (de) * 2015-11-04 2018-09-26 Lonza Ltd Verfahren zur vorbereitung der thiophen-2-carbonsaeurechloride
ES2903359T3 (es) 2016-02-23 2022-04-01 Morgandane Scient Llc Método de tratamiento de pacientes administrados conjuntamente con rivaroxabán y verapamilo
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP4257136A3 (de) 2017-12-31 2023-11-29 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Herstellung einer festen pharmazeutischen zusammensetzung mit rivaroxaban und herstellung davon
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
KR100257418B1 (ko) * 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
BR9607017A (pt) 1995-02-03 1997-10-28 Upjohn Co Composto e uso do mesmo
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
BR9610474A (pt) 1995-09-01 1999-03-02 Upjohn Co Feniloxazolidinonas tendo uma ligação c-c a anéis heterocíclicos com 4-8 membros
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU714618B2 (en) 1996-07-15 2000-01-06 Sankyo Company Limited Medicinal composition
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
ES2242280T3 (es) 1997-05-30 2005-11-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Agentes antibacterianos de oxazolidinona que contienen funcionalidad tiocarbonilo.
NZ502253A (en) 1997-07-11 2001-06-29 Upjohn Co Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone derivatives which are antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
ATE250054T1 (de) 1997-11-12 2003-10-15 Upjohn Co Oxazolidinone derivate und pharmazeutische zusammensetzungen
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
KR20010015910A (ko) 1998-01-23 2001-02-26 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법
ZA99607B (en) 1998-01-27 1999-07-27 Rhone Poulenc Rorer Pharma Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors.
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
EA003458B1 (ru) 1998-05-18 2003-06-26 Фармация Энд Апджон Компани Усиление активности оксазолидиноновых антибактериальных агентов в результате применения производных аргинина
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
CA2389482A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Jackson B. Hester, Jr. Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
KR20020063609A (ko) 1999-12-28 2002-08-03 아지노모토 가부시키가이샤 아스파탐 유도체 결정
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (de) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prophylaxe und Behandlung von thrombolischen Erkrankungen
CN103143006B (zh) 2005-02-14 2016-08-03 埃皮托皮克斯有限责任公司 来自金黄色葡萄球菌的多肽和使用方法
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
AU2006299126B2 (en) 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8129378B2 (en) 1999-12-24 2012-03-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7576111B2 (en) 1999-12-24 2009-08-18 Bayer Schering Pharma Ag Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7585860B2 (en) 1999-12-24 2009-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7592339B2 (en) 1999-12-24 2009-09-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8822458B2 (en) 1999-12-24 2014-09-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8530505B2 (en) 1999-12-24 2013-09-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7767702B2 (en) * 2001-06-20 2010-08-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones for combinational therapy
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
US8106192B2 (en) 2003-01-07 2012-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
US9402851B2 (en) 2003-11-27 2016-08-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9415053B2 (en) 2003-11-27 2016-08-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9539218B2 (en) 2005-01-31 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7932278B2 (en) 2005-09-23 2011-04-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-aminoethoxyacetic acid derivatives and their use
US8188270B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
US8586082B2 (en) 2005-10-04 2013-11-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
WO2012041263A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Farmak, A.S. A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity

Also Published As

Publication number Publication date
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
MY140488A (en) 2009-12-31
NZ537058A (en) 2006-04-28
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
AU775126B2 (en) 2004-07-15
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
NO2009001I2 (de) 2010-05-11
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
CN1262551C (zh) 2006-07-05
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
US8822458B2 (en) 2014-09-02
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
NO323699B1 (no) 2007-06-25
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
SV2002000245A (es) 2002-01-15
BE2008C046I2 (de) 2019-12-16
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
UY34152A (es) 2013-02-28
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
US7592339B2 (en) 2009-09-22
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
HN2000000267A (es) 2001-06-13
FR08C0051I1 (de) 2008-10-17
SG130939A1 (en) 2007-04-26
CU23423B7 (es) 2009-09-08
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
IL205242A (en) 2011-12-29
NZ519730A (en) 2005-02-25
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
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