DE112006001606T5 - Nanoparticulate and controlled release composition comprising cefditoren - Google Patents

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Abstract

Stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, welche umfasst: (A) Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, wobei die Teilchen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm Durchmesser aufweisen; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator.A stable nanoparticulate composition comprising: (A) particles comprising a cefditoren or salt, derivative, prodrug, or other form thereof, said particles having an effective average particle size of less than about 2000 nm in diameter; and (B) at least one surface stabilizer.

Description

GEBIET DER ERFINDUNGFIELD OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung bzw. Verhinderung und Behandlung von Infektionen und verwandten Zuständen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung einer solchen Zusammensetzung. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Zusammensetzung in nanopartikulärer Form und umfasst ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Dosierungsformen für die regulierte bzw. kontrollierte Zuführung von Cefditoren, oder einem Salz, einem Derivat, einem Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, zum Beispiel von Cefditoren-Pivoxil.The The present invention relates to compositions and methods for Prevention or prevention and treatment of infections and related states. In particular, the present invention relates Invention, a composition which a Cefditoren, or a Salt, a derivative, a prodrug or other form thereof, For example, Cefditoren-Pivoxil, which includes, and methods of preparation and use of such a composition. In one embodiment In the invention, the composition is nanoparticulate Form and also comprises at least one surface stabilizer. The present invention also relates to novel dosage forms for regulated or controlled feeding of cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or another form of it, for example Cefditoren-Pivoxil.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Cefditoren-Pivoxil, chemisch bekannt als (–)-(6R,7R)-2,2-Dimethylpropionyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat, ist ein oral zuführbares Cephalosporin der dritten Generation. Die empirische Formel ist C25H28N6O7S3, und das Molekulargewicht liegt bei 620,73.Cefditoren pivoxil, chemically known as (-) - (6R, 7R) -2,2-dimethylpropionyloxymethyl-7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [ (Z) -2- (4-methylthiazol-5-yl) -ethenyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylate, is an orally cephalosporin of the third generation. The empirical formula is C 25 H 28 N 6 O 7 S 3 , and the molecular weight is 620.73.

Die chemische Struktur von Cefditoren-Pivoxil ist unten gezeigt:

Figure 00010001
Cefditoren-Pivoxil The chemical structure of cefditoren pivoxil is shown below:
Figure 00010001
Cefditoren pivoxil

Cefditoren-Pivoxil ist ein halbsynthetisches Cephalosporin-Antibiotikum zur oralen Verabreichung. Es ist ein Proarzneistoff, welcher durch gastrointestinale Esterasen im Magen und im Dünndarm während der Absorption unter Bildung von aktivem Cefditoren hydrolysiert wird. Cefditoren wird im zirkulierenden Blut verteilt. Die amorphe Form an Cefditoren-Pivoxil, das für den klinischen Einsatz entwickelt wurde, ist ein hellgelbes Pulver. Es ist in verdünnter Chlorwasserstoffsäure frei lösbar und Spiegeln entsprechend 6,06 mg/ml in Ethanol und < 0,1 mg/ml in Wasser löslich.Cefditoren pivoxil is a semisynthetic cephalosporin antibiotic for oral Administration. It is a prodrug which is caused by gastrointestinal Esterases in the stomach and small intestine during the Absorption is hydrolyzed to form active cefditoren. Cefditoren is distributed in the circulating blood. The amorphous form Cefditoren-Pivoxil, which is designed for clinical use was, is a pale yellow powder. It is in dilute Hydrochloric acid freely soluble and mirroring corresponding to 6.06 mg / ml in ethanol and <0.1 mg / ml in water.

Cefditoren-Pivoxil kann als Teil einer Dosierungsform, die von TAP Pharmaceuticals Inc. unter dem registrierten Handelsnamen SPECTRACEF® vermarktet wird, verabreicht werden. SPECTRACEF®-Tabletten enthalten 200 mg Cefditoren als Cefditoren-Pivoxil und nicht aktive Bestandteile, wie Croscamellosenatrium, Natriumcaseinat (ein Milchprotein), D-Mannitol, Magnesiumstearat, Natriumtripolyphosphat, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Die Tablettenbeschichtung enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und Carnaubawachs. Tabletten sind mit Tinte bedruckt, welche FD&C Blau Nr. 1, D&C Rot Nr. 27, Shellac, und Propylenglycol enthält.Cefditoren pivoxil can be administered as part of a dosage form which is marketed by TAP Pharmaceuticals Inc. under the registered trade name Spectracef ®. SPECTRACEF ® tablets contain 200 mg cefditoren as cefditoren pivoxil and non-active ingredients such as croscamellose sodium, sodium caseinate (a milk protein), D-mannitol, magnesium stearate, sodium tripolyphosphate, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose. The tablet coating contains hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide, polyethylene glycol and carnauba wax. Tablets are printed with ink containing FD & C Blue # 1, D & C Red # 27, Shellac, and Propylene Glycol.

Cefditoren-Pivoxil ist für die Behandlung von milden bis mäßigen Infektionen bei Menschen indiziert, welche durch empfindliche bzw. suszeptible Stämme von bestimmten Mikroorganismen bei Zuständen bzw. Leiden verursacht werden, wie einem akuten bakteriellen Wiederausbruch von chronischer Bronchitis, welche verursacht wird durch Haemophilus influenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen), Haemophilus parainfluenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen), Streptococcus pneumoniae (nur für Penicillin empfindliche Stämme) oder Moraxella catarrhalis (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen); durch Gesellschaft erworbene Pneumonia, verursacht durch Haemophilus influenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produziernden Stämmen), Haemophilus parainfluenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produziernden Stämmen), Streptococcus pneumoniae (nur für Penicillin empfindliche Stämme) oder Moraxella catarrhalis (einschließlich (beta)-Lactamase produzierende Stämme); Pharyngitis/Tonsillitis, verursacht durch Sreptococcus pyogenes; und nicht komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen, die durch Staphylococcus aureus (einschließlich (beta)-Lactamase produzierende Stämme) oder Streptococcus pyogenes verursacht werden.Cefditoren pivoxil is indicated for the treatment of mild to moderate infections in humans caused by susceptible strains of certain microorganisms in conditions such as acute bacterial reoccurrence of chronic bronchitis caused by Haemophilus influenzae ( including (beta) -lactamase producing strains), Haemophilus parainfluenzae (including (beta) -lactamase producing strains), Streptococcus pneumoniae (only penicillin sensitive strains) or Moraxella catarrhalis (including (beta) -lactamase producing strains); community-acquired pneumonia caused by Haemophilus influenzae (including (beta) -lactamase-producing strains), Haemophilus parainfluenzae (including strains producing (beta) -lactamase), Streptococcus pneumoniae (penicillin-sensitive strains only) or Moraxella catarrhalis (including (beta) Lactamase-producing strains); Pharyngitis / tonsillitis caused by Sreptococcus pyogenes; and non-complex skin and skin structure infections caused by Staphylococcus aureus (including (beta) -lactamase producing strains) or Streptococcus pyogenes.

Cephalosporin-Verbindungen und ihre Verwendung sind zum Beispiel in dem U. S.-Patent 4 839 350 für "Cephalosporinverbindungen und die Herstellung davon", U. S.-Patent Nr. 4 918 068 für "Cephem-Verbindungen" und im U. S.-Patent Nr. 5 958 915 für "antibakterielle Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung" beschrieben worden, wobei die Patente hierin durch den Bezug darauf einbezogen sind.Cephalosporin compounds and their use are for example in the U.S. Patent 4,839,350 for "cephalosporin compounds and the preparation thereof", U.S. Patent No. 4,918,068 for "cephem links" and im U.S. Patent No. 5,958,915 for "antibacterial compositions for oral administration", the patents being incorporated herein by reference.

Cefditoren zeigt eine schlechte Bioverfügbarkeit, wenn es oral genommen wird, und deshalb wird Cefditoren-Pivoxil als solches allgemein so verschrieben, dass es mit Nahrungsmitteln aufgenommen wird, um die Absorption zu steigern. Darüber hinaus müssen herkömmliche Cefditoren-Pivoxil-Tabletten im Allgemeinen dreimal pro Tag zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung geht solche Probleme an, indem nanopartikuläre Zusammensetzungen bereitgestellt werden, welche Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder andere Formen davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, enthalten, welche die schlechte Bioverfügbarkeit von Cefditoren überwinden und das Anfordernis eliminieren, den Proarzneistoff mit Nahrungsmittel zu nehmen. Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welche das Anfordernis eliminiert, Cefditoren mehr als einmal am Tag einzunehmen, wodurch die Bequemlichkeit für den und die Compliance vom Patienten erhöht wird.cefditoren shows poor bioavailability when taken orally Cefditoren-Pivoxil as such becomes common so prescribed that it is taken with food to to increase the absorption. In addition, must conventional Cefditoren Pivoxil tablets generally three times administered per day for the treatment of bacterial infections become. The present invention addresses such problems by: nanoparticulate compositions are provided, which cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or other forms thereof, for example cefditoren pivoxil, which overcome the poor bioavailability of cefditors and eliminating the need to eliminate the prodrug with foods to take. The present invention also provides a composition with controlled release, which cefditoren, or a salt, a Derivative, a prodrug or other form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, which eliminates the requirement, Cefditoren take more than once a day, reducing the convenience for and compliance with the patient becomes.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung betrifft eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend: (A) Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls ebenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und beliebige erwünschte Arnzeimittelträger bzw. Exzipientien umfassen. Der Oberflächenstabilisator kann auf der Oberfläche der nanopartikulären Teilchen absorbiert werden oder damit assoziiert werden. Die nanopartikulären Teilchen besitzen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm. Eine bevorzugte Dosierungsform der Erfindung ist eine feste Dosierungsform der Erfindung, obgleich jede beliebige pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform zur Anwendung kommen kann.The The present invention relates to a nanoparticulate composition, comprising: (A) cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or another form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil; and (B) at least one surface stabilizer. The composition optionally also a pharmaceutically acceptable carrier and any desired drug carriers or Excipients include. The surface stabilizer can on the surface of the nanoparticulate particles be absorbed or associated with it. The nanoparticulate Particles have an effective average particle size less than about 2,000 nm. A preferred dosage form of the Invention is a solid dosage form of the invention, although any pharmaceutically acceptable dosage form for use can come.

Eine bevorzugte Dosierungsform der Erfindung ist eine feste Dosierungsform, obgleich jede beliebige pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform genutzt werden kann.A preferred dosage form of the invention is a solid dosage form, although any pharmaceutically acceptable dosage form can be used.

Eine Ausführungsform der Erfindung umfasst eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, wobei das pharmakokinetische Profil des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder eine andere Form davon, nach der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt bzw. Individuum nicht durch den gefütterten Zustand bzw. Zustand nach Nahrungsaufnahme oder den Fasten-Zustand des Subjektes beeinflusst wird.A Embodiment of the invention comprises a nanoparticulate Composition, the cefditoren, or a salt, a derivative, a Prodrug or any other form thereof, for example cefditoren pivoxil, comprises wherein the pharmacokinetic profile of cefditoren, or a Salt, derivative, prodrug or any other form thereof, according to administration of the composition to a subject or individual by the fed state or condition after ingestion or the fasting state of the subject is affected.

In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefasteten Zustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist.In yet another embodiment embraces the invention a nanoparticulate composition, the cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or any other form thereof, for example cefditoren-pivoxil, wherein the administration the composition biologically equivalent to a subject in a pasted state for administering the composition to a subject in a fed diet State is.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung zielt auf eine nanopartikuläre Zusammensetzung ab, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, und ebenfalls eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen umfasst, die bei der Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Zuständen brauchbar sind.A Another embodiment of the invention aims at a nanoparticulate Composition, which cefditoren, or a salt, derivative, a Prodrug or another form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, includes, and also one or more additional compounds includes in the prevention and treatment of infections and other related conditions.

Diese Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzung vor. Ein solches Verfahren umfasst das Kontaktieren von nanopartikulären Teilchen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfassen, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für einen Zeitraum und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine stabilisierte nanopartikuläre Zusammensetzung bereitzustellen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst.These The invention further provides a process for the preparation of the invention nanoparticulate composition before. Such a procedure involves contacting nanoparticulate particles, which cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a other forms thereof, for example cefditoren-pivoxil, include, with at least one surface stabilizer for one Period and under conditions that are sufficient to stabilized one to provide nanoparticulate compositions which Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another Form thereof, for example cefditoren pivoxil.

Die vorliegende Erfindung zielt ebenfalls auf Verfahren der Behandlung ab, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Erkrankungszuständen unter Verwendung der hierin offenbarten neuen nanopartikulären Zusammensetzungen. Solche Verfahren umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Zusammensetzung an ein Subjekt. Andere Verfahren der Behandlung unter Verwendung der nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung sind jenen im Fachbereich Erfahrenen bekannt.The The present invention is also directed to methods of treatment from, but not limited to, the prevention and treatment of infections and other related Disease conditions using the disclosed herein new nanoparticulate compositions. Such procedures include the administration of a therapeutically effective amount of a such composition to a subject. Other methods of treatment using nanoparticulate compositions The invention is known to those skilled in the art.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welches beim Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil hervorruft, welches im Wesentlichen zu dem Plasmaprofil ähnlich ist, welches durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, die der Reihe nach gegeben werden, hervorgerufen wird. Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in nanoparikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen.The The present invention further relates to a composition with regulated Release, which cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, for example cefditoren pivoxil, which causes a plasma profile when working, which is substantially similar to the plasma profile, which by the administration of two or more IR dosage forms of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form of it, which are given in turn, evoked becomes. Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form of it may contain in nanoparicular particles which also comprise at least one surface stabilizer.

Herkömmliche häufige Dosierungs-Therapieschema, bei welchen eine Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung (IR) zu periodischen Zeitintervallen verabreicht werden, führt üblicherweise zu einem pulsförmigen Plasmaprofil. In diesem Fall wird ein Peak in der Konzentration von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, nach der Verabreichung jeder IR-Dosis mit Tälern (Regionen mit niedriger Konzentration an Ceditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon) festgestellt, welche sich zwischen aufeinander folgenden Verabreichungszeitpunkten entwickeln. Solche Dosierungs-Therapieschema (und ihre resultierenden pulsaritgen Plasmaprofile) weisen bestimmte pharmakologische und therapeutische Wirkungen, die damit assoziiert sind, auf. Zum Beispiel hat sich herausgestellt, dass die Auswaschzeitdauer, welche sich durch den Abfall der Plasmakonzentration des Wirkstoffes zwischen Peaks ergibt, ein beitragender Faktor bei der Verringerung oder Verhinderung der Toleranz beim Patienten gegenüber Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist.conventional frequent dosing regimens in which a dosage form with immediate release (IR) at periodic time intervals usually leads to a pulse-shaped plasma profile. In this case, a peak in the concentration of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, after the administration of each IR dose with valleys (regions with low concentration of ceditors, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof), which occurs between successive administration times develop. Such dosage regimens (and their resultant Pulsaritgen plasma profiles) exhibit certain pharmacological and therapeutic effects associated therewith. For example It has been found that the washout period, which is by the decrease of the plasma concentration of the active substance between peaks is a contributory factor in reducing or preventing Tolerance in the patient to cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, is.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welchen im Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil erzeugt, das "Spitzen" und "Täler", welche durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen des Arzneistoffes, der sequentiell gegeben wird, erzeugt werden, eliminiert, wenn ein solches Profil vorteilhaft ist. Dieser Profiltyp kann erhalten werden unter Verwendung eines Mechanismus mit regulierter Freisetzung, welcher eine kontinuierliche Zuführung ermöglicht. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in den nanopartikulären Teilchen, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen, enthalten sein.The The present invention further relates to a composition with regulated Release, which cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, for example cefditoren pivoxil, which generates a plasma profile during work, the "peak" and "valleys" resulting from the administration of two or more several IR dosage forms of the drug, sequentially is given, generated, eliminated when such a profile is advantageous. This profile type can be obtained using a regulated release mechanism which is a continuous Feeding allows. The cefditoren, or one Salt, derivative, prodrug or any other form thereof in the nanoparticulate particles, which are also at least a surface stabilizer may be included.

Multipartikuläre modifizierte Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, die den hierin offenbarten ähnlich sind, sind in dem US-Patent Nr. 6 228 398 und 6 730 325 von Devane at al. offenbart und beansprucht; beide von diesen sind hierin durch den Bezug darauf einbezogen. Der gesamte relevante Stand der Technik auf diesem Gebiet kann darin ebenfalls gefunden werden.Multiparticulate modified-release composition similar to those disclosed herein are disclosed in U.S. Pat U.S. Patent No. 6,228,398 and 6,730,325 by Devane at al. discloses and claims; both of these are incorporated herein by reference. The entire relevant state of the art in this field can also be found therein.

Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, welche im Arbeitseinsatz Cefditoren, oder eine Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, zuführt, oder Nanoteilchen, welche dieselben enthalten, und zwar in einer pulsartigen Weise oder in einer kontinuierlichen Weise.It Another object of the invention is a regulated composition To provide release, which in labor use cefditors, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, for example Example Cefditoren-Pivoxil, feeding, or nanoparticles, which contain them, in a pulse-like manner or in a continuous way.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Wesentlichen die pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen nachahmt, die durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen, welche sequentiell gegeben werden, erzeugt werden.One Another object of the invention is to provide a composition with regulated release, which is essentially the pharmacological and mimicking therapeutic effects brought about by administration of two or more IR dosage forms given sequentially will be generated.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Wesentlichen die Entwicklung der Toleranz eines Patienten gegenüber Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, senkt oder eliminiert.One Another object of the invention is to provide a composition with regulated release, which is essentially the development tolerance of a patient to cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example, Cefditoren-Pivoxil, lowers or eliminates.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche einen darin enthaltenen aktiven Bestandteil in einer bimodalen Weise freisetzt. Dies kann zum Beispiel in einer Zusammensetzung bewerkstelligt werden, bei der ein erster Teil des aktiven Bestandteils der Zusammensetzung sofort bei der Verabreichung freigesetzt wird, und ein zweiter Teil des aktiven Wirkstoffes schnell nach einer anfänglichen Verzögerungszeitperiode freigesetzt wird.One Another object of the invention is to provide a composition with controlled release, which contains an active Release ingredient in a bimodal manner. This can be, for example be accomplished in a composition in which a first Part of the active ingredient of the composition immediately at the Administration is released, and a second part of the active Drug rapidly after an initial delay period is released.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Dosierungsformen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, als eine erodierbare Formulierung, eine diffusionsregulierte Formulierung oder eine osmotisch regulierte Formulierung zu formulieren.One Another object of the invention is to provide the dosage forms of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren-pivoxil, as an erodible formulation, a diffusion-regulated formulation or an osmotically regulated one To formulate the wording.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, die in der Lage ist, Cefditoren, oder eine Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen in einer bimodalen oder multimodalen Weise freizusetzen, wobei ein erster Teil des Cefditoren, oder eines Salzs, Derivats, Proarzneistoffs oder einer andere Form davon, oder der diese enthaltenden Nanoteilchen, entweder sofort oder nach einer Verzögerungszeit freigesetzt wird, um einen Freisetzungspuls bereitzustellen, oder ein oder mehrere zusätzliche Teile von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder diese enthaltenden Nanoteilchen, werden nach einer jeweiligen Aufschubzeit freigesetzt, um zusätzliche Freisetzungspulse während einer Zeitdauer von bis zu 24 Stunden bereitzustellen.One Another object of the invention is to provide a composition with regulated To provide release that is capable of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example, cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing them in a bimodal or multimodal manner, with a first part of the cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoffs or another form thereof, or the nanoparticles containing them, either released immediately or after a delay time is to provide a release pulse, or one or more additional parts of the cefditoren, or a salt, Derivative, prodrug, or other form thereof, or these containing nanoparticles are after a respective postponement period released for additional release pulses during a period of up to 24 hours.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von festen oralen Dosierungsformen, welche eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung umfassen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in nanopartikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen.One Another object of the invention is the provision of solid oral Dosage forms which are a controlled release composition include, the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, for example cefditoren pivoxil. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a other form of it may contain in nanoparticulate particles which also has at least one surface stabilizer include.

Andere Ziele der Erfindung schließen die Bereitstellung einer einmal täglich verabreichten Dosierungsform von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil ein, welche im Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil hervorruft, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil entspricht, welches durch die Verabreichung von zwei Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung davon entsteht, welche sequentiell gegeben werden, und ein Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von Infektionen oder verwandten Zuständen, welche auf der Verabreichung einer solchen Dosierungsform basieren. Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, kann in nanopartikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen.Other Objects of the invention include the provision of a once-daily dosage form of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, which is in the labor input Produces a plasma profile that essentially corresponds to the plasma profile, which by administering two dosage forms with immediate Release arises, which are given sequentially, and a method of preventing and treating infections or related conditions which indicate the administration of a based on such dosage form. Cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, may be contained in nanoparticulate particles which also comprise at least one surface stabilizer.

Die oben genannten Ziele werden durch eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung realisiert, welche eine erste Komponente, die eine erste Population von Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, umfasst, und eine zweite Komponente oder Formulierung, die eine zweite Population von einem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, umfasst, aufweist. Die Bestandteile enthaltenden Teilchen der zweiten Komponente umfassen ferner einen Konstituenten mit modifizierter Freisetzung, der eine Freisetzungsbeschichtung oder ein Freisetzungsmatrixmaterial oder beides umfasst. Nach der oralen Zuführung führt die Zusammensetzung im Arbeitseinsatz das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, oder diesen enthaltende Nanoteilchen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise zu.The Above mentioned goals are regulated by a composition Release realized, which is a first component, a first Population of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, for example Cefditoren-Pivoxil, or these containing nanoparticles, and a second component or Formulation containing a second population of a cefditor, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, for example, cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing them, comprises. The constituent particles of the second Component further comprises a constituent with modified Release, which is a release coating or a release matrix material or both. After the oral delivery leads the composition in labor use the cefditoren, or a salt, Derivative, prodrug, or other form thereof, or these containing nanoparticles, in a pulsatile or continuous Way too.

Die vorliegende Erfindung nutzt die Zuführung mit regulierter Freisetzung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, von einer festen oralen Dosierungsformulierung, um eine weniger häufige Dosierung als vorher zu ermöglich, und vorzugsweise eine einmal täglich Verabreichung, was die Bequemlichkeit für den und die Compliance des Patienten erhöht. Der Mechanismus der regulierten Freisetzung würde vorzugsweise erodierbare Formulierungen, durch Diffusion regulierte Formulierungen und osmotisch regulierte Formu lierungen nutzen, wäre jedoch nicht darauf beschränkt. Ein Teil der Gesamtdosis kann sofort freigesetzt werden, um einen schnellen Start der Wirkung zu ermöglichen. Die Erfindung ist brauchbar bei der Verbesserung der Compliance des Patienten, und somit des therapeutischen Ergebnisses für alle Behandlungen, die ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, erfordern, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Verhinderung und Behandlung von infektiösen Zuständen. Diese Herangehensweise kann herkömmliche Cefditoren-Tabletten und -Lösungen ersetzen, welche mehrmals täglich als adjunktive Therapie bei der Vorbeugung und Behandlung von infektiösen Symptomen verabreicht werden.The present invention utilizes the controlled release delivery of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example, cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the same, from a solid oral dosage formulation, to a less frequent dosage than before and preferably once daily, which increases patient comfort and compliance. The mechanism of regulated release would preferably use, but would not be limited to, erodible formulations, diffusion-regulated formulations, and osmotically-regulated formulations. Part of the total dose can be released immediately to allow a quick start of the effect. The invention is useful in improving the com patient compliance, and thus the therapeutic result, for all treatments requiring cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, including, but not limited to, the prevention and treatment of infectious conditions. This approach can replace conventional Cefditoren tablets and solutions, which are administered several times a day as adjunctive therapy in the prevention and treatment of infectious symptoms.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Zusammensetzung mit modifizierter regulierter Freisetzung für die regulierte Freisetzung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Arbeitseinsatz Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise, vorzugsweise während eines Zeitraums von bis zu 24 Stunden, zuführt.The The present invention also relates to a composition with modified regulated release for the regulated Release of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, or these containing nanoparticles. In particular, the present invention relates Invention provides a controlled release composition which in labor Cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoff or another form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, or these containing nanoparticles, in a pulsatile or continuous Manner, preferably for a period of up to 24 hours, feeds.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner feste orale Dosierungsformen, welche eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung enthalten.The the present invention further relates to solid oral dosage forms, which contain a controlled release composition.

Bevorzugte Formulierungen mit regulierter Freisetzung sind erodierbare Formulierungen, durch Diffusion regulierte Formulierungen und osmotisch regulierte Formulierungen. Gemäß der Erfindung kann ein Teil der Gesamtdosis sofort freigesetzt werden, um einen schnellen Start der Wirkung zu ermöglichen, wobei der restliche Teil der Gesamtdosis über einen anhaltenden Zeitraum freigesetzt wird. Die Erfindung ist brauchbar bei der Verbesserung der Compliance und deshalb des therapeutischen Ergebnisses für alle Behandlungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, erfordern, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Vorbeugung und Behandlung von infektiösen Zuständen.preferred Controlled release formulations are erodible formulations, diffusion-regulated formulations and osmotically regulated Formulations. According to the invention, a part of Total dose to be released immediately to get a quick start the effect of allowing the remainder of the Total dose released over a sustained period becomes. The invention is useful in improving compliance and therefore the therapeutic outcome for all treatments a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or one other form of which, including but not required limited to, the prevention and treatment of infectious States.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls multipartikuläre Zusammensetzungen des oben beschriebenen Typs, in welchem die nanopartikulären Teilchen selbst die Teilchen des Multipartikels bilden.The The present invention also relates to multiparticulate Compositions of the type described above in which the nanoparticulate Particles themselves form the particles of the multiparticulate.

Sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende detaillierte Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd und sollen eine weitere Erklärung der Erfindung, wie sie beansprucht wird, bereitstellen. Andere Ziele, Vorteile und neue Merkmale werden jenen im Fachbereich Erfahrenen leicht aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich sein.Either the above general description as well as the following Detailed descriptions are exemplary and explanatory and are intended to provide a further explanation of the invention as it is provided. Other goals, benefits and new ones Features will be readily apparent to those skilled in the art detailed description of the invention.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung wird hierin unter Verwendung von mehreren Definitionen, wie sie unten und innerhalb der Anmeldung dargelegt sind, beschrieben.The The present invention is described herein using several Definitions, as set out below and within the application are described.

Wie hierin verwendet, wird "etwa" vom Durchschnittsfachmann im Fachbereich verstanden werden und wird in gewissem Masse von dem Kontext, in welchem es verwendet wird, variieren. Wenn es Anwendungen des Begriffes gibt, welche dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich nicht klar sind im Kontext, in welchem er verwendet wird, wird "etwa" bis zu plus oder minus 10% des betreffenden Begriffs bedeuten.As used herein will be "about" by one of ordinary skill in the art be understood and to some extent by the context, in which it is used vary. If there are applications of the term which are not clear to the average expert in the field are in the context in which it is used is "about" up to plus or minus 10% of the term concerned.

Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" die Dosierung bedeuten, welche die spezifische pharmakologische Antwortreaktion bereitstellt, für welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einer signifikanten Anzahl von Subjekten, welche die relevante Behandlung benötigen, verabreicht wird. Es wird betont, das eine therapeutisch wirksame Menge an Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, welche an ein bestimmtes Subjekt in einem bestimmten Fall verabreicht wird, nicht immer wirksam sein wird bei der Behandlung der hierin bestehenden Zustande, obgleich eine solche Dosierung von jenem im Fachbereich erfahrenen als therapeutisch wirksame Menge angesehen wird.As used herein, the term "therapeutically effective amount" is intended to be the dosage mean which the specific pharmacological Provides response for which the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for a significant number of subjects that have the relevant Need treatment, administered. It is emphasized a therapeutically effective amount of cefditoren, or a Salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which administered to a specific subject in a particular case, will not always be effective in the treatment of the existing ones Conditions, although such a dosage of that in the art experienced as a therapeutically effective amount.

Der Ausdruck "Proarzneistoff", wie er hierin verwendet wird, wenn auf einen Proarzneistoff von Cefditoren Bezug genommen wird, bezieht sich auf eine Verbindung, welche, nach der Verabreichung an ein Subjekt, unter Bildung von aktivem Cefditoren metabolisiert wird.Of the Term "prodrug" as used herein when applicable a prodrug of cefditoren is referred to refers to a compound which, after administration to a Subject is metabolized to form active cefditoren.

Der Ausdruck "partikulär", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Substanzzustand, welcher durch die Anwesenheit von diskreten Teilchen, Pellets, Perlen oder Körnchen unabhängig von deren Größe, Form oder Morphologie gekennzeichnet ist.Of the Term "particulate" as used herein to a substance state, which is due to the presence of discrete particles, pellets, beads or granules independently characterized by their size, shape or morphology is.

Der Ausdruck "multipartikulär", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Vielzahl von diskreten oder aggregierten Teilchen, Pellets, Perlen, Körnchen oder Mischungen davon, unabhängig von ihrer Größe, Form oder Morphologie. Eine Zusammensetzung, welche ein multipartikuläres Teilchen umfasst, wird hierin als eine "multipartikuläre Zusammensetzung" beschrieben.Of the Term "multiparticulate" as used herein means a plurality of discrete or aggregated particles, Pellets, beads, granules or mixtures thereof, independently of their size, shape or morphology. A composition, which comprises a multiparticulate particle is referred to herein described as a "multiparticulate composition".

Der Ausdruck "nanopartikulär" bezieht sich auf ein multipartikuläres Teilchen, in welchem die "wirksame mittlere Teilchengröße" (siehe unten) der Teilchen darin weniger als etwa 2 000 nm (2 Mikrometer) im Durchmesser beträgt. Eine Zusammensetzung, welche ein nanopartikuläres Teilchen umfasst, wird hierin als eine "nanopartikuläre Zusammensetzung" bezeichnet.Of the The term "nanoparticulate" refers to a multiparticulate one Particle in which the "effective mean particle size" (see below) of the particles therein less than about 2,000 nm (2 microns) in diameter. A composition which a nanoparticulate particle is referred to herein as a "nanoparticulate composition".

Der Ausdruck "wirksame durchschnittliche Teilchengröße", wie hierin verwendet, um ein multipartikuläres Teilchen (zum Beispiel ein nanopartikuläres Teilchen zu beschreiben, bedeutet, dass mindestens 50% der darin enthaltenen Teilchen von einer spezifizierten Größe sind. Demzufolge bedeutet "wirksame mittlere Teilchengröße" von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser, das mindestens 50% der darin enthaltenen Teilchen weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser sind.Of the Expression "effective average particle size", as used herein to be a multiparticulate particle (for example, to describe a nanoparticulate particle, means that at least 50% of the particles in it contain of a specified size. Consequently, means "effective average particle size" of less as about 2000 nm in diameter, which is at least 50% of the particles contained therein less than about 2000 nm in diameter.

"D 50" bezieht sich auf die Teilchengröße, unter der 50% der Teilchen in einem Multipartikulat liegen. In entsprechender Weise ist "D 90" die Teilchengröße, unterhalb der 90% der Teilchen in einem Multipartikulat liegen."D 50 "refers to the particle size, below 50% of the particles are in a multiparticulate. In appropriate Way, "D 90" is the particle size, below 90% of the particles are in a multiparticulate.

Wie hierin in Bezug auf stabile Teilchen verwendet, bezeichnet "stabil" einen oder mehrere der folgenden Parameter, ist jedoch nicht darauf beschränkt: (1) die Teilchen flokkulieren oder agglomerieren nicht in bemerkenswerter Weise auf Grund von Anziehungskräften zwischen den Teilchen oder steigern sich bezüglich der Teilchengröße im Zeitverlauf ansonsten in signifikanter Weise; (2) die physikalische Struktur der Teilchen wird im Zeitverlauf nicht verändert, wie durch die Umwandlung von einer amorphen Phase zu einer kristallinen Phase; (3) die Teilchen sind chemisch stabil; und/oder (4) wenn Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, keinem Heizschritt bei oder oberhalb des Schmelzpunktes der Teilchen bei der Herstellung der Nanoteilchen der vorliegenden Erfindung unterzogen wurde.As used herein in relation to stable particles, referred to as "stable" one or more of the following parameters, but is not limited: (1) the particles flocculate or agglomerate not in a remarkable way due to attractions between the particles or increase in relation to the Particle size over time otherwise significant Wise; (2) the physical structure of the particles is over time not changed, as by the transformation of an amorphous Phase to a crystalline phase; (3) the particles are chemical stable; and / or (4) if cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, no heating step at or above the melting point of the particles in the preparation of the nanoparticles of the present invention.

Der Ausdruck "schlecht wasserlöslicher Arzneistoff" bezieht sich auf einen Arzneistoff, welcher eine Löslichkeit in Wasser von weniger als etwa 30 mg/ml, weniger als etwa 20 mg/ml, weniger als etwa 10 mg/ml oder weniger als etwa 1 mg/ml aufweist.Of the Term "poorly water-soluble drug" refers to a drug which has a solubility in Water of less than about 30 mg / ml, less than about 20 mg / ml, less than about 10 mg / ml or less than about 1 mg / ml.

Der Ausdruck "modifizierte Freisetzung", wie er hierin verwendet wird, schließt eine Freisetzung ein, welche nicht unverzüglich ist, und er schließt die regulierte Freisetzung, verlängerte Freisetzung, aufgeschobene Freisetzung und verzögerte Freisetzung ein.Of the Term "modified release" as used herein includes a release, which is not immediate is, and he excludes the regulated release, prolonged Release, deferred release and delayed release one.

Der Ausdruck "Zeitverzögerung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Zeitraum zwischen der Verabreichung einer Dosierungsform, welche die Zusammensetzung der Erfindung umfasst, und der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer teilchenförmigen Komponente davon.Of the Term "time delay" as used herein refers to a period between the administration of a Dosage form comprising the composition of the invention, and the release of the active ingredient from a particulate one Component of it.

Der Ausdruck "Aufschubzeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Zeit zwischen der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer Komponente der Zusammensetzung und der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer anderen Komponente der Zusammensetzung.Of the The term "hold-up time" as used herein refers to the time between the release of the active ingredient from one Component of the composition and the release of the active ingredient from another component of the composition.

Der Ausdruck "erodierbar", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche abgetragen, verringert oder verschlechtert werden können, und zwar durch die Wirkung von Substanzen innerhalb des Körpers.Of the As used herein, the term "erodible" refers on formulations that are worn, reduced or worsened by the action of substances within the body.

Der Ausdruck "durch Diffusion reguliert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche sich als ein Ergebnis ihrer spontanen Bewegungen, zum Beispiel von einem Bereich höherer Konzentration zu einem von niedriger Konzentration, ausbreiten können.Of the Term "diffusion-regulated" as used herein refers to phrases that turn out to be a result of their spontaneous movements, for example from an area higher Concentration to one of low concentration, can spread.

Der Ausdruck "osmotisch reguliert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche sich als Ergebnis ihrer Bewegung durch eine semipermeable Membran zu einer Lösung von höherer Konzentration ausweiten können, was in der Regel dazu führt, dass die Konzentrationen der Formulierung auf den zwei Seiten der Membran sich ausgleichen.Of the Term "osmotically regulated" as used herein on formulations, which are the result of their movement through a semi-permeable membrane to a solution of higher concentration expand, which usually results in that the concentrations of the formulation on the two sides of the Balancing the membrane.

I. Nanopartikuläre Zusammensetzungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassenI. Nanoparticulate Compositions, which is a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or a include other form of it

Die vorliegende Erfindung sieht eine nanopartikuläre Zusammensetzung vor, welche Teilchen umfasst, die folgendes umfassen: (A) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. Nanopartikuläre Zusammensetzungen wurden zuerst in dem US-Patent Nr. 5 145 684 beschrieben. Nanopartikuläre Zusammensetzungen mit Wirkstoff sind zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 5 298 262 ; 5 302 401 ; 5 318 767 ; 5 326 552 ; 5 328 404 ; 5 336 507 ; 5 340 564 ; 5 346 702 ; 5 349 957 ; 5 352 459 ; 5 399 363 ; 5 494 683 ; 5 401 492 ; 5 429 824 ; 5 447 710 ; 5 451 393 ; 5 466 440 ; 5 470 583 ; 5 472 683 ; 5 500 204 ; 5 518 738 ; 5 521 218 ; 5 525 328 ; 5 543 133 ; 5 552 160 ; 5 565 188 ; 5 569 448 ; 5 571 536 ; 5 573 749 ; 5 573 750 ; 5 573 783 ; 5 580 579 ; 5 585 108 ; 5 587 143 ; 5 591 456 ; 5 593 657 ; 5 622 938 ; 5 628 981 ; 5 643 552 ; 5 718 388 ; 5 718 919 ; 5 747 001 ; 5 834 025 ; 6 045 829 ; 6 068 858 ; 6 153 225 ; 6 165 506 ; 6 221 400 ; 6 264 922 ; 6 267 989 ; 6 270 806 ; 6 316 029 ; 6 375 986 ; 6 428 814 ; 6 431 478 ; 6 432 381 ; 6 582 285 ; 6 592 903 ; 6 656 504 ; 6 742 734 ; 6 745 962 ; 6 811 767 ; 6 908 626 ; 6 969 529 ; 6 976 647 ; und 6 991 191 ; und U. S.-Patentveröffentlichung Nr. 20020012675 ; 20050276974 ; 20050238725 ; 20050233001 ; 20054147664 ; 20050063913 ; 20050042177 ; 20050031591 ; 20050019412 ; 20050004049 ; 20040258758 ; 20040258757 ; 20040229038 ; 20040208833 ; 20040195413 ; 20040156895 ; 20040156872 ; 20040141925 ; 20040115134 ; 20040105889 ; 20040105778 ; 20040101566 ; 20040057905 ; 20040033267 ; 20040033202 ; 20040018242 ; 20040015134 ; 20030232796 ; 20030215502 ; 20030185869 ; 20030181411 ; 20030137067 ; 20030108616 ; 20030095928 ; 20030087308 ; 20030023203 ; 20020179758 ; 20020012675 ; und 20010053664 . Zusammensetzungen mit amorphen kleinen Teilchen sind zum Beispiel in dem U. S.-Patent Nr. 4 783 484 ; 4 826 689 ; 4 997 454 ; 5 741 522 ; 5 776 496 beschrieben.The present invention provides a nanoparticulate composition comprising particles comprising: (A) cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil; and (B) at least one surface stabilizer. Nanoparticulate compositions were first used in the U.S. Patent No. 5,145,684 described. Nanoparticulate compositions with active ingredient are described, for example, in US Pat U.S. Patent No. 5,298,262 ; 5 302 401 ; 5,318,767 ; 5 326 552 ; 5,328,404 ; 5,336,507 ; 5,340,564 ; 5,346,702 ; 5,349,957 ; 5,352,459 ; 5 399 363 ; 5 494 683 ; 5 401 492 ; 5,429,824 ; 5,447,710 ; 5,451,393 ; 5 466 440 ; 5 470 583 ; 5,472,683 ; 5 500 204 ; 5,518,738 ; 5 521 218 ; 5,525,328 ; 5 543 133 ; 5 552 160 ; 5,565,188 ; 5,569,448 ; 5 571 536 ; 5 573 749 ; 5 573 750 ; 5 573 783 ; 5 580 579 ; 5 585 108 ; 5,587,143 ; 5 591 456 ; 5 593 657 ; 5,622,938 ; 5,628,981 ; 5,643,552 ; 5,718,388 ; 5,718,919 ; 5,747,001 ; 5,834,025 ; 6 045 829 ; 6,068,858 ; 6 153 225 ; 6 165 506 ; 6,221,400 ; 6,264,922 ; 6,267,989 ; 6 270 806 ; 6,316,029 ; 6,375,986 ; 6,428,814 ; 6 431 478 ; 6 432 381 ; 6 582 285 ; 6,592,903 ; 6 656 504 ; 6,742,734 ; 6,745,962 ; 6,811,767 ; 6 908 626 ; 6,969,529 ; 6,976,647 ; and 6,991,191 ; and U.S. Patent Publication No. 20020012675 ; 20050276974 ; 20050238725 ; 20050233001 ; 20054147664 ; 20050063913 ; 20050042177 ; 20050031591 ; 20050019412 ; 20050004049 ; 20040258758 ; 20040258757 ; 20040229038 ; 20040208833 ; 20040195413 ; 20040156895 ; 20040156872 ; 20040141925 ; 20040115134 ; 20040105889 ; 20040105778 ; 20040101566 ; 20040057905 ; 20040033267 ; 20040033202 ; 20040018242 ; 20040015134 ; 20030232796 ; 20030215502 ; 20030185869 ; 20030181411 ; 20030137067 ; 20030108616 ; 20030095928 ; 20030087308 ; 20030023203 ; 20020179758 ; 20020012675 ; and 20010053664 , For example, compositions with amorphous small particles are known in the U.S. Patent No. 4,783,484 ; 4,826,689 ; 4,997,454 ; 5,741,522 ; 5,776,496 described.

Wie oben angegeben, beträgt die wirksame durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weniger als etwa 2000 nm (d. h. 2 Mikrometer) im Durchmesser. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die wirksame mittlere Teilchengröße zum Beispiel weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm im Innendurchmesser, wie durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen, betragen.As stated above, the effective average Particle size of the particles in the nanoparticulate Composition of the present invention less than about 2000 nm (i.e., 2 microns) in diameter. In embodiments According to the present invention, the effective average particle size may be Example less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 1000 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 150 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm or less than about 50 nm in internal diameter, as by light scattering methods, microscopy or other suitable Measured method, amount.

Die nanopartikulären Teilchen können in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer halbkristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon vorliegen.The nanoparticulate particles can be in a crystalline Phase, an amorphous phase, a semi-crystalline phase, a semi-amorphous phase or a mixture thereof.

Zusätzlich zu der Ermöglichung einer kleineren festen Dosierungsformgröße zeigt die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine erhöhte Bioverfügbarkeit und erfordert kleinere Dosen von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, im Vergleich zu früheren herkömmlichen, nicht-nanopartikulären Zusammensetzungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen. In einer Ausführungsform der Erfindung besitzt das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit, welche etwa 50% größer als von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon ist, wenn es in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht wird. In anderen Ausführungsformen besitzt das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit, welche etwa 40% größer, etwa 30% größer, etwa 20% größer oder etwa 10% größer als das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon ist, wenn es in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht wird.additionally to enable a smaller solid dosage form size shows the nanoparticulate composition of the present Invention an increased bioavailability and requires smaller doses of the cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoff or another form of it, compared to previous ones conventional, non-nanoparticulate compositions, which is a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it. In one embodiment The invention has the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, if it is in the nanoparticulate Composition of the present invention is administered, a Bioavailability, which is about 50% larger as a cefditor, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, if it is in a conventional Dosage form is administered. In other embodiments has the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, if it is in the nanoparticulate Composition of the present invention is administered, a Bioavailability, which is about 40% larger, about 30% bigger, about 20% bigger or about 10% larger than the cefditoren, or is a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when administered in a conventional dosage form becomes.

Die nanopartikuläre Zusammensetzung besitzt vorzugsweise ebenfalls ein wünschenswertes pharmakokinetisches Profil, wie es nach der anfänglichen Dosierung davon an ein Säuger-Subjekt gemessen wird. Das erwünschte pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung schließt Folgendes ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt: (1) ein Cmax-Wer für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in dem Plasma eines Säuger-Subjekts nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise größer als der Cmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon ist, welches bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird; und/oder (2) eine AUC für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn er im Plasma eines Säuger-Subjekts nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, welches in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird; und/oder (3) einen Tmax-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn er in dem Plasma von einem Säuger-Subjekt nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise geringer als der Tmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, wenn es bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird.The nanoparticulate composition preferably also has a desirable pharmacokinetic profile as measured after initial dosing thereof to a mammalian subject. The desired pharmacokinetic profile of the composition includes but is not limited to: (1) a C max for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof when present in the plasma of a mammalian subject the administration is measured, which is preferably greater than the C max value for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof which is supplied at the same dosage by a non-nanoparticulate composition; and / or (2) an AUC for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or an the form thereof, when measured in the plasma of a mammalian subject after administration, which is preferably greater than the AUC value for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, which is in the same Dosage is supplied by a non-nanoparticulate composition; and / or (3) a T max value for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof when measured in the plasma by a mammalian subject following administration, which is preferably less than T max Value for the same cefditor, or salt, derivative, prodrug, or other form thereof, is when it is delivered at the same dosage through a non-nanoparticulate composition.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel ein Tmax-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welcher nicht größer als etwa 90% von dem Tmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, welches in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiele einen Tmax-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welche nicht größer als etwa 80%, nicht größer als etwa 70%, nicht größer als etwa 60%, nicht größer als etwa 50%, nicht größer als etwa 30%, nicht größer als etwa 25%, nicht größer als etwa 20%, nicht größer als etwa 15%, nicht größer als etwa 10% oder nicht größer als etwa 5% von dem Tmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt der Tmax-Wert von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, wenn in dem Plasma des Säuger-Subjekts bestimmt, weniger als etwa 6 bis etwa 8 Stunden nach der Verabreichung. In anderen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der Tmax-Wert von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, weniger als etwa 6 Stunden, weniger als etwa 5 Stunden, weniger als etwa 4 Stunden, weniger als etwa 3 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1 Stunde oder weniger als etwa 30 Minuten nach der Verabreichung.For example, in one embodiment of the present invention, a nanoparticulate composition of the present invention exhibits a T max value for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contained therein that is not greater than about 90% of that T max value for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is delivered at the same dosage by a non-nanoparticulate composition. For example, in other embodiments of the present invention, the nanoparticulate composition of the present invention may exhibit a T max value for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contained therein that is not greater than about 80%. not greater than about 70%, not greater than about 60%, not greater than about 50%, not greater than about 30%, not greater than about 25%, not greater than about 20%, not greater than about 15%, not greater than about 10% or not greater than about 5% of the T max for the same cefditor, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof that is delivered at the same dosage by a non-nanoparticulate composition , is. In one embodiment of the invention, the T max of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof when determined in the mammalian subject plasma is less than about 6 to about 8 hours after administration. In other embodiments of the invention, the T max of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof is less than about 6 hours, less than about 5 hours, less than about 4 hours, less than about 3 hours less than about 2 hours, less than about 1 hour or less than about 30 minutes after administration.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen Cmax-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welche mindestens etwa 50% von dem Cmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zugeführt in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung, ist. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen Cmax-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welche mindestens etwa 100%, mindestens etwa 200%, mindestens etwa 300%, mindestens etwa 400%, mindestens etwa 500%, mindestens etwa 600%, mindestens etwa 700%, mindestens etwa 800%, mindestens etwa 900%, mindestens etwa 1 000%, mindestens etwa 1 100%, mindestens etwa 1 200%, mindestens etwa 1 300%, mindestens etwa 1 400%, mindestens etwa 1 500%, mindestens etwa 1 600%, mindestens etwa 1 700%, mindestens etwa 1 800% oder mindestens etwa 1 900% größer als der Cmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist.For example, in one embodiment of the present invention, a nanoparticulate composition of the present invention exhibits a C max for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contained therein that is at least about 50% of the C max Value for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, delivered in the same dosage by a non-nanoparticulate composition. For example, in other embodiments of the present invention, the nanoparticulate composition of the present invention may exhibit a C max value for cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contained therein, which is at least about 100%, at least about 200%, at least about 300%, at least about 400%, at least about 500%, at least about 600%, at least about 700%, at least about 800%, at least about 900%, at least about 1,000%, at least about 1 100% , at least about 1,200%, at least about 1,300%, at least about 1,400%, at least about 1,500%, at least about 1,600%, at least about 1,700%, at least about 1,800%, or at least about 1,900% greater than the C max value for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, supplied in the same dosage by a non-nanoparticulate composition.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen AUC-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welche mindestens etwa 25% größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, die bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorlie genden Erfindung zum Beispiel einen AUC-Wert für Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welcher mindestens etwa 50%, mindestens etwa 75%, mindestens etwa 100%, mindestens etwa 125%, mindestens etwa 150%, mindestens etwa 175%, mindestens etwa 200%, mindestens etwa 225%, mindestens etwa 250%, mindestens etwa 275%, mindestens etwa 300%, mindestens etwa 350%, mindestens etwa 400%, mindestens etwa 450%, mindestens etwa 500%, mindestens etwa 550%, mindestens etwa 600%, mindestens etwa 650%, mindestens etwa 700%, mindestens etwa 750%, mindestens etwa 800%, mindestens etwa 850%, mindestens etwa 900%, mindestens etwa 950%, mindestens etwa 1 000%, mindestens etwa 1 050%, mindestens etwa 1 100%, mindestens etwa 1 150% oder mindestens etwa 1 200% größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form, zugeführt in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung, ist.In an embodiment of the present invention a nanoparticulate composition of the present invention for example, an AUC value for cefditors, or a salt, Derivative, prodrug, or other form thereof, contained therein which is at least about 25% larger than that AUC value for the same cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form of it, the same Dosage by a non-nanoparticulate composition is supplied is. In other embodiments According to the present invention, the nanoparticulate composition The present invention, for example, an AUC value for Cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another Form of it contained show which at least about 50%, at least about 75%, at least about 100%, at least about 125%, at least about 150%, at least about 175%, at least about 200%, at least about 225%, at least about 250%, at least about 275%, at least about 300%, at least about 350%, at least about 400%, at least about 450%, at least about 500%, at least about 550%, at least about 600%, at least about 650%, at least about 700%, at least about 750%, at least about 800%, at least about 850%, at least about 900%, at least about 950%, at least about 1 000%, at least about 1 050%, at least about 1 100%, at least about 1 150% or at least about 1 200% larger as the AUC value for the same cefditoren, or a salt, Derivative, prodrug or other form in the same dosage by a non-nanoparticular Composition, is.

Die Erfindung umfasst einen nanopartikuläre Zusammensetzung, wobei das pharmakokinetische Profil von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, nach der Verabreichung im Wesentlichen nicht durch den Fütterungs- oder Fastenzustand eines die Zusammensetzung aufnehmenden Subjektes beeinflusst wird. Dies bedeutet, dass es keinen substanziellen Unterschied in der Menge an Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form, die absorbiert wird, oder bei der Absorptionsrate, wenn die nanopartikuläre Zusammensetzung im Futter bzw. in der Nahrung verabreicht wird, gegenüber dem Fastenzustand, gibt. In herkömmlichen Cefditoren-Formulierungen, d. h. SPECTRAFEC®, wird die Absorption von Cefditoren erhöht, wenn Nahrungsmittel verabreicht wird. Dieser festgestellte Unterschied in der Absorption mit herkömmlichen Cefditoren-Formulierungen ist unerwünscht. Die Zusammensetzung der Erfindung überwindet dieses Problem.The invention encompasses a nanoparticulate composition wherein the pharmacokinetic profile of cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, upon administration, is substantially unaffected by the feeding or fasting state of a subject receiving the composition. This means that there is no substantial difference in the amount of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form that is absorbed, or at the rate of absorption when the nanoparticulate composition is administered in the diet the fasting state. In conventional cefditoren formulations, ie SPECTRAFEC ®, the absorption of Cefditoren is increased when food is administered. This noted difference in absorption with conventional cefditoren formulations is undesirable. The composition of the invention overcomes this problem.

Vorteile einer Dosierungsform, welche im Wesentlichen den Effekt von Nahrungsmittel eliminiert, schließt eine Zunahme in der Bequemlichkeit für das Subjekt ein, wodurch die Compliance des Subjekts erhöht wird, da das Subjekt nicht sicherstellen muss, dass eine Dosis mit oder ohne Nahrungsmittel genommen wird. Dies ist bedeutend, da bei einer schlechten Compliance des Subjekts, da eine Zunahme im medizinischen Zustand, für welchen das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form, verschrieben wurde, festgestellt werden könnte.advantages a dosage form, which essentially has the effect of food eliminates an increase in convenience for the subject, thereby reducing the compliance of the subject is increased because the subject does not have to ensure that a dose is taken with or without food. This is Significant because of a poor compliance of the subject, as a Increase in the medical condition for which the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form that has been prescribed, could be detected.

Die Erfindung umfasst ebenfalls eine nanopartikuläre Zusammensetzung, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfasst, wobei bei der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand bioäquivalent zu der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fütterungszustand ist.The Invention also encompasses a nanoparticulate composition, which is the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, wherein upon administration of the Composition to a subject in a fasting state bioequivalent to the administration of the composition to a subject in one Feeding condition is.

Der Unterschied in der Absorption der Zusammensetzung der Erfindung, wenn es im Zustand mit Nahrungsaufnahme gegenüber ohne Nahrungsaufnahme verabreicht wird, beträgt vorzugsweise weniger als etwa 60%, weniger als etwa 55%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 45%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% oder weniger als etwa 3%.Of the Difference in absorption of the composition of the invention, when in the condition with food intake without Food intake is administered is preferably less than about 60%, less than about 55%, less than about 50%, less than about 45%, less than about 40%, less than about 35%, less than about 30%, less than about 25%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5% or less than about 3%.

In einer Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Erfindung eine Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfasst, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand bioäquivalent zu der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist, wie es insbesondere durch die Cmax- und AUC-Richtlinien, welche von der US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Arzneistoffzulassung (US Food and Drug Administration) und der europäischen Regulationsbehörde (EMEA) herausgegeben werden, definiert ist. Unter den US-FDA-Richtlinien sind zwei Produkte oder Verfahren bioäquivalent, wenn der 90%-Konfidenz-Intervall (CI) für AUC und Cmax zwischen 0,80 und 1,25 liegen (Tmax-Messungen sind für regulatorische Zwecke bezüglich Bioäquivalenz nicht relevant). Um die Bioäquivalenz zwischen zwei Verbindungen oder Verabreichungsbedingungen gemäß den europäischen EMEA-Richtlinien zu zeigen, muss der 90% CI für AUC zwischen 0,80 bis 1,25 und der 90% CI für Cmax zwischen 0,70 bis 1,43 liegen.In one embodiment of the invention, the invention includes a composition comprising cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, wherein administration of the composition to a subject in a fasting state is bioequivalent to administration of the composition to a subject in is a fed state as defined, in particular, by the C max and AUC guidelines issued by the US Food and Drug Administration and the European Regulatory Authority (EMEA). Under the US FDA guidelines, two products or procedures are bioequivalent if the 90% confidence intervals (CI) for AUC and C max are between 0.80 and 1.25 (T max measurements are for bioequivalence regulatory purposes Not relevant). To demonstrate bioequivalence between two compounds or conditions of administration according to the European EMEA guidelines, the 90% CI for AUC must be between 0.80 to 1.25 and the 90% CI for C max must be between 0.70 to 1.43.

Die nanopartikuläre Zusammensetzung soll behauptetermaßen ein unerwartetes dramatisches Auflösungsprofil aufweisen. Die schnelle Auflösung von Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, ist bevorzugt, da eine schnellere Auflösung im Allgemeinen zu einem schnelleren Start der Wirkung und zu einer größeren Bioverfügbarkeit führt. Um das Auflösungsprofil und die Bioverfügbarkeit von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon zu verbessern, wäre es brauchbar, die Auflösung vom Arzneistoff zu erhöhen, sodass sie ein Niveau von nahe 100% erreichen könnte.The Nanoparticulate composition is claimed have an unexpected dramatic resolution profile. The rapid dissolution of cefditors, or a salt, Derivative, prodrug, or other form thereof is preferred As a faster resolution in general to a faster Start of action and greater bioavailability leads. To the dissolution profile and bioavailability from the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, it would be useful to increase the dissolution of the drug so that it could reach a level close to 100%.

Die Zusammensetzungen der Erfindung weisen vorzugsweise ein Auflösungsprofil auf, in welchem innerhalb von etwa 5 Minuten mindestens etwa 20% der Zusammensetzung gelöst wird. In anderen Ausführungsformen der Erfindung werden mindestens etwa 30% oder mindestens etwa 40% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 5 Minuten gelöst. In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung werden vorzugsweise mindestens etwa 40%, mindestens etwa 50%, mindestens etwa 60%, mindestens etwa 70% oder mindestens etwa 80% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 10 Minuten gelöst. Schließlich werden in einer anderen Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise mindestens etwa 70%, mindestens etwa 80%, mindestens etwa 90% oder mindestens etwa 100% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 20 Minuten gelöst.The Compositions of the invention preferably have a dissolution profile in which within about 5 minutes at least about 20% the composition is dissolved. In other embodiments at least about 30% or at least about 40% of the invention the composition dissolved within about 5 minutes. In still further embodiments of the invention preferably at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70% or at least about 80% of the composition solved within about 10 minutes. After all are preferably in another embodiment of the invention at least about 70%, at least about 80%, at least about 90% or at least about 100% of the composition within about 20 minutes solved.

Die Auflösung wird vorzugsweise in einem Medium gemessen, welches unterscheidend ist. Ein solches Auflösungsmedium wird zwei unterschiedliche Auflösungskurven für zwei Produkte mit sehr unterschiedlichen Auflösungsprofilen in Magensäften besitzen; d. h. das Auflösungsmedium sagt die In-vivo-Auflösung einer Zusammensetzung voraus. Ein beispielhaftes Auflösungsmedium ist ein wässriges Medium, das das Surfactant Natriumlaurylsulfat zu 0,025 M enthält. Die Bestimmung der aufgelösten Menge kann mittels Spektrophotometrie durchgeführt werden. Das Rotationsblattverfahren (europäische Pharmakopöe) kann verwendet werden, um die Auflösung zu messen.The resolution is preferably measured in a medium which is distinctive. Such a dissolution medium will differ greatly in two different resolution curves for two products have dissolution profiles in gastric juices; ie the dissolution medium predicts the in vivo dissolution of a composition. An exemplary dissolution medium is an aqueous medium containing the surfactant sodium lauryl sulfate at 0.025M. The determination of the dissolved amount can be carried out by spectrophotometry. The rotary blade method (European Pharmacopoeia) can be used to measure the resolution.

Ein zusätzliches Merkmal der nanopartikulären Zusammensetzung der Erfindung ist das, dass Teilchen davon wieder dispergiert werden, sodass die Teilchen eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm im Durchmesser aufweisen. Dies ist bedeutend, da, wenn die Teilchen nicht wieder dispergiert werden, sodass sie eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm im Durchmesser besitzen, die Zusammensetzung die Vorteile verlieren kann, welche durch die Formulierung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, darin zu einer nanopartikulären Form zum Tragen kommen. Dies liegt daran, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen von der kleinen Größe der Teilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, profitieren. Wenn die Teilchen nicht erneut zu kleinen Teilchengrößen bei der Verabreichung dispergiert werden, werden dann "Klumpen" oder agglomerisierte Teilchen gebildet, und zwar bedingt durch die extrem hohe freie Oberflächenenergie des nanopartikulären Systems und der thermodynamischen Antriebskraft, um eine Gesamtsenkung in der freien Energie zu erreichen. Mit der Bildung von solchen agglomerierten Teilchen kann die Bioverfügbarkeit der Dosierungsform gut unterhalb jener fallen, welche bei der flüssigen Dispersionsform der nanopartikulären Zusammensetzung beobachtet wird.One additional feature of the nanoparticulate composition the invention is that particles of it are redispersed, so that the particles have an effective average particle size less than about 2,000 nm in diameter. This is significant, because if the particles are not redispersed, so that they have an effective average particle size less than about 2,000 nm in diameter, the composition may lose the benefits due to the formulation of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form of which, in a nanoparticulate form to carry come. This is because nanoparticulate compositions from the small size of the particles that make up the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof include, benefit. If the particles are not too small again Particle sizes are dispersed during administration, then "lumps" or agglomerated particles are formed, and Although due to the extremely high surface free energy of the nanoparticulate system and the thermodynamic Driving force to achieve an overall reduction in free energy. With the formation of such agglomerated particles, the bioavailability the dosage form falls well below those which in the liquid Form of dispersion of nanoparticulate composition observed becomes.

In anderen Ausführungsformen der Erfindung besitzen die wieder dispergierten Teilchen der Erfindung (wieder dispergiert in Wasser, einem biorelevanten Medium oder einem anderen geeigneten flüssigen Medium) eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 900 nm, weniger als etwa 1 800 nm, weniger als etwa 1 700 nm, weniger als etwa 1 600 nm, weniger als etwa 1 500 nm, weniger als etwa 1 400 nm, weniger als etwa 1 300 nm, weniger als etwa 1 200 nm, weniger als etwa 1 100 nm, weniger als etwa 1 000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm im Durchmesser, wie durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen. Solche Verfahren, die zum Messen der wirksamen mittleren Teilchengröße geeignet sind, sind einem Durchschnittsfachmann im Fachbereich bekannt.In other embodiments of the invention have the again dispersed particles of the invention (redispersed in water, a biorelevant medium or other suitable liquid Medium) an effective average particle size of less than about 1,900 nm, less than about 1,800 nm, less than about 1,700 nm, less than about 1,600 nm, less than about 1,500 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less as about 1,200 nm, less than about 1,100 nm, less than about 1 000 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 150 nm, less as about 100 nm, less than about 75 nm or less than about 50 nm in diameter, as by light scattering method, microscopy or other suitable methods. Such methods, the for measuring the effective mean particle size are known to one of ordinary skill in the art.

Die Wiederdispergierbarkeit kann unter Verwendung beliebiger im Fachbereich bekannter geeigneter Mittel getestet werden; siehe z. B. die Beispielabschnitte vom US-Patent Nr. 6 375 986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" (Feste-Dosisnanopartikuläre Zusammensetzungen, die eine synergistische Kombination von einem polymeren Oberflächenstabilisator und Dioctylnatriumsulfosuccinat umfassen).The redispersibility can be tested using any suitable means known in the art; see, for. For example, the example sections from U.S. Patent No. 6,375,986 for "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" (solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate).

Die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt eine dramatische Redispersion der Teilchen bei der Verabreichung an einen Säuger, wie an einen Menschen oder ein Tier, wie es durch die Rekonstitution/Redispersion in einem biorelevanten wässrigen Medium gezeigt wird, sodass die wirksame mittlere Teilchengröße der redispergierten Teilchen geringer als etwa 2 000 nm ist. Ein solches biorelevantes wässriges Medium kann ein beliebiges wässriges Medium sein, welches die gewünschte Ionenstärke und den pH-Wert zeigt, welche die Basis für die Biorelevanz des Mediums sind. Der gewünschte pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke sind jene, welche repräsentativ für die physiologischen Zustände sind, welche im menschlichen Körper gefunden werden. Solche biorelevanten wässrigen Medien können zum Beispiel wässrige Elektrolytlösungen oder wässrige Lösungen von einem beliebigen Salz, einer beliebigen Säure oder einer beliebigen Base oder eine Kombination davon sein, welche den gewünschten pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke zeigen.The nanoparticulate composition of the present invention shows a dramatic redispersion of the particles upon administration to a mammal, such as a human or animal, such as it through the reconstitution / redispersion in a biorelevanten aqueous medium is shown, so that the effective middle Particle size of the redispersed particles less than about 2,000 nm. Such a biorelevant aqueous Medium can be any aqueous medium which shows the desired ionic strength and pH, which are the basis for the bio-relevance of the medium. The desired pH and ionic strength are those which are representative of the physiological Conditions are found in the human body become. Such biorelevant aqueous media can for example, aqueous electrolyte solutions or aqueous solutions of any salt, one any acid or any base or combination which are the desired pH and ionic strength demonstrate.

Biorelevanter pH ist im Fachbereich allgemein bekannt. Zum Beispiel liegt im Magen der pH-Wert im Bereich von etwas weniger 2 (jedoch typischerweise größer als 1) bis zu 4 oder 5. Im Dünndarm liegt der pH-Wert im Bereich von 4 bis 6, und im Kolon kann er im Bereich von 6 bis 8 liegen. Die biorelevante Ionenstärke ist im Fachbereich ebenfalls bekannt. Die Magenflüssigkeit im Fastenzustand besitzt eine Ionenstärke von etwa 0,1 M, während die intestinale Flüssigkeit im Fastenzustand eine Ionenstärke von etwa 0,14 besitzt; siehe z. B. Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" (Charakterisierung von Fluiden aus dem Magen und proximalen Jejunum bei Männern und Frauen), Pharm. Res., 14 (4): 497–502 (1997) . Es wird angenommen, dass der pH-Wert und die Ionenstärke der Testlösung kritischer als der spezifische chemische Inhalt ist. Demzufolge können angemessene pH-Werte und Ionenstärkenwerte erhalten werden durch zahlreiche Kombinationen von starken Säuren, starken Basen, Salzen, einzelnen oder multiplen konjugierten Säure-Base-Paaren (d. h. schwachen Säuren und entsprechenden Salzen der Säure), monoprotischen und polyprotischen Elektrolyten etc.Biorelevant pH is well known in the art. For example, in the stomach, the pH ranges from a little less than 2 (but typically greater than 1) up to 4 or 5. In the small intestine, the pH is in the range of 4 to 6, and in the colon it can range from 6 to 8 lie. The biorelevante ionic strength is also known in the art. The fasted gastric fluid has an ionic strength of about 0.1 M, while the fasting intestinal fluid has an ionic strength of about 0.14; see, for. B. Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" (Characterization of Gastric and Proximal Jejunum Fluids in Men and Women), Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997) , It is believed that the pH and ionic strength of the test solution is more critical than the specific chemical content. As a result, adequate pH values and Io nenstärkenwerte be obtained by numerous combinations of strong acids, strong bases, salts, single or multiple conjugate acid-base pairs (ie, weak acids and corresponding salts of the acid), monoprotic and polyprotic electrolytes, etc.

Repräsentative Elektrolytlösungen können HCl-Lösungen im Konzentrationsbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,1 N und NaCl-Lösungen im Konzentrationsbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,1 M und Mischungen davon sein. Zum Beispiel können Elektrolytlösungen etwa 0,1 N HCl oder weniger, etwa 0,01 N HCl oder weniger, etwa 0,001 N HCl oder weniger, etwa 0,1 M NaCl oder weniger, etwa 0,01 M NaCl oder weniger, etwa 0,001 M NaCl oder weniger und Mischungen davon sein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Von diesen Elektrolytlösungen sind 0,01 M HCl und/oder 0,1 M NaCl am meisten repräsentativ für menschliche physiologische Fastenbedingungen, und zwar bedingt durch die pH- und Ionenstärkenbedingungen des proximalen gastrointestinalen Traktes.Representative Electrolyte solutions can be HCl solutions in the concentration range of about 0.001 to about 0.1 N and NaCl solutions in the concentration range of about 0.001 to about 0.1 M and mixtures thereof be. For example, electrolyte solutions may be about 0.1 N HCl or less, about 0.01 N HCl or less, about 0.001 HCl or less, about 0.1 M NaCl or less, about 0.01 M NaCl or less, about 0.001M NaCl or less, and mixtures thereof be, but are not limited to. Of these electrolyte solutions 0.01M HCl and / or 0.1M NaCl are most representative for human physiological fasting conditions, and indeed due to the pH and ionic strength conditions of the proximal gastrointestinal tract.

Elektrolytkonzentrationen von 0,001 N HCl, 0,01 N HCl und 0,1 N HCl entsprechen einem pH von 3, pH von 2 bzw. von pH 1. Somit simuliert eine 0,01 N HCl-Lösung typische saure Bedingungen, die im Magen gefunden werden. Eine Lösung von 0,1 M NaCl liefert eine vernünftige Annäherung der Ionenstärkenbedingungen, die innerhalb des Körpers gefunden werden, einschließlich der gastrointestinalen Flüssigkeiten, obgleich Konzentrationen von mehr als 0,1 M angewendet werden können, um Zustände nach der Nahrungsaufnahme innerhalb des menschlichen GI-Traktes zu simulieren.electrolyte concentrations of 0.001 N HCl, 0.01 N HCl and 0.1 N HCl correspond to a pH of 3, pH of 2 and pH 1, respectively. Thus, a 0.01 N HCl solution simulates typical acidic conditions that are found in the stomach. A solution of 0.1 M NaCl provides a reasonable approximation the ionic strength conditions that exist within the body be found, including the gastrointestinal Liquids, although concentrations greater than 0.1 M can be applied to states after the To simulate food intake within the human GI tract.

Beispielhafte Lösungen an Salzen, Säuren, Basen oder Kombinationen davon, welche den gewünschten pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke zeigen, schließen Phosphorsäure/-Phosphatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid, Essigsäure/Acetatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid, Kohlensäure/Bicarbonatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid und Zitronensäure/Citratsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.exemplary Solutions to salts, acids, bases or combinations of which the desired pH and the desired Show ionic strength, include phosphoric acid / phosphate salts + Sodium, potassium and calcium salts of chloride, acetic acid / acetate salts + Sodium, potassium and calcium salts of chloride, carbonic acid / bicarbonate salts + Sodium, potassium and calcium salts of chloride and citric acid / citrate salts + Sodium, potassium and calcium salts of chloride, however, are not limited to this.

Wie oben angegeben, umfasst die Zusammensetzung ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator. Der Oberflächenstabilisator kann auf der Oberfläche von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon assoziiert werden, oder darauf adsorbiert werden. Vorzugsweise haftet der Oberflächenstabilisator auf der Oberfläche der Teilchen oder assoziiert damit, reagiert jedoch nicht chemisch mit den Teilchen oder mit den anderen Molekülen des Oberflächenstabilisators. Einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Querverknüpfungen.As As stated above, the composition also comprises at least a surface stabilizer. The surface stabilizer can be on the surface of the cefditoren, or one Salt, derivative, prodrug or any other form thereof be adsorbed or on it. Preferably, the surface stabilizer adheres on the surface of the particles or associated with it, however, does not react chemically with the particles or with the others Molecules of the surface stabilizer. Individually adsorbed molecules of the surface stabilizer are essentially free of intermolecular cross-links.

Die relativen Mengen von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und dem Oberflächenstabilisator, welche in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorliegen, können in großem Maße variieren. Die optionale Menge der einzelnen Komponenten kann neben anderen Dingen von dem gewählten Arzneistoff, dem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB), dem Schmelzpunkt und der Oberflächenspannung von Wasserlösungen des Stabilisators abhängen. Die Konzentration von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, kann von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1%, oder von etwa 90% bis etwa 0,5%, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem vereinigten Gesamtgewicht von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und dem/den Oberflächenstabilisator(en), wobei andere Trägerstoffe nicht eingeschlossen sind, variieren. Die Konzentration an (den) Oberflächenstabilisator(en) kann von etwa 0,5% bis etwa 99,999%, von etwa 5,0% bis etwa 99,9% oder von etwa 10% bis etwa 99,5%, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem zusammengefassten Trockengesamtgewicht von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und (den) Oberflächenstabilisator(en), wobei andere Trägerstoffe nicht eingeschlossen sind, variieren.The relative amounts of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, and the surface stabilizer, which are present in the composition of the present invention, can vary greatly. The optional amount of each component can be among other things of the drug chosen, the hydrophilic-lipophilic balance (HLB), the melting point and the surface tension of Suspend water solutions of the stabilizer. The Concentration of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, may range from about 99.5% to about 0.001%, from about 95% to about 0.1%, or from about 90% to about 0.5% on the weight, based on the combined total weight of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form thereof, and the surface stabilizer (s), other carriers are not included, vary. The concentration of surface stabilizer (s) may be from about 0.5% to about 99.999%, from about 5.0% to about 99.9%. or from about 10% to about 99.5% by weight, based on the total combined dry weight of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form and surface stabilizer (s), others Carriers not included vary.

Die Wahl von (einem) Oberflächenstabilisatoren) für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, ist nicht trivial und erfordert ausführliche experimentelle Untersuchungen, um eine wünschenswerte Formulierung zu realisieren. Demzufolge zielt die vorliegende Erfindung auf die überraschende Erkenntnis ab, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, hergestellt werden können.The Choice of (one) surface stabilizer) for the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or one other form of it is not trivial and requires detailed experimental studies to make a desirable formulation to realize. Accordingly, the present invention aims at the surprising Recognizing that nanoparticulate compositions, which cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a other form of which can be produced.

Kombinationen von mehr als einem Oberflächenstabilisator können in der Erfindung verwendet werden. Brauchbare Oberflächenstabilisatoren, welche in der Erfindung angewandt werden können, schließen bekannte organische und anorganische pharmazeutische Trägerstoffe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Solche Trägerstoffe schließen verschiedene Polymere, niedermolekulargewichtige Oligomere, natürliche Produkte und Surfaktanzien ein. Oberflächenstabilisatoren schließen nicht-ionische, anionische, kationische, ionische und zwitterionische Surfactantien ein.Combinations of more than one surface stabilizer can be used in the invention. Useful surface stabilizers that can be used in the invention include, but are not limited to, known organic and inorganic pharmaceutical excipients. Such carriers include various polymers, low molecular weight oligomers, natural products, and surfactants. Surface stabilizers include nonionic, anionic, cationic, ionic and zwitterionic surfactants.

Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren schließen Hydroxypropylmethylcellulose (nun als Hypromellose bekannt), Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat, Dioctoylsulfosuccinat, Gelatine, Kasein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Gummiakazia, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z. B. Macrogolether, wie Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen- Kastoröl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. das im Handel verfügbare Tween®, wie z. B. Tween 20® und Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); Polyethylenglykole (z. B. Carbowachs 3550® und 934® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-Phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (ebenfalls als Tyloxapol, Superion und Triton bekannt), Poloxamere (z. B. Pluronics F68® und F108®, welche Blockcopolymere von Ethylen- und Propylenoxid sind); Poloxamine (z. B. Tetronic 908®, ebenfalls als Poloxamin 908® bekannt, welches ein tetrafunktionelles Blockcopolymer ist, das von der sequenziellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin abgeleitet ist (BASF Wyandotte Corporation, Parsipanny, N. J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat (Rohm und Haas) ist; Crodestas F-110®, welches eine Mischung von Sucrosestearat und Sucrosedistearat ist (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), ebenfalls als Olin-1OG® oder Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); und SA9OHCO, welches C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 ist (Eastman Kodak Co.); Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterin-Derivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistische Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat und dergleichen.Representative examples of surface stabilizers include hydroxypropylmethylcellulose (now known as hypromellose), hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium laurylsulfate, dioctoylsulfosuccinate, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), dextran, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers (eg. B., macrogol ethers such as cetomacrogol 1000), polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan (for. example, the commercially available Tween ®, such as., Tween 20 ® and Tween 80 ® (ICI Specialty Chemicals)); Polyethylene glycols (eg. B. Carbowax 3550 ® and 934 ® (Union Carbide)), polyoxyethylene stearates, colloidal silicon dioxide, phosphates, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hypromellose phthalate, noncrystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol ( PVA), 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -phenol polymer with ethylene oxide known and formaldehyde (also known as tyloxapol, superione, and triton), poloxamers (eg., Pluronics F68 ® and F108 ®, which are block copolymers of ethylene and propylene oxide); Poloxamines (. E.g., Tetronic 908 ®, also known as Poloxamine 908 ®, which is a tetrafunctional block copolymer derived from sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)); Tetronic 1508 ® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ®, which is an alkyl aryl polyether sulfonate (Rohm and Haas); Crodestas F-110 ®, which is a mixture of sucrose stearate and sucrose distearate (Croda Inc.); p-isononylphenoxypoly- (glycidol), also as Olin 1OG ® or Surfactant 10-G ® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 ® (Croda, Inc.); and SA 9 OHCO, which is C 18 H 37 CH 2 (CON (CH 3 ) -CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2 (Eastman Kodak Co.); decanoyl-N-methylglucamide; n-decyl-β-D glucopyranoside; n-decyl-β-D-maltopyranoside; n-dodecyl-β-D-glucopyranoside; n-dodecyl-β-D-maltoside; heptanoyl-N-methylglucamide; n-heptyl-β-D-glucopyranoside; n -Heptyl-β-D-thioglucoside; n-hexyl-β-D-glucopyranoside; nonanoyl-N-methylglucamide; n-noyl-β-D-glucopyranoside; octanoyl-N-methylglucamide; n-octyl-β-D-glucopyranoside Octyl-β-D-thioglucopyranoside; PEG phospholipid, PEG cholesterol, PEG cholesterol derivative, PEG vitamin A, PEG vitamin E, lysozyme, random copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, and the like.

Beispiele für brauchbare kationische Oberflächenstabilisatoren schließen Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, cellulosische Stoffe, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere Verbindungen, wie zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.Examples for useful cationic surface stabilizers include, but are not limited to, the following: Polymers, biopolymers, polysaccharides, cellulosics, alginates, Phospholipids and non-polymeric compounds such as zwitterionic Stabilizers, poly-n-methylpyridinium, anthryulpyridinium chloride, cationic phospholipids, chitosan, polylysine, polyvinylimidazole, Polybrene, polymethyl methacrylate trimethylammonium bromide (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammonium bromide (HDMAB) and polyvinylpyrrolidone-2-dimethylaminoethyl methacrylate dimethylsulfate.

Andere brauchbare kationische Stabilisatoren schließen Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl-(C12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyl-trimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammonium, Chloridmonohydrat, N-Alkyl-(C12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-, C15-, C17-Trimethylammoniumbromid, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen (wie Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogenidsalze von quaternisierten Polyoxyethylenalkylaminen, MIRAPOLTM und ALKAQUATTM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliniumsalz und Aminoxide; Imidazoliniumsalze; protonierte quaternäre Acrylamide; methylierte quaternäre Polymere, wie Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationisches Guar.Other useful cationic stabilizers include, but are not limited to, cationic lipids, sulfonium, phosphonium and quaternary ammonium compounds such as stearyltrimethylammonium chloride, benzyl-di (2-chloroethyl) ethylammonium bromide, coconut trimethylammonium chloride or bromide, coconut methyldihydroxyethylammonium chloride or bromide, decyltriethylammonium chloride , Decyldimethylhydroxyethylammonium chloride or bromide, C 12-15 dimethylhydroxyethylammonium chloride or bromide, coconut dimethylhydroxyethylammonium chloride or bromide, myristyltrimethylammonium methylsulfate, lauryldimethylbenzylammonium chloride or bromide, lauryldimethyl (ethenoxy) 4- ammonium chloride or bromide, N-alkyl- (C 12-18 ) - dimethylbenzylammonium chloride, N-alkyl- (C 14-18 ) -dimethylbenzylammonium chloride, N-tetradecylidymethylbenzylammonium chloride monohydrate, dimethyldidecylammonium chloride, N-alkyl- and (C 12-14 ) -dimethyl-1-naphthylmethylammonium chloride, trimethylammonium halide ogenid, alkyl-trimethylammonium salts and Dialkyldimethylammoniniumsalze, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz and / or an ethoxylated trialkyl ammonium salt, dialkylbenzene dialkylammonium chloride, N-didecyldimethyl ammonium chloride, N-Tetradecyldimethylbenzylammonium, Chloridmonohydrat, N-alkyl (C 12-14) dimethyl 1-naphthylmethylammoniumchlorid and dodecyldimethylbenzylammonium, dialkyl benzenealkyl ammonium chloride, lauryl trimethyl ammonium chloride, benzenealkyl, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C 12 -, C 15 -, C 17 -trimethylammonium bromide, dodecylbenzyl, polydiallyldimethylammonium chloride (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, alkyldimethylammonium halogenides, tricetyl methyl ammonium chloride, decyltrimethylammonium bromide, dodecyltriethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, methyltrioctylammonium chloride (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, tetrabutylammonium bromide Benzyltrimethylammonium bromide, Ch olinesters (such as choline esters of fatty acids), benzalkonium chloride, stearalkonium chloride compounds (such as stearyltrimonium chloride and distearyldimonium chloride), cetylpyridinium bromide or chloride, halide salts of quaternized polyoxyethylene alkylamines, MIRAPOL and ALKAQUAT (Alkaril Chemical Company), alkylpyridinium salts; Amines such as alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, polyethylenepolyamines, N, N-dialkylaminoalkylacrylates and vinylpyridine, amine salts such as laurylamine acetate, stearylamine acetate, alkylpyridinium salt and alkylimidazoles sodium salt and amine oxides; imidazolinium; protonated quaternary acrylamides; methylated quaternary polymers such as poly [diallyldimethylammonium chloride] and poly [N-methylvinylpyridinium chloride]; and cationic guar.

Solche beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere brauchbare kationische Oberflächenstabilisatoren sind in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) beschrieben.Such exemplary cationic surface stabilizers and other useful cationic surface stabilizers are disclosed in U.S. Pat J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. and D. Rubingh (Eds.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) described.

Nichtpolymere Oberflächenstabilisatoren sind jedwede nicht-polymeren Verbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische organmetallische Verbindung, eine quaternäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und quaternäre Ammoniumverbindungen der Formel NR1R2R3R4 ( +). Für Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+):

  • (i) keines von R1–R4 CH3 ist;
  • (ii) eines von R1–R4 CH3 ist;
  • (iii) drei von R1–R4 CH3 sind;
  • (iv) alle von R1–R4 CH3 sind;
  • (v) zwei von R1–R4CH3 sind, eines von R1–R4 C6H5CH2 ist und eines von R1–R4 eine Alkylkette mit sieben Kohlenstoffatomen oder weniger ist;
  • (vi) zwei von R1–R4 CH3 sind, eines von R1–R4 C6H5CH2 ist und eines von R1–R4 eine Alkylkette mit neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr ist;
  • (vii) zwei von R1–R4 CH3 sind und eines von R1–R4 die Gruppe C6H5(CH2)n ist, worin n > 1 ist;
  • (viii) zwei von R1–R4 CH3 sind, eines von R1–R4 C6H5CH2 ist eines von R1–R4 mindestens ein Heteroatom umfasst;
  • (ix) zwei von R1–R4 CH3 sind, eines von R1–R4 C6H5CH2 ist und eines von R1–R4 mindestens ein Halogen umfasst;
  • (x) zwei von R1–R4 CH3 sind, eines von R1–R4 C6H5CH2 ist und eines von R1–R4 mindestens ein cyclisches Fragment umfasst;
  • (xi) zwei von R1–R4 CH3 sind und eines von R1–R4 ein Phenylring ist; oder
  • (xii) zwei von R1–R4 CH3 sind und zwei von R1–R4 ausschließlich aliphatische Fragmente sind.
Non-polymeric surface stabilizers are any non-polymeric compounds such as benzalkonium chloride, a carbonium compound, a phosphonium compound, an oxonium compound, a halonium compound, a cationic organometallic compound, a quaternary phosphorus compound, a pyridinium compound, an anilinium compound, an ammonium compound, a hydroxylammonium compound, a primary ammonium compound, a secondary ammonium compound, a tertiary ammonium compound and quaternary ammonium compounds of the formula NR 1 R 2 R 3 R 4 ( +) . For compounds of the formula NR 1 R 2 R 3 R 4 (+) :
  • (i) none of R 1 -R 4 is CH 3 ;
  • (ii) one of R 1 -R 4 is CH 3 ;
  • (iii) three of R 1 -R 4 CH 3 ;
  • (iv) all of R 1 -R 4 are CH 3 ;
  • (v) two of R 1 -R 4 are CH 3 , one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2 and one of R 1 -R 4 is an alkyl chain of seven carbon atoms or less;
  • (vi) two of R 1 -R 4 are CH 3 , one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2 and one of R 1 -R 4 is an alkyl chain of nineteen carbon atoms or more;
  • (vii) two of R 1 -R 4 are CH 3 and one of R 1 -R 4 is the group C 6 H 5 (CH 2 ) n wherein n>1;
  • (viii) two of R 1 -R 4 are CH 3 , one of R 1 -R 4 C 6 H 5 CH 2 is one of R 1 -R 4 comprises at least one heteroatom;
  • (ix) two of R 1 -R 4 are CH 3 , one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2 and one of R 1 -R 4 comprises at least one halogen;
  • (x) two of R 1 -R 4 are CH 3 , one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2 and one of R 1 -R 4 comprises at least one cyclic fragment;
  • (xi) two of R 1 -R 4 are CH 3 and one of R 1 -R 4 is a phenyl ring; or
  • (xii) two of R 1 -R 4 are CH 3 and two of R 1 -R 4 are exclusively aliphatic fragments.

Solche Verbindungen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quatemium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)-oletyletherphosphat, Diethanoammonium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoni umchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.Such Compounds include, but are not limited to on: behenalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimonium bromide, cetrimonium chloride, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), distearyldimonium chloride (quaternium-5), dodecyldimethylethylbenzylammonium chloride (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hectorite, Dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, cysteine hydrochloride, diethanolammonium POE (10) -oletyl ether phosphate, Diethanoammonium POE (3) oleyl ether phosphate, tallowalkonium chloride, Dimethyldioctadecyl ammonium bentonite, stearalkonium chloride, domiphen bromide, denatonium benzoate, Myristalkonium chloride, laurtrimoni chloride, ethylenediamine dihydrochloride, Guanidine hydrochloride, pyridoxine HCl, iofetamine hydrochloride, meglumine hydrochloride, Methylbenzethonium chloride, myrtrimonium bromide, oleyltrimonium chloride, Polyquaternium-1, procaine hydrochloride, cocobetaine, stearalkonium bentonite, Stearalkoniumhectonite, stearyltrihydroxyethylpropylenediamine dihydrofluoride, Tallow trimonium chloride and hexadecyltrimethylammonium bromide.

Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel verfügbar und/oder können mittels im Fachbereich bekannter Techniken hergestellt werden. Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Trägerstoffe und sind im Detail im "Handbook of Pharmaceutical Excipients" , gemeinsam veröffentlicht von der "American Pharmaceutical Association" und der "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000) , beschrieben, welches hierin spezifisch durch den Bezug darauf einbezogen ist.The surface stabilizers are commercially available and / or can be prepared by techniques known in the art. Most of these surface stabilizers are known pharmaceutical excipients and are described in detail in US Pat "Handbook of Pharmaceutical Excipients" , published jointly by the "American Pharmaceutical Association" and the "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000) , which is specifically incorporated herein by reference.

Die Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu dem Cefditoren, oder Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die bei der Behandlung von infektiösen Zuständen oder anderen gleichzeitig auftretenden Zuständen brauchbar sind. Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Verbindung mit einer solchen Verbindung verabreicht werden. Diese anderen aktiven Verbindungen schließen vorzugsweise jene ein, welche für die Behandlung von Körperzuständen, wie Kopfschmerzen, Fieber, (Wund-)Schmerz und anderen ähnlichen Zuständen, welche im Allgemeinen mit dem Start einer Infektion auftreten, brauchbar sind. Solche aktiven Verbindungen sollten in einer Weise vorliegen, wie es von einem im Fachbereich Erfahrenen bestimmt wird, sodass sie nicht die therapeutische Wirkung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon beeinträchtigen.The compositions of the invention may comprise, in addition to the cefditoren, or salt, derivative, prodrug, or other form thereof, one or more compounds useful in the treatment of infectious conditions or other concomitant conditions. The composition may also be administered in conjunction with such a compound. These other active compounds preferably include those which are useful for the treatment of body conditions which are useful, such as headache, fever, (wound) pain, and other similar conditions which generally occur with the onset of infection. Such active compounds should be present in a manner determined by those of skill in the art such that they do not interfere with the therapeutic effect of cefditors or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls ein oder mehrere Bindungsmittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe, Puffer, Benetzungsmittel, Zerfallsstoffe, Brausemittel, Duftstoffe und andere Arzneimittelträger beinhalten. Solche Trägerstoffe sind im Fachbereich bekannt. Darüber hinaus kann eine Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen durch Zugabe von verschiedenen antibakteriellen und gegen Pilze wirkenden Mitteln, wie Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, sichergestellt werden. Für die Anwendung bei injizierbaren Formulierungen, kann die Zusammensetzung ebenfalls isotonische Mittel, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen und Mittel zur Verwendung bei der Verzögerung der Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form, wie Aluminiummonostearat und Gelatine, umfassen.The Composition of the present invention may also be one or several binders, fillers, diluents, Lubricants, emulsifying and suspending agents, sweeteners, Flavoring agents, preservatives, buffers, wetting agents, Disintegrants, effervescent, perfumes and other excipients include. Such carriers are known in the art. In addition, preventing the growth of Microorganisms by adding various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, Phenol, sorbic acid and the like can be ensured. For use with injectable formulations, may the composition also isotonic agents, such as sugar, sodium chloride and the like, and means for use in deceleration the absorption of the injectable pharmaceutical form, such as aluminum monostearate and gelatin.

Beispiele für Füllstoffe sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und verschiedene Stärken; Beispiele für Bindemittel sind verschiedenen Cellulosen und quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, wie Avicel® PH101 und Avicel® PH102, mikrokristalline Cellulose und silifizierte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCCTM).Examples of fillers are lactose monohydrate, anhydrous lactose and various starches; Examples of binders are various celluloses and cross-linked polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, such as Avicel ® PH101 and Avicel ® PH102, microcrystalline cellulose, and silicified microcrystalline cellulose (ProSolv SMCC ™).

Geeignete Gleitmittel, einschließlich Mittel, welche auf die Fließfähigkeit des zu pressenden Pulvers wirkt, sind kolloidales Siliciumdioxid, wie Aerosil® 200, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Silicagel.Suitable lubricants, including agents that act on the flowability of the powder to be compressed, are colloidal silicon dioxide, such as Aerosil ® 200, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, and silica gel.

Beispiele für Süßstoffe sind jedwede natürlichen oder künstlichen Süßstoffe, wie Sucrose, Xylitol, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acsulfam. Beispiele für Geschmacksmittel sind Magnasweet® (Handelsname von MAFCO), Kaugummigeschmack und Fruchtaromen und dergleichen.Examples of sweeteners are any natural or artificial sweeteners such as sucrose, xylitol, sodium saccharin, cyclamate, aspartame and acsulfame. Examples of flavoring agents are Magnasweet ® (trademark of MAFCO), bubble gum flavor, and fruit flavors, and the like.

Beispiele für Konservierungsmittel sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester von Parahydroxybenzoesäure, wie Butylparaben, Alkohole wie Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen wie Phenol, oder quaternäre Verbindungen wie Benzalkoniumchlorid.Examples for preservatives are potassium sorbate, methylparaben, Propylparaben, benzoic acid and its salts, other esters of parahydroxybenzoic acid, such as butyl paraben, alcohols such as ethyl or benzyl alcohol, phenolic compounds such as phenol, or quaternary compounds such as benzalkonium chloride.

Geeignete Verdünnungsmittel schließen pharmazeutisch annehmbare inerte Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, zweibasisches Calciumphosphat, Saccharide und/oder Mischungen von beliebigen der vorstehenden ein. Beispiele für Verdünnungsmittel schließen mikrokristalline Cellulose, wie Avicel® PH101 und Avicel® PH102; Lactose wie Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und Pharmatose®DCL21; zweibasisches Calciumphosphat wie Emcompress®; Mannitol; Stärke; Sorbitol; Sucrose; und Glucose ein.Suitable diluents include pharmaceutically acceptable inert fillers such as microcrystalline cellulose, lactose, dibasic calcium phosphate, saccharides and / or mixtures of any of the foregoing. Examples of diluents include microcrystalline cellulose, such as Avicel ® PH101 and Avicel ® PH102; Lactose such as lactose monohydrate, anhydrous lactose and Pharmatose ® DCL21; dibasic calcium phosphate such as Emcompress ®; mannitol; Strength; sorbitol; sucrose; and glucose.

Geeignete Zerfallsstoffe schließen schwach quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maizstärke bzw. Amylum, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärken, Croscarmellosen-Natrium, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat und Mischungen davon ein.suitable Disintegrators close weakly cross-linked polyvinylpyrrolidone, Corn starch or amylum, potato starch, corn starch and modified starches, croscarmellose sodium, crosspovidone, Sodium starch glycolate and mixtures thereof.

Beispiele für Brausemittel sind Brausepaare wie eine organische Säure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Geeignete organische Säuren schließen zum Beispiel Zitronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäure und Anhydride und Säuresalze ein.Examples for effervescent effervescent couples are like an organic acid and a carbonate or bicarbonate. Suitable organic acids include, for example, lemon, wine, apple, Fumaric, adipic, succinic and alginic acids and anhydrides and acid salts.

Geeignete Carbonate und Bicarbonate schließen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat ein. Alternativ kann nur die Natriumbicarbonatkomponente des Brausepaares vorliegen.suitable Carbonates and bicarbonates include sodium carbonate, sodium bicarbonate, Potassium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, sodium glycine carbonate, L-lysine carbonate and arginine carbonate. Alternatively, only the Sodium bicarbonate component of the effervescent couple are present.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls einen Träger, einen Hilfsstoff oder ein Vehikel (nachfolgend zusammengefasst als "Träger" bezeichnet) umfassen.The Composition of the present invention may also be a Carrier, excipient or vehicle (hereinafter collectively referred to as "carrier").

Die nanopartikulären Zusammensetzungen können zum Beispiel unter Einsatz des Mahlen, der Homogenisierung, der Präzipitation, des Einfrierens oder der Matrizen-Emulsionstechnik hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren der Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind in dem '684-Patent beschrieben. Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind ebenfalls in dem US-Patent Nr. 5 518 187 ; 5 718 388 ; 5 862 999 ; 5 665 331 ; 5 662 883 ; 5 560 932 ; 5 543 133 ; 5 534 270 ; 5 510 118 und 5 470 583 beschrieben.The nanoparticulate compositions can be prepared using, for example, milling, homogenization, precipitation, freezing or the template emulsion technique. Exemplary methods of making nanoparticulate compositions are described in the '684 patent. Processes for the preparation of nanoparticulate compositions are also in the U.S. Patent No. 5,518,187 ; 5,718,388 ; 5,862,999 ; 5,665,331 ; 5,662,883 ; 5,560,932 ; 5 543 133 ; 5 534 270 ; 5 510 118 and 5 470 583 described.

In einem Verfahren werden Teilchen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, in einem flüssigen Dispersionsmedium, in welchem das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form schlecht löslich ist, dispergiert. Mechanische Mittel werden dann in Gegenwart von Mahlmedien verwendet, um die Teilchengröße auf die gewünschte wirksame durchschnittliche Teilchengröße zu verringern. Das Dispersionsmedium kann zum Beispiel Wasser, Saffloröl, Ethanol, t-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein. Ein bevorzugtes Dispersionsmedium ist Wasser. Die Teilchen können in ihrer Größe in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator gesenkt werden. Die Teilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, können mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren nach der Attrition kontaktiert werden. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, kann der Zusammensetzung während des Größenverringerungsverfahrens hinzugesetzt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Satzmodus hergestellt werden. Ein im Fachbereich Erfahrener würde verstehen, dass es der Fall sein kann, dass nach dem Mahlen nicht alle Teilchen zu der gewünschten Größe verringert sein könnten. In einem solchen Fall können die Teilchen der gewünchten Größe getrennt und in der Ausführung bzw. Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.In In one process, particles, the cefditoren, or a salt, Derivative, prodrug or any other form thereof, in a liquid dispersion medium in which the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form bad is soluble, dispersed. Mechanical means then become in the presence of milling media used to measure the particle size to the desired effective average particle size to reduce. The dispersion medium may be, for example, water, safflower oil, Ethanol, t-butanol, glycerol, polyethylene glycol (PEG), hexane or Be glycol. A preferred dispersion medium is water. The particles can be in their size in the presence of at least one surface stabilizer can be lowered. The particles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, can with a or several surface stabilizers contacted after attrition become. Other compounds, such as a diluent, can the composition during the size reduction process be added. Dispersions can be continuous or in a batch mode. A specialist in the field would understand that it may be the case after that not all particles to the desired size when grinding could be reduced. In such a case can the particles of the desired size are separated and in the practice of the present invention be used.

Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist die Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Dispersionen von schwerlöslichem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in der Gegenwart von Oberflächenstabilisator(en) und einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, welche die Kolloidstabilität verstärken, frei von jedweden toxischen Lösungsmittelspuren oder solubilisierten Schwermetallverunreinigungen. Ein derartiges Verfahren umfasst zum Beispiel: (1) Auflösung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Zugabe der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, enthaltend mindestens einen Oberflächenstabilisator; und (3) Ausfüllung der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nicht-Lösungsmittels. Das Verfahren kann durch die Entfernung von jedwedem gebildeten Salz, sofern vorhanden, mittels Dialyse oder Ultrafiltration und Konzentrierung der Dispersion durch übliche Mittel fortgesetzt werden.One another method of forming the desired nanoparticulate Composition is the micro-precipitation. This is a Process for the preparation of stable dispersions of sparingly soluble Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form thereof, in the presence of surface stabilizer (s) and one or more surfactants which enhance colloid stability, free of any toxic solvent traces or solubilized heavy metal contaminants. Such a method includes, for example: (1) resolution of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form thereof, in a suitable solvent; (2) adding the formulation of step (1) to a solution, containing at least one surface stabilizer; and (3) filling in the formulation of step (2) using a suitable non-solvent. The procedure can by the removal of any salt formed, if any, by dialysis or ultrafiltration and concentration of the dispersion be continued by usual means.

Eine nanopartikuläre Zusammensetzung kann auch durch Homogenisierung gebildet werden. Beispielhafte Homogenisierungsverfahren sind in dem US-Patent Nr. 5 510 118 für ein "Verfahren zur Herstellung therapeutische Nanopartikel enthaltender Zusammensetzungen" beschrieben. Ein derartiges Verfahren umfasst das Dispergieren von Teilchen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt davon, dass man die Dispersion einer Homogenisierung unterwirft, um die Teilchengröße auf die gewünschte effektive durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren. Die Teilchen können hinsichtlich der Größe in der Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator verringert werden. Die Teilchen können mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach dem Abrieb bzw. der Attrition in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, können der Zusammensetzung vor, während oder nach dem Größenverringerungsprozess zugesetzt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder satzweise hergestellt werden.A nanoparticulate composition can also be formed by homogenization. Exemplary homogenization methods are in the U.S. Patent No. 5,510,118 for a "Method of Making Therapeutic Nanoparticle Containing Compositions". Such a method comprises dispersing particles containing cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof in a liquid dispersion medium, followed by subjecting the dispersion to homogenization to reduce the particle size to the desired effective one reduce average particle size. The particles can be reduced in size in the presence of at least one surface stabilizer. The particles may be contacted with one or more surface stabilizers either before or after attrition. Other compounds such as a diluent may be added to the composition before, during or after the size reduction process. Dispersions can be prepared continuously or batchwise.

Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist das Sprühgefrieren in eine Flüssigkeit (SFL). Diese Technologie umfasst die Injektion einer organischen oder organowässrigen Lösung des Cefditorens, oder von einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und von Oberflächenstabilisator(en) in eine kryogene Flüssigkeit, wie flüssigen Stickstoff. Die Tröpfchen der Arzneistoff-haltigen Lösung gefrieren mit einer Geschwindigkeit, die für die Minimierung von Kristallisation und Teilchenwachstum ausreicht, wodurch nanostrukturierte Teilchen formuliert werden. Abhängig von der Wahl des Lösungsmittelsystems und der Prozessbedingungen können die Teilchen eine variierende Teilchenmorphologie aufweisen. In dem Isolierungssschritt werden der Stickstoff und das Lösungsmittel unter Bedingungen entfernt, die eine Agglomeration oder Reifung der Teilchen vermeiden.One another method of forming the desired nanoparticulate Composition is spray freezing in a liquid (SFL). This technology involves the injection of an organic or organo-aqueous solution of cefditoren, or from a salt, derivative, prodrug or other form thereof, and surface stabilizer (s) into a cryogenic liquid, like liquid nitrogen. The droplets of the drug-containing Freeze solution at a speed suitable for the minimization of crystallization and particle growth is sufficient whereby nanostructured particles are formulated. Dependent on the choice of solvent system and process conditions the particles can have a varying particle morphology exhibit. In the isolation step, the nitrogen and the solvent is removed under conditions such as Avoid agglomeration or maturation of the particles.

Als eine zur SFL komplementäre Technologie kann auch ultraschnelles Gefrieren (URF) angewendet werden, um gleichwertige nanostrukturierte Teilchen mit einem stark vergrößerten Oberflächenbereich zu erzeugen. URF umfasst die Aufnahme einer mit Wasser mischbaren, wasserfreien, organischen oder organischwässrigen Lösung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und von Oberflächenstabilisator(en), und deren Aufbringung auf ein kryogenes Substrat. Das Lösungsmittel wird anschlie ßend auf Wegen, wie Lyophilisierung oder atmosphärischem Gefriertrocken, entfernt, wobei die resultierenden nanostrukturierten Teilchen zurückbleiben.When A technology complementary to the SFL can also be ultra-fast Freezing (URF) can be applied to equivalent nanostructured Particles with a greatly increased surface area to create. URF includes the inclusion of a water-miscible, anhydrous, organic or organic aqueous solution of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form thereof, and of surface stabilizer (s), and their application to a cryogenic substrate. The solvent becomes subsequently to routes such as lyophilization or atmospheric Freeze-dried, removed, with the resulting nanostructured Particles remain behind.

Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist die Matrixemulsion. Die Matrixemulsion erzeugt nanostrukturierte Teilchen mit regulierter Teilchengrößenverteilung und der Fähigkeit einer raschen Auflösung. Das Verfahren umfasst die Herstellung einer Öl-in-Wasser-Emulsion und dann deren Aufquellen mit einer nichtwässrigen Lösung, enthaltend Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, und Oberflächenstabilisator(en). Die Größenverteilung der Teilchen ist ein direktes Ergebnis der Größe der Emulsionströpfchen vor dem Beladen der Emulsion mit dem Arzneistoff. Die Teilchengröße kann bei diesem Verfahren reguliert und optimiert werden. Durch die ausgewählte Verwendung von Lösungsmitteln und Stabilisatoren wird die Emulsionsstabilität darüber hinaus ohne oder mit unterdrückter Ostwald-Reifung erreicht. Im Anschluss daran werden das Lösungsmittel und Wasser entfernt, und die stabilisierten nanostrukturierten Teilchen werden rückgewonnen. Verschiede Teilchenmorphologien können durch geeignete Regulierung der Prozessierungsbedingungen erzielt werden.Another method of forming the desired nanoparticulate composition is the matrix emulsion. The matrix emulsion produces nanostructured particles with controlled particle size distribution and the ability of rapid dissolution. The process comprises preparing an oil-in-water emulsion and then swelling it with a nonaqueous solution containing cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, and surface stabilizer (s). The size distribution of the particles is a direct result of the size of the emulsion droplets prior to loading the emulsion with the drug. The particle size can be regulated and optimized in this process. Furthermore, the selected use of solvents and stabilizers achieves emulsion stability without or with suppressed Ostwald ripening. Following this, the solvent and water are removed and the stabilized nanostructured particles are recovered. Different particle morphologies can be achieved by appropriate regulation of the processing conditions.

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das die Verabreichung einer effektiven Menge einer nanopartikulären Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthält, umfasst.The The invention provides a method of administration an effective amount of a nanoparticulate composition, the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or one includes another form of it.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann für eine parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), orale (z. B. in fester, flüssiger Form oder als Aerosol, vaginale), nasale, rektale, okulare, lokale (z. B. in Pulver-, Salben- oder Tropfenform), bukkale, intrazisternale, intraperitoneale oder topische und dergleichen Verabreichung formuliert sein.The Composition of the present invention may be for a parenteral (eg, intravenous, intramuscular or subcutaneous), oral (eg in solid, liquid form or as aerosol, vaginal), nasal, rectal, ocular, local (e.g. In powder, ointment or drop form), buccal, intracisternal, formulated intraperitoneally or topically and the like be.

Die nanopartikuläre Zusammensetzung kann in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie flüssige Dispersionen, Gele, Aerosole, Salben, Cremes, Formulierungen mit regulierter Freisetzung, schnell schmelzende Formulierungen, lyophilisierte Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit pulsartiger Freisetzung, Formulierungen mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung, etc.The nanoparticulate composition can be in solid or liquid Dosage formulations may be used, such as liquid Dispersions, gels, aerosols, ointments, creams, formulations with controlled release, fast-melting formulations, lyophilized Formulations, tablets, capsules, delayed-release formulations Release, prolonged release formulations, Pulsatile-release formulations, mixed-formulation formulations immediate release and regulated release, etc.

Für eine parenterale Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch verträgliche sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdün nungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel, einschließlich Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Eine passende Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, aufrecht erhalten werden, und zwar durch die Beibehaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen bzw. Surfaktanzien.For parenteral injection may be suitable compositions physiologically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or to emulsify and sterile powders for reconstitution injectable solutions or dispersions. Examples for suitable aqueous and non-aqueous Carrier, diluent, solvent or vehicle, including water, ethanol, polyols (propylene glycol, Polyethylene glycol, glycerol and the like), suitable mixtures of which, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters, such as ethyl oleate. A suitable fluidity For example, by using a coating, such as Lecithin, maintained by the retention the required particle size in the case of dispersions and through the use of surfactants or Surfaktanzien.

Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung schließen Tabletten, Kapseln, Säckchen, Pastillen, Pulver, Pillen oder Granulat ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt, und die feste Dosierungsform kann beispielsweise eine schnell schmelzende Dosierungsform, eine Dosierungsform mit regulierter Abgabe, eine lyophilisierte Dosierungsform, eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, eine Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung, eine Dosierungsform mit pulsartiger Freisetzung, eine Dosierungsform mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung, oder eine Kombination davon sein. Eine feste Dosis-Tablettenformulierung ist bevorzugt. In solchen festen Dosierungsformen wird das aktive Mittel bzw. der Wirkstoff mit mindestens einem der Folgenden vermischt: (a) ein inertes Exzipiens (oder Träger) oder mehrere inerte Exzipientien (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllstoffe oder Extensionsmittel, wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; (c) Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, Alignate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akazin; (d) Feuchthaltemittel, wie Glycerol; (e) Zerfallsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (f) Auflösungs-Verzögerungsmittel, wie Paraffin; (g) Absorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumverbindungen; (h) Benetzungsmittel, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; (i) Adsorbentien, wie Kaolin und Bentonit; und (j) Gleitmittel, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.firm Include dosage forms for oral administration Tablets, capsules, sachets, lozenges, powders, pills or granules, but are not limited to and the solid dosage form may be, for example, a fast-melting Dosage form, a controlled release dosage form, a lyophilized Dosage form, a sustained release dosage form, an extended release dosage form, a Pulse-release dosage form, a dosage form with mixed immediate release and regulated Release, or a combination thereof. A solid dose tablet formulation is preferred. In such solid dosage forms, the active Means or the active ingredient mixed with at least one of the following: (a) an inert excipient (or carrier) or more inert Excipients (or carriers), such as sodium citrate or dicalcium phosphate; (b) fillers or extenders, such as starches, Lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (C) Binders, such as carboxymethylcellulose, alignates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, Sucrose and acacia; (d) humectants, such as glycerol; (e) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, Alginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate; (f) dissolution retardants, such as paraffin; (g) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (h) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (i) Adsorbents, such as kaolin and bentonite; and (j) lubricants, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, Sodium lauryl sulfate or mixtures thereof. For capsules, Tablets and pills, the dosage forms may also be buffering agents include.

Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, können die flüssigen Dosierungsformen inerte, üblicherweise im Fachgebiet verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren umfassen. Beispielhafte Emulgatoren sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, wie Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl und Sesamöl, Glycerol, Tetra hydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole, Fettsäureester von Sorbit oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, the liquid dosage forms may include inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers. Exemplary emulsifiers are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils such as Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, tetra hydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, fatty acid esters of sorbitol or mixtures of these substances and the like.

Ein Durchschnittsfachmann wird anerkennen, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, empirisch bestimmt werden kann. Die aktuellen Dosierungsspiegel von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in den nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung können variiert werden, um eine Menge des Arzneimittels zu erhalten, welche für das Erzielen einer gewünschten therapeutischen Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren wirksam ist. Der gewählte Dosierungsspiegel hängt deswegen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung, der Potenz des verabreichten Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, der gewünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab.One One of ordinary skill in the art will recognize that a therapeutically effective Amount of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, can be determined empirically. The current Dosage levels of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, in the nanoparticulate Compositions of the invention can be varied to get a lot of the medicine, which for achieving a desired therapeutic response for a particular composition and method of administration is effective. The selected dosage level depends therefore of the desired therapeutic effect, the Route of administration, the potency of the administered cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other Form of it, the desired duration of treatment and others Factors off.

Dosierungseinheits-Zusammensetzungen können solche Mengen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder solche Unterteilungsmengen davon enthalten, wie sie verwendet werden können, um die tägliche Dosis zu erreichen. Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosierungsspiegel für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird: die Art und das Ausmaß der angestrebten zellulären oder physiologischen Antwortreaktion; die Aktivität des verwendeten spezifischen Mittels oder der verwendeten spezifischen Zusammensetzung; die verwendeten spezifischen Mittel oder die verwendete spezifische Zusammensetzung; das Alter, das Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten; die Zeit der Verabreichung, der Weg der Verabreichung und die Geschwindigkeit der Ausscheidung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon; die Dauer der Behandlung; die aktive Verbindung, die in Kombination oder zufällig mit Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, verwendet wird; und vergleichbare, in den medizinischen Fachgebieten gut bekannte Faktoren.Dosage unit compositions Such amounts of cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or other form thereof, or subdivision quantities of it, as they can be used to the to reach daily dose. It is understood, however, that the specific dosage level for any particular Patients will depend on a variety of factors: the nature and extent of the targeted cellular or physiological response; the activity of used specific agent or specific used Composition; the specific agents used or the one used specific composition; age, body weight, general health, gender and nutrition the patient; the time of administration, the route of administration and the rate of excretion of cefditoren, or a salt, Derivative, prodrug or any other form thereof; the duration the treatment; the active compound, in combination or at random with cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one another form of it is used; and comparable, in the medical Specialties well-known factors.

II. Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthaltende Zusammensetzungen mit regulierter FreisetzungII. Cefditoren or a salt, derivative, Prodrug or other form containing compositions with controlled release

Wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet, kann sich der Begriff "aktives Mittel" beziehen auf Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon; Nanopartikel, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten; oder jede beliebige andere Verbindung, die einen pharmazeutischen Effekt hat.As used in the present application, the term "active Means "refers to cefditors, or a salt, derivative, a prodrug or another form of it; Nanoparticles, the cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contain; or any other compound that is a pharmaceutical Has effect.

Die Wirksamkeit von pharmazeutischen Verbindungen bei der Verhinderung bzw. Prävention und Behandlung von Erkrankungszuständen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Geschwindigkeit und Dauer der Abgabe der Verbindung aus der Dosierungsform an den Patienten. Die Kombination von Abgabegeschwindigkeit und Dauer, die von einer gegebenen Dosierungsform in einem Patienten gezeigt wird, kann als deren in vivo-Freisetzungsprofil bezeichnet werden, und sie wird in Abhängigkeit von der verabreichten pharmazeutischen Verbindung mit einer Konzentration und Verweilzeit der pharmazeutischen Verbindung im Blutplasma assoziiert sein, die als Plasmaprofil bezeichnet wird. Da pharmazeutische Verbindungen in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, wie Bioverfügbarkeit und Absorptions- und Eliminierungsgeschwindigkeiten variieren, werden das Freisetzungsprofil und das resultierende Plasmaprofil zu wichtigen Elementen, die beim Entwerfen effektiver Therapien in Betracht zu ziehen sind.The Effectiveness of pharmaceutical compounds in prevention or prevention and treatment of disease states depends on a variety of factors including the speed and duration of delivery of the compound from the Dosage form to the patient. The combination of delivery rate and duration of a given dosage form in a patient may be referred to as their in vivo release profile be, and it will be administered depending on the pharmaceutical compound having a concentration and residence time be associated with the pharmaceutical compound in the blood plasma, the is referred to as plasma profile. Because pharmaceutical compounds in their pharmacokinetic properties, such as bioavailability and absorption and elimination rates vary the release profile and the resulting plasma profile to important Elements to consider when designing effective therapies are pulling.

Die Freisetzungsprofile von Dosierungsformen können unterschiedliche Geschwindigkeiten und Zeitdauern der Freisetzung zeigen und können kontinuierlich oder pulsartig sein. Kontinuierliche Freisetzungsprofile schließen Freisetzungsprofile ein, bei denen eine Menge von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen kontinuierlich über das Dosierungsintervall hinweg entweder mit konstanter oder variabler Geschwindigkeit freigesetzt wird. Pulsartige Freisetzungsprofile schließen Freisetzungsprofile ein, bei denen mindestens zwei diskrete Mengen von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen freigesetzt werden, und zwar mit verschiedenen Geschwindigkeiten und/oder über verschiedene Zeitrahmen. Für jede beliebige gegebene pharmazeutische Verbindung oder Kombination solcher Verbindungen hat das Freisetzungsprofil für eine gegebene Dosierungsform ein assoziiertes Plasmaprofil in einem Patienten zur Folge. Wenn zwei oder mehr Komponenten einer Dosierungsform unterschiedliche Freisetzungsprofile haben, ist das Freisetzungsprofil der Dosierungsform als Ganzes eine Kombination der individuellen Freisetzungsprofile und kann allgemein als "multimodal" beschrieben werden. Das Freisetzungsprofil einer Zweikomponenten-Dosierungsform, in der jede Komponente ein unterschiedliches Freisetzungsprofil aufweist, kann als "bimodal" beschrieben werden, und das Freisetzungsprofil einer Dreikomponenten-Dosierungsform, in der jede Komponente ein unterschiedliches Freisetzungsprofil aufweist, kann als "trimodal" beschrieben werden.The release profiles of dosage forms may show different rates and periods of release and may be continuous or pulsatile. Continuous release profiles include release profiles in which an amount of one or more pharmaceutical compounds are released continuously over the dosing interval, either at a constant or variable rate. Pulse-like release profiles include release profiles in which at least two discrete quantities of one or more pharmaceutical compounds are released, at different rates and / or over different timeframes. For any given pharmaceutical compound or combination of such compounds, the release profile for a given dosage form will result in an associated plasma profile in a patient. When two or more components of a dosage form have different release profiles, the release profile of the dosage form as a whole is a combination of the individual release profiles and can generally be described as "multimodal". The release profile of a two component dosage form in which each component has a different release profile can be described as "bimodal", and the release profile of a three component dosage form in which each component is an unmodified has different release profile can be described as "trimodal".

Ähnlich den Variablen, die auf das Freisetzungsprofil anwendbar sind, kann das assoziierte Plasmaprofil in einem Patienten konstante oder variable Blutplasmakonzentrationsspiegel der pharmazeutischen Verbindungen über die Dauer der Wirkung zeigen und kann kontinuierlich oder pulsartig sein. Kontinuierliche Plasmaprofile schließen Plasmaprofile mit allen Geschwindigkeiten und Zeitdauern ein, die ein einziges Plasmakonzentrations-Maximum zeigen. Pulsartige Plasmaprofile schließen Plasmaprofile ein, bei denen mindestens zwei höhere Blutplasmakonzentrationsspiegel einer pharmazeutischen Verbindung durch einen niedrigeren Blutplasmakonzentrationsspiegel getrennt sind und können allgemein als "multimodal" beschrieben werden. Pulsartige Plasmaprofile, die zwei Gipfel zeigen, können als "bimodal" beschrieben werden, und Plasmaprofile, die drei Gipfel zeigen, können als "trimodal" beschrieben werden. Abhängig, zumindest teilweise, von den Pharmakokinetiken der in der Dosierungsform eingeschlossenen pharmazeutischen Verbindungen wie auch von den Freisetzungsprofilen der individuellen Komponenten der Dosierungsform kann ein multimodales Freisetzungsprofil entweder ein kontinuierliches oder ein pulsartiges Plasmaprofil bei Verabreichung an einen Patienten ergeben.Similar the variables applicable to the release profile the associated plasma profile in a patient is constant or variable Blood plasma concentration levels of the pharmaceutical compounds via show the duration of the effect and can be continuous or pulsatile be. Continuous plasma profiles include plasma profiles at all speeds and durations, the one single Show plasma concentration maximum. Close pulse-like plasma profiles Plasma profiles that have at least two higher blood plasma levels a pharmaceutical compound through a lower blood plasma concentration level are separated and can generally be described as "multimodal" become. Pulsed plasma profiles that show two peaks can described as "bimodal", and plasma profiles, the three peaks can be described as "trimodal". Dependent, at least in part, from the pharmacokinetics of the dosage form enclosed pharmaceutical compounds as well as the Release profiles of the individual components of the dosage form For example, a multimodal release profile can be either continuous or a pulsatile plasma profile when administered to a patient result.

In einer Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder Nanopartikel, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer pulsartigen Art und Weise abgibt. Die Nanopartikel sind von dem oben beschriebenen Typ und umfassen auch mindestens einen Oberflächenstabilisator.In In one embodiment, the present invention provides a multiparticulate modified release composition before, the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of this, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles, the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or containing another form of it, in a pulse-like manner emits. The nanoparticles are of the type described above and also include at least one surface stabilizer.

In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder Nanopartikel, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer kontinuierlichen Art und Weise abgibt. Die Nanopartikel sind von dem oben beschriebenen Typ und umfassen auch mindestens einen Oberflächenstabilisator.In Yet another embodiment, the present invention Invention a multiparticulate composition with modified Release before, the cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoff or another form thereof, for example Cefditoren-Pivoxil, or Nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, in a continuous one Way. The nanoparticles are of the type described above Type and also include at least one surface stabilizer.

In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, bei der ein erster Teil des Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder von Nanopartikeln, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, unverzüglich bei der Verabreichung freigesetzt wird, und ein nachfolgender oder mehrere nachfolgende Teile des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder von Nanopartikeln, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, werden nach einer anfänglichen Zeitverzögerung freigesetzt.In Yet another embodiment, the present invention Invention a multiparticulate composition with modified Release in which a first part of the cefditoren, or a Salt, derivative, prodrug or other form thereof, for example, cefditoren-pivoxil, or nanoparticles containing the Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another Form of it, contain, immediately upon administration is released, and one or more subsequent ones Parts of the cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoffs or another form of it, for example cefditoren-pivoxil, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug, or any other form of it, will be included an initial time delay released.

In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung feste orale Dosierungsformen für eine einmal-tägliche oder zweimal-tägliche Verabreichung vor, welche die multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfasst.In Yet another embodiment, the present invention Invention Solid oral dosage forms for a once-a-day or twice daily administration, which is the multiparticulate Modified release composition of the present invention includes.

In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Erkrankungen, umfassend das Verabreichen einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, bereit.In Yet another embodiment, the present invention Invention a method for the prevention and / or treatment of infections and related diseases, including Administering a composition of the present invention.

In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung bereit, in der die Teilchen, die das Multipartikulär bilden, nanopartikuläre Teilchen von dem oben beschriebenen Typ sind. Die nanopartikulären Teilchen können, wie gewünscht, eine Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung enthalten.In One embodiment provides the present invention a multiparticulate composition with modified Release ready, in which the particles are multiparticulate form, nanoparticulate particles of the one described above Type are. The nanoparticulate particles can, as desired, a modified release coating and / or a modified release matrix material.

In einer Ausführungsform ist das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen verwendet wird, Cefditoren-Pivoxil.In In one embodiment, the cefditoren, or a salt, Derivative, prodrug or any other form thereof that is included in the Cefditoren-Pivoxil is used herein.

Gemäß eines Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine erste Komponente, die Wirkstoff enthaltende Teilchen umfasst, und mindestens eine nachfolgende Komponente, die Wirkstoff enthaltende Teilchen umfasst, aufweist, wobei jede nachfolgende Komponente eine von der ersten Komponente unterschiedliche Rate und/oder Dauer der Freisetzung besitzt, wobei mindestens eine der Komponenten Teilchen umfasst, die Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, enthalten. In einer Ausführungsform der Erfindung können die Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthaltenden Teilchen, welche das Multipartikulat bilden, selbst nanopartikuläre Teilchen des oben beschriebenen Typs enthalten, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon und auch mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die nanopartikulären Teilchen des oben beschriebenen Typs, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon und auch mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen, selbst die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen des Multipartikulats. Die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen können mit einer Beschichtung mit modifizierter Freisetzung überzogen sein. Alternativ dazu oder zusätzlich dazu können die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfassen. Im Anschluss an eine orale Zuführung gibt die Zusammensetzung das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer pulsartigen Weise ab. In einer Ausführungsform sieht die erste Komponente eine unverzügliche Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, vor, und die eine oder mehreren nachfolgenden Komponenten sehen eine modifizierte Freigabe des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, vor. In solchen Ausführungsformen dient die unverzügliche Freisetzungs-Komponente dazu, den Ausbruch der Wirkung durch Minimieren der Zeit von der Verabreichung bis zu einem therapeutischen wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel zu beschleunigen, und die eine oder mehreren nachfolgenden Komponenten dienen dazu, die Variation in den Plasmakonzentrationsspiegeln zu minimieren und/oder eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentration über das gesamte Dosierungsintervall hinweg aufrecht zu erhalten.According to one aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a first component comprising drug-containing particles and at least one subsequent component comprising drug-containing particles, each subsequent component having a different rate from the first component and / or or duration of release, wherein at least one of the components comprises particles containing cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil. In one execution In accordance with the invention, the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof containing particles forming the multiparticulate may itself contain nanoparticulate particles of the type described above containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or otherwise Form thereof and also at least one surface stabilizer. In another embodiment of the invention, the nanoparticulate particles of the type described above which comprise the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof and also at least one surface stabilizer are themselves the drug-containing particles of the multiparticulate. The drug-containing particles may be coated with a modified release coating. Alternatively, or in addition, the drug-containing particles may comprise a modified release matrix material. Following an oral delivery, the composition provides the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof in one pulse-like manner. In one embodiment, the first component provides for immediate release of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or the nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof; and the one or more subsequent components comprise a modified release of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in front. In such embodiments, the immediate release component serves to accelerate the onset of action by minimizing the time from administration to a therapeutically effective plasma concentration level, and the one or more subsequent components serve to minimize the variation in plasma concentration levels and / or maintain a therapeutically effective plasma concentration throughout the dosing interval.

Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder das Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung verursachen eine Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus der ersten Population von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen und der Freisetzung des Wirkstoffs aus nachfolgenden Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen. Falls mehr als eine Population von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen eine modifizierte Freisetzung bereitstellen, verursacht die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder das Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung eine Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus den unterschiedlichen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen. Die Dauer dieser Aufschubzeiten kann durch Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge des verwendeten Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung variiert werden. Somit kann die Dauer der Aufschubzeit ausgelegt sein, um ein gewünschtes Plasmaprofil nachzuahmen.The Modified release coating and / or the matrix material with modified release cause a delay between the release of the drug from the first population of drug-containing Particles and the release of the drug from subsequent populations of drug-containing particles. If more than one population of drug-containing particles undergoes a modified release provide causes the modified release coating and / or the modified release matrix material has a postponement time between the release of the drug from the different Populations of drug-containing particles. The duration of this Deferment periods can be changed by changing the composition and / or the amount of modified release coating and / or modification the composition and / or the amount of matrix material used be varied with modified release. Thus, the duration the delay time to a desired plasma profile imitate.

Weil das durch die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung nach der Verabreichung hervorgerufene Plasmaprofil im wesentlichen ähnlich zu dem Plasmaprofil ist, welches durch die Verabreichung von zwei oder mehr aufeinander folgend gegebenen IR-Dosierungsformen hervorgerufen wird, ist die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung eines Cefditorens oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon.Because that by the modified release composition substantially similar to the plasma profile produced to the plasma profile resulting from the administration of two or more sequentially given IR dosage forms is the modified release composition of the present invention particularly useful for administration a cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form of it.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung ausgelegt sein, um ein Plasmaprofil hervorzurufen, welches die Variationen in Plasmakonzentrati onsspiegeln, die mit der Verabreichung von zwei oder mehr aufeinander folgend gegebenen IR-Dosierungsformen assoziiert sind, minimiert oder eliminiert. In solchen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung ausgestattet sein mit einer Komponente zur unverzüglichen Freisetzung, um den Ausbruch der Wirkung durch Minimieren der Zeit von der Verabreichung zu einem therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel zu beschleunigen, und mindestens einer Komponente mit modifizierter Freisetzung, um einen therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel während des gesamten Dosierungsintervalls aufrecht zu erhalten.According to one Another aspect of the present invention may be the composition be designed to elicit a plasma profile showing the variations in plasma concentration levels associated with the administration of two or more consecutively given IR dosage forms are, minimized or eliminated. In such embodiments The composition may be equipped with a component for immediate release, for the onset of action by minimizing the time from administration to a therapeutic one accelerate effective plasma concentration levels, and at least a modified release component to provide a therapeutic effective plasma concentration levels throughout To maintain dosage interval.

Die Wirkstoffe in jeder Komponente können gleich oder verschieden sein. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung Komponenten umfassen, welche lediglich das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, als den Wirkstoff umfassen.The Active ingredients in each component may be the same or different be. For example, the composition may comprise components which only the cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or another form of it, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, as comprising the active ingredient.

Alternativ dazu kann die Zusammensetzung eine erste Komponente, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine nachfolgende Komponente, umfassend einen Wirkstoff, verschieden von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, welcher geeignet zur Coverabreichung mit dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon ist, oder eine erste Komponente, enthaltend einen Wirkstoff, verschieden von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine nachfolgende Komponente, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, umfassen. Tatsächlich können zwei oder mehr Wirkstoffe in die gleiche Komponente eingebunden werden, wenn die Wirkstoffe miteinander verträglich sind. Ein Wirkstoff, der in einer Komponente der Zusammensetzung vorhanden ist, kann zum Beispiel von einer Beschleunigerverbindung oder einer Empfindlichmacher-Verbindung in einer anderen Komponente der Zusammensetzung begleitet werden, um die Bioverfügbarkeit oder den therapeutischen Effekt davon zu modifizieren.Alternatively, the composition may comprise a first component comprising the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, and at least one subsequent component comprising an active ingredient other than the cefditoren or a salt, De derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, which is suitable for co-administration with the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof or a first component containing an active ingredient other than the cefditor or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, and at least one subsequent component comprising the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof. In fact, two or more drugs can be incorporated into the same component if the drugs are compatible with each other. For example, an active ingredient present in one component of the composition may be accompanied by an accelerator compound or a sensitizer compound in another component of the composition to modify the bioavailability or therapeutic effect thereof.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Beschleuniger" auf eine Verbindung, welche in der Lage ist, die Absorption und/oder Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs durch Fördern des Nettotransports über die GIT in einem Tier, wie einem Menschen, zu verstärken. Beschleuniger schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Fettsäuren mittlerer Kettenlänge; Salze, Ester, Ether und Derivate davon, einschließlich Glyceriden und Triglyceriden; nicht-ionische Tenside, wie diejenigen, welche durch Umsetzen von Ethylenoxid mit einer Fettsäure, einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerolfettsäureester hergestellt werden können; Cytochrom-P450-Inhibitoren, P-Glycoprotein-Inhibitoren und dergleichen; und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Mittel ein.As As used herein, the term "accelerator" refers to a Compound which is capable of absorption and / or bioavailability of an active substance by promoting net transport to reinforce the GIT in an animal, such as a human. Close but not limited to accelerators to be, medium chain fatty acids; salts Esters, ethers and derivatives thereof, including glycerides and triglycerides; nonionic surfactants such as those which by reacting ethylene oxide with a fatty acid, a Fatty alcohol, an alkylphenol or a sorbitan or glycerol fatty acid ester can be produced; Cytochrome P450 inhibitors, P-glycoprotein inhibitors and the like; and mixtures of two or more of these agents.

In denjenigen Ausführungsformen, in welchen mehr als eine Arzneistoff-enthaltende Komponente vorhanden ist, kann der Anteil von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, der in jeder Komponente enthalten ist, gleich oder verschieden sein, abhängig vom gewünschten Dosierungs-Schema. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, welches in der ersten Komponente und in nachfolgenden Komponenten vorhanden ist, kann in jedweder Menge vorliegen, die ausreicht, um einen therapeutisch effektiven Plasmakonzentrationsspiegel hervorzubringen. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, falls anwendbar, können entweder in der Form von einem, im Wesentlichen optisch reinen Stereoisomer oder als ein, razemisches oder sonstiges, Gemisch von zwei oder mehreren Stereoisomeren vorhanden sein. Das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist in der Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise in der Menge von etwa 1 bis etwa 100 mg vorhanden. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist vorzugsweise in der ersten Komponente in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 60 mg vorhanden; weiter bevorzugt ist das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der ersten Komponente in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 30 mg vorhanden. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist in nachfolgenden Komponenten in einer Menge innerhalb ähnlicher Bereiche zu denjenigen, die für die erste Komponente beschrieben wurden, vorhanden.In those embodiments in which more than one Drug-containing component is present, the proportion of cefditoren or a salt, derivative, prodrug or one other form of it, which is contained in each component, the same or different, depending on the desired Dosage scheme. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, which in the first component and present in subsequent components may be present in any amount which is sufficient to provide a therapeutically effective plasma concentration level produce. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, if applicable, can either in the form of a substantially optically pure stereoisomer or as a, racemic or otherwise, mixture of two or be present several stereoisomers. The cefditoren or a Salt, derivative, prodrug, or any other form thereof, is in the composition preferably in an amount of about 0.1 to about 500 mg, preferably in the amount of about 1 to about 100 mg available. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof is preferably in the first component present in an amount of about 0.5 to about 60 mg; more preferred is the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, in the first component in a crowd from about 2.5 to about 30 mg. The cefditoren, or one Salt, derivative, prodrug, or any other form thereof, is in subsequent components in an amount within similar Ranges to those described for the first component were available.

Die zeitlichen Freisetzungsmerkmale für die Abgabe des Cefditoren, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus jeder der Komponenten kann durch Modifizieren der Zusammensetzung jeder Komponente variiert werden, einschließlich Modifizieren von jedwedem der Arzneimittelträger und/oder Beschichtungen, welche vorhanden sein können. Insbesondere kann die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, durch Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung auf den Teilchen, wenn eine solche Beschichtung vorhanden ist, reguliert werden.The release characteristics for the release of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another Form of it, from each of the components can by modifying the Composition of each component can be varied, including Modify any of the excipients and / or Coatings that may be present. Especially For example, the release of the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrugs or any other form thereof, or nanoparticles, the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, by changing the composition and / or the amount of the modified release coating on the particles, if such a coating is present, regulated become.

Wenn mehr als eine Komponente mit modifizierter Freisetzung vorhanden ist, kann die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung für jede dieser Komponenten die gleiche oder unterschiedlich sein. Wenn die modifizierte Freisetzung durch den Einschluss eines Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung erleichtert wird, kann die Freisetzung des Wirkstoffs in ähnlicher Weise durch die Wahl und die Menge des verwendeten Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung reguliert werden. Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung kann, in jeder Komponente, in einer beliebigen Menge vorhanden sein, welche ausreichend ist, um die gewünschte Verzögerungszeit für jede besondere Komponente zu ergeben. Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung kann in jeder Komponente in einer beliebigen Menge, die ausreichend ist, um den gewünschten Zeitversatz zwischen Komponenten zu ergeben, im Voraus festgelegt bzw. vorgehärtet werden.If more than one modified release component present is, the modified release coating for Each of these components may be the same or different. If the modified release by the inclusion of a matrix material Released with modified release, the release of the drug in a similar way by the choice and the Amount of Modified Release Matrix Material Used be regulated. The modified release coating can, in any component, be present in any quantity, which is sufficient to the desired delay time for each particular component. The coating Modified release can be found in any component in a any amount that is sufficient to the desired time offset between components, pre-set or pre-hardened become.

Die Aufschubzeit und/oder Zeitverzögerung für die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus jeder Komponente kann auch durch Modifizieren der Zusammensetzung von jeder der Komponenten variiert werden, einschließlich Modifizieren von jedweden Arzneimittelträger und Beschichtungen, welche vorhanden sein können. Zum Beispiel kann die erste Komponente eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung sein, bei welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, unverzüglich nach der Verabreichung freigesetzt wird. Alternativ dazu kann die erste Komponente beispielsweise eine Komponente mit zeitverzögerter unverzüglicher Freisetzung sein, bei welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, im wesentlichen in seiner Gesamtheit unverzüglich nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird. Die zweite und nachfolgende Komponente kann zum Beispiel eine Komponente mit zeitverzögerter unverzüglicher Freisetzung, wie gerade beschrieben, oder alternativ dazu eine Komponente mit zeitverzögerter anhaltender Freisetzung oder verlängerter Freisetzung sein, in welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz; Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer kontrollierten Weise über eine verlängerte Zeitperiode hinweg freigesetzt wird.The Deferment time and / or time delay for the Release of the cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoffs or any other form of it, from any component can also through Modifying the composition of each of the components varies including modifying any excipients and coatings that may be present. For example The first component may be a component with immediate Release, in which the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form of it, or nanoparticles that the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a contain other form of it, immediately after administration is released. Alternatively, the first component may be, for example a component with time-delayed immediate Release, in which the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form of it, or nanoparticles that the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a contain other form of it, essentially in its entirety released immediately after a time delay becomes. The second and subsequent components may be, for example, a Component with time delay immediate Release, as just described, or alternatively a component with delayed sustained release or prolonged Release, in which the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form of it, or nanoparticles that the cefditor, or a salt; Derivative, prodrug or a contain other form of it, in a controlled way over is released for a prolonged period of time.

Wie es der Fachmann auf dem Gebiet richtig einschätzen wird, wird die exakte Natur der Plasmakonzentrationskurve durch die Kombination all dieser Faktoren, die eben beschrieben wurden, beeinflusst. Insbesondere kann die Aufschubzeit zwischen der Freisetzung (und somit auch dem Ausbruch der Wirkung) des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in jeder Komponente durch Variieren der Zusammensetzung und Beschichtung (falls vorhanden) von jeder der Komponenten reguliert werden. Durch Variation der Zusammensetzung jeder Komponente (einschließlich der Menge und Beschaffenheit der Wirkstoff(e)) und durch Variation der Aufschubzeit können somit zahlreiche Freisetzungs- und Plasmaprofile erhalten werden. Abhängig von der Dauer der Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, aus jeder Komponente und der Beschaffenheit der Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, aus jeder Komponente (d. h. unverzügliche Freisetzung, anhaltende Freisetzung etc.), kann das Plasmaprofil kontinuierlich (d. h. mit einem einzigen Maximum) oder pulsartig sein, wobei die Gipfel im Plasmaprofil gut getrennt und deutlich definiert (z. B. wenn die Aufschubzeit lang ist) oder zu einem gewissen Ausmaß überlagert sein können (z. B. wenn die Aufschubzeit kurz ist).As it will be appreciated by those skilled in the art, The exact nature of the plasma concentration curve is determined by the combination all of these factors just described. Especially can the postponement time between the release (and thus the Onset of action) of the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrugs or any other form thereof, or nanoparticles, which is the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or contain a different form of it, varying in each component the composition and coating (if any) of each the components are regulated. By variation of the composition each component (including the quantity and nature the active ingredient (s)) and by varying the delay time Thus, numerous release and plasma profiles are obtained. Depending on the duration of the postponement period between the release of cefditoren, or of a salt, derivative, prodrug or another form of it, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contained, from each component and the nature of the release of cefditoren, or of a salt, derivative, prodrug or another form of it, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof from each component (i.e., immediate release, sustained release, etc.), the plasma profile can be continuous (i.e., with a single maximum) or pulsed, with the Peaks in the plasma profile well separated and clearly defined (eg when the postponement time is long) or superimposed to some extent (for example, if the deferral time is short).

Das aus der Verabreichung einer einzelnen Dosierungseinheit, welche die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst, produzierte Plasmaprofil ist vorteilhaft, wenn es gewünscht wird, zwei oder mehr Pulse von Wirkstoff ohne Notwendigkeit für eine Verabreichung von zwei oder mehr Dosierungseinheiten abzugeben.The from the administration of a single dosage unit which comprising the composition of the present invention Plasma profile is advantageous, if desired, two or more pulses of active ingredient without need for one Administration of two or more dosage units.

Jedwedes Beschichtungsmaterial, welches die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, in der gewünschten Weise modifiziert, kann verwendet werden. Insbesondere schließen zur Verwendung in der Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete Beschichtungsmaterialien, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Polymerbeschichtungsmaterialien, wie Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaletat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Ammoniomethacrylat-Copolymere, wie jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit®RS und RL verkauft werden, Polyacrylsäure und Polyacrylat und -methacrylat-Copolymere, wie jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit® S und L verkauft werden, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose-acetatsuccinat, Shellak; Hydrogele und Gelbildende Materialien, wie Carboxyvinylpolymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethyl-Stärke, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und cellulosebasierende vernetzte Polymere – in welchen der Vernetzungsgrad gering ist, so dass die Adsorption von Wasser und die Expansion der Polymermatrix erleichtert werden, Hydoxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitin, Aminoacryl- Methacrylat-Copolymer (Eudragit®RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan, Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose, (quellbare hydrophile Polymere) Poly(hydroxyalkylmethacrylat)(Mol.-Gew. ~5k–5000k), Polyvinylpyrrolidon (Mol.-Gew. ~10k–360k), anionische und kationische Hydrogele, Polyvinylalkohol mit einem geringen Acetat-Rückstand, eine quellbare Mischung von Agar und Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Pectin (Mol.-Gew. ~30k–300k), Polysaccharide, wie Agar, Acacia, Karaya, Tragant, Algins und Guar, Polyacrylamide, Polvox®polyethylenoxide (Mol.-Gew. ~100k–5000k), AquaKeep®-Acrylatpolymere, Diester von Polyglucan, vernetzten Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Natriumstärkeglucolat (z. B. Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile Polymere wie Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether, Polyethylenoxide (z. B. Polvox®, Union Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Collagen, Stärke, Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerolfettsäureester, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Copolymere von Methacrylsäure oder Methacrylsäure (e. g. Eudragit®, Rohm und Haas), andere Acrylsäurederivative, Sorbitanester, Naturkautschuks, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglycolalginat, Agar, und Gummis, wie arabicum, karaya, Johannisbrot, Tragant, Carrageene, Guar, Xanthan, Scleroglucan, und Mischungen und Gemische davon ein. Wie der Fachmann auf dem Gebiet richtig einschätzen wird, können Arzneimittelträger, wie Weichmacher, Gleitmittel, Lösungsmittel und dergleichen, zu der Beschichtung zugesetzt werden. Geeignete Weichmacher schließen zum Beispiel acetylierte Monoglyceride; Butylphthalylbutylglycolat; Dibutyltartrat; Diethylphthalat; Dimethylphthalat; Ethylphthalylethylglycolat; Glycerin; Propylenglycol; Triacetin; Citrat; Tripropioin; Diacetin; Dibutylphthalat; Acetylmonoglycerid; Polyethylenglycole; Castoröl; Triethylcitrat; mehrwertige Alkohole, Glycerol, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat ein.Any coating material which modifies the release of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, as desired, may be used. In particular, close for use in the practice of the present invention suitable coating materials, but are not limited to, polymer coating materials, such as cellulose acetate phthalate, Celluloseacetattrimaletat, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, ammonio methacrylate copolymers such as those sold under the trade name Eudragit ® RS and RL, polyacrylic acid and polyacrylate and methacrylate copolymers such as those sold under the trade name Eudragit ® S and L, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, hydroxypropyl methylcellulose acetatsuccinat, shellac; Hydrogels and gel-forming materials such as carboxyvinyl polymers, sodium alginate, sodium carmellose, calcium carmellose, sodium carboxymethyl starch, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, gelatin, starch and cellulose-based crosslinked polymers - in which the degree of crosslinking is low so that the adsorption of water and the expansion of the polymer matrix be facilitated Hydoxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crosslinked starch, microcrystalline cellulose, chitin, Aminoacryl- methacrylate copolymer (Eudragit ® RS-PM, Rohm & Haas), pullulan, collagen, casein, agar, gum arabic, sodium carboxymethyl cellulose, (swellable hydrophilic Polymers) poly (hydroxyalkyl methacrylate) (mol. Wt. ~ 5k-5000k), polyvinylpyrrolidone (mol. Wt. ~ 10k-360k), anionic and cationic hydrogels, polyvinyl alcohol with a low acetate residue, a swellable mixture of agar and Carboxymethylcellulose, copolymers of maleic anhydride chloride and styrene, ethylene, propylene or isobutylene, pectin (mol wt. ~ 30k-300k), polysaccharides such as agar, acacia, karaya, tragacanth, algin and guar, polyacrylamides, Polyox ® polyethylene oxides (mol wt. ~ 100k-5000k), Aqua Keep ® -Acrylatpolymere, diesters of polyglucan, crosslinked polyvinyl alcohol and poly-N-vinyl-2-pyrrolidone, Natriumstärkeglucolat (. e.g. Explotab ®; Edward Mandell C. Ltd.); hydrophilic polymers such as polysaccharides, methyl cellulose, sodium or calcium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethyl cellulose, nitro cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose ethers, polyethylene oxides (eg. as Polyox ®, Union Carbide), methylethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose butyrate, cellulose propionate, gelatin, collagen , starch, maltodextrin, pullulan, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, glycerol fatty acid esters, polyacrylamide, polyacrylic acid, copolymers of methacrylic acid or methacrylic acid (eg Eudragit ®, Rohm and Haas), other acrylic acid derivatives, sorbitan esters, natural rubber, lecithins, pectin, alginates, ammonium alginate, sodium , Calcium, potassium alginates, propylene glycol alginate, agar, and gums such as arabic, karaya, locust bean, tragacanth, carrageenan, guar, xanthan, scleroglucan, and mixtures and mixtures thereof. As will be appreciated by those skilled in the art, excipients such as plasticizers, lubricants, solvents and the like may be added to the coating. Suitable plasticizers include, for example, acetylated monoglycerides; butylphthalylbutyl; dibutyl; diethyl phthalate; dimethyl phthalate; ethylphthalyl; glycerol; propylene glycol; triacetin; citrate; Tripropioin; diacetin; dibutyl phthalate; acetyl monoglyceride; polyethylene glycols; Castor oil; triethylcitrate; polyhydric alcohols, glycerol, acetate esters, glycerol triacetate, acetyl triethyl citrate, dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyloctyl phthalate, diisononyl phthalate, butyl octyl phthalate, dioctyl azelate, epoxidized tallate, triisoctyl trimellitate, diethylhexyl phthalate, di-n-octyl phthalate, di-i-octyl phthalate, di-i-decyl phthalate, di-i n-undecyl phthalate, di-n-tridecyl phthalate, tri-2-ethylhexyl trimellitate, di-2-ethylhexyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, di-2-ethylhexyl azelate, dibutyl sebacate.

Wenn die Komponente mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfasst, kann jegliche(s) geeignete Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung oder geeignete Kombination von Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung verwendet werden. Solche Materialien sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt. Der Ausdruck "Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung", wie hierin verwendet, schließt hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Mischungen davon ein, welche fähig sind, die Freisetzung eines Cefditoren, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, welches darin dispergiert ist, in vitro oder in vivo zu modifizieren. Für die Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxid, Alkylcellulosen, wie Methylcellulose und Ethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Polyalkylmethacrylate, Polyvinylacetat und Mischung(en) davon ein.If the modified release component is a matrix material may include any modified release (s) Modified release matrix material or suitable combination of Modified release matrix materials can be used. Such materials are known to those skilled in the art. Of the The term "modified release matrix material" as used herein used includes hydrophilic polymers, hydrophobic polymers and mixtures thereof which are capable of releasing a cefditoren, or a salt, derivative, Prozteneistoffs or another form thereof dispersed therein, in to modify in vitro or in vivo. For the exercise modified matrix materials suitable for the present invention Release include, but are not limited to to be, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcelluloses, such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, Polyethylene oxide, alkylcelluloses, such as methylcellulose and ethylcellulose, Polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, Cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate phthalate, Polyalkyl methacrylates, polyvinyl acetate and mixture (s) thereof.

Eine Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jedwede geeignete Dosierungsform eingebracht werden, welche die Freisetzung des Wirkstoffs in einer pulsartigen Weise erleichtert. In einer Ausführungsform umfasst die Dosierungsform eine Mischung von unterschiedlichen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen, welche die Komponenten mit unverzüglicher Freisetzung und modifizierter Freisetzung aufbauen, wobei die Mischung in geeignete Kapseln, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln, eingefüllt ist. Alternativ dazu können die verschiedenen individuellen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen (gegebenenfalls mit zusätzlichen Arzneimittelträger) zu Minitabletten komprimiert werden, welche anschließend bei geeigneten Anteilen in Kapseln eingefüllt werden. Eine andere geeignete Dosierungsform ist diejenige einer Mehrschicht-Tablette. In diesem Fall kann die erste Komponente der Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung in eine Schicht komprimiert werden, wobei die zweite Komponente anschließend als eine zweite Schicht der Mehrschicht-Tablette zugefügt wird. Die Populationen der Teilchen, welche die Zusammensetzung der Erfindung ausmachen, können ferner in sich rasch auflösenden Dosierungsformen eingeschlossen werden, wie einer Brause-Dosierungsform oder einer schnell schmelzenden Dosierungsform.A Modified release composition according to the The present invention can be used in any suitable dosage form which release the active ingredient in one pulsed way relieved. In one embodiment For example, the dosage form comprises a mixture of different populations of drug-containing particles containing the components immediate release and modified release build up the mixture in suitable capsules, such as hard or Soft gelatin capsules filled. Alternatively, you can the different individual populations of drug-containing Particles (optionally with additional excipients) be compressed into mini-tablets, which subsequently in suitable proportions in capsules are filled. A another suitable dosage form is that of a multi-layer tablet. In this case, the first component of the composition with modified release are compressed into a layer, wherein the second component subsequently as a second layer the multi-layer tablet is added. The populations the particles constituting the composition of the invention may also be in rapidly dissolving dosage forms be included, such as an effervescent dosage form or a fast-melting dosage form.

In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei Komponenten, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten: eine erste Komponente und eine oder mehrere nachfolgende Komponenten. In einer solchen Ausführungsform kann die erste Komponente der Zusammensetzung eine Vielzahl von Freisetzungsprofilen aufzeigen, einschließlich Profilen, in welchen im wesentlichen alles von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, enthalten in der ersten Komponente, nach Verabreichen der Dosierungsform rasch freigesetzt wird, rasch aber nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird (verzögerte Freisetzung) oder langsam über die Zeit freigesetzt wird. In einer solchen Ausfüh rungsform wird das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, enthalten in der ersten Komponente, nach der Verabreichung an einen Patienten rasch freigesetzt. Wie hierin verwendet, schließt "rasch freigesetzt" Freisetzungsprofile ein, in denen mindestens etwa 80% des Wirkstoffs einer Komponente innerhalb von etwa einer Stunde nach der Verabreichung freigesetzt werden, der Begriff "verzögerte Freisetzung" schließt Freisetzungsprofile ein, in denen der Wirkstoff einer Komponente (rasch oder langsam) nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird, und die Begriffe "kontrollierte Freisetzung" und "verlängerte Freisetzung" schließen Freisetzungsprofile ein, in denen mindestens etwa 80% des Wirkstoffs, enthalten in einer Komponente, langsam freigesetzt werden.In one embodiment, the composition comprises at least two components containing cefditors, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof: a first component and one or more subsequent components. In such an embodiment, the first component of the composition can exhibit a variety of release profiles, including profiles in which substantially all of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or the nanoparticles containing the cefditoren, or containing a salt, derivative, prodrug or other form thereof, contained in the first component, released rapidly after administration of the dosage form, but rapidly released after a time delay (sustained release) or released slowly over time. In such embodiment, the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained in the first component, is detected administered to a patient rapidly. As used herein, "rapidly released" includes release profiles in which at least about 80% of the active ingredient of a component is released within about one hour of administration, the term "sustained release" includes release profiles in which the active ingredient of a component (US Pat. rapidly or slowly) after a time delay, and the terms "controlled release" and "prolonged release" include release profiles in which at least about 80% of the active ingredient contained in a component is released slowly.

Die zweite Komponente einer solchen Ausführungsform kann auch eine Vielzahl von Freisetzungsprofilen aufweisen, einschließlich eines unverzüglichen Freisetzungsprofils, eines verzögerten Freisetzungsprofils oder eines kontrollierten Freisetzungsprofils. In einer solchen Ausführungsform zeigt die zweite Komponente ein verzögertes Freisetzungsprofil, in welchem das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird.The second component of such an embodiment may also have a variety of release profiles, including an immediate release profile, a delayed release Release profile or a controlled release profile. In such an embodiment, the second component displays delayed release profile in which the cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, Prodrug or other form of it, after one Time delay is released.

Das Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung erzeugt wird, welche eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfassen, kann im Wesentlichen ähnlich zu dem Plasmaprofil sein, das durch die Verabreichung von aufeinander folgend gegebenen, zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen produziert wird, oder zu dem Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von getrennten IR-Dosierungsformen und Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung erzeugt wird. Folglich können die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon sein, falls die Beibehaltung von pharmakokinetischen Parametern gewünscht sein kann, aber problematisch ist.The Plasma profile which, by the administration of dosage forms of the Present invention is produced, which is a component with immediate release, comprising the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or Nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, a Prodrug or any other form of it, and at least a modified release component comprising the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, Derivative, prodrug, or other form thereof, may be substantially similar to the plasma profile that given by the administration of consecutive, two or multiple IR dosage forms, or to the plasma profile, by the administration of separate IR dosage forms and Modified release dosage forms are produced. consequently For example, the dosage forms of the present invention especially useful for the administration of cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof if the retention of pharmacokinetic parameters may be desired, but is problematic.

In einer Ausführungsform geben die Zusammensetzung und die festen oralen, die Zusammensetzung enthaltenden Dosierungsformen das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarz neistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, derartig frei, dass im Wesentlichen das Gesamte von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, welche(s) in der ersten Komponente enthalten sind, vor der Freisetzung des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente freigesetzt wird. Wenn die erste Komponente eine IR-Komponente umfasst, ist es beispielsweise zu bevorzugen, dass die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente verzögert wird, bis im Wesentlichen das/die gesamte(n) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der IR-Komponente freigesetzt worden ist. Die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente kann verzögert werden, wie oben stehend ausführlich geschildert, durch die Verwendung von Beschichtungen mit modifizierter Freisetzung und/oder eines Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung.In According to one embodiment, the composition and the solid oral dosage forms containing the composition the cefditoren or a salt, derivative, a pro-drug neuritis or another form of it, or nanoparticles containing the cefditoren or contain a salt, derivative, prodrug or other form thereof, so free that essentially the whole of the cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or the nanoparticles containing the cefditoren or a Salt, derivative, prodrug or other form thereof, which are contained in the first component, prior to release of cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form of it, or nanoparticles containing that Cefditoren, or a salt, derivative, a prodrug or a other form thereof, from the at least one subsequent component is released. If the first component includes an IR component, For example, it is preferable that the release of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other Form thereof, or the nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, delayed from the at least one subsequent component until substantially all of the cefditor (s), or Salt, derivative, prodrug or other form thereof, or Nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form of it, in the IR component has been released. The release of cefditoren, or one Salt, derivative, prodrug or other form thereof, or the nanoparticles containing the cefditoren or a salt, Derivative, a prodrug or other form thereof, from the At least one subsequent component may be delayed are described in detail above, by the use of modified release coatings and / or a modified release matrix material.

Wenn es gewünscht wird, die Patiententoleranz durch Bereitstellen eines Dosierungs-Schemas zu minimieren, welches das Auswaschen einer ersten Dosis des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus einem System des Patienten erleichtert, kann die Freisetzung des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten verzögert werden, bis im Wesentlichen die Gesamtheit des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten in der ersten Komponente, freigesetzt worden ist, und weiter verzögert werden, bis mindestens ein Teil des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, welches aus der ersten Komponente freigegeben wurde, aus dem System des Patienten geklärt worden ist. In einer Ausführungsform wird die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen, wenn nicht vollständig, während einer Dauer von mindestens etwa zwei Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung verzögert. In einer anderen Ausführungsform wird die Freisetzung von Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen, wenn nicht vollständig, während einer Dauer von mindestens etwa vier Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung verzögert.When it is desired to minimize patient tolerance by providing a dosage regimen which facilitates the washing out of a first dose of the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof from a system of the patient, the release of cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or the nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, are retarded from subsequent components until substantially all of the cefditoren or a salt, Derivatives, prodrugs or other form thereof, or of nanoparticles containing the Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, contained in the first component, and further delayed until at least a portion of the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, which has been released from the first component has been cleared from the patient's system. In one embodiment, the release of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, substantially consists of subsequent components of the composition if not completely delayed for a period of at least about two hours after administration of the composition. In another embodiment, the release of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or of nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, from subsequent components of the composition is disclosed substantially, if not completely, for a period of at least about four hours after administration of the composition.

Wie hierin nachstehend beschrieben, schließt die vorliegende Erfindung auch verschiedene Typen von Systemen mit modifizierter Freisetzung ein, durch welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, entweder in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgegeben werden können. Diese Systeme schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Folgendes ein: Filme mit dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer sonstigen Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer Polymermatrix (monolithische Vorrichtungen); Systeme, in welchen das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, von einem Polymer enthalten werden (Reservoir-Vorrichtungen); polymere kolloidale Teilchen oder Mikroenkapsulate (Mikroteilchen, Mikrokugeln der Nanoteilchen) in der Form von Reservoir- und Matrixvorrichtungen; Systeme, in welchem das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, von einem Polymer enthalten werden, welches einen hydrophilen und/oder auslaugbaren Zusatzstoff enthält, z. B. ein zweites Polymer, Tensid oder Weichmacher etc., um eine poröse Vorrichtung zu ergeben, oder eine Vorrichtung, in welcher die Freisetzung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, osmotisch reguliert werden kann (sowohl Reservoir- als auch Matrixvorrichtungen); darmlösliche Beschichtungen (die ionisierbar sind und sich bei einem geeigneten pH auflösen); (lösliche) Polymere mit (kovalent) angehefteten anhängigen Cefditorenmolekülen, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer sonstigen Form davon; und Vorrichtungen, bei welchen die Freisetzungsrate dynamisch gesteuert wird: z. B. die osmotische Pumpe.As hereinafter described, the present invention concludes Invention also different types of systems with modified Release by which the cefditoren or a salt, derivative, Prodrug or other form thereof, or containing nanoparticles the cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or another form of it, either in a pulse-like or continuous Ways can be given. Close these systems, but not limited to: Films with cefditoren or a salt, derivative, prodrug or any other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, in a polymer matrix (monolithic devices); Systems in which the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or other form of which are contained by a polymer (reservoir devices); polymeric colloidal particles or microcapsules (microparticles, Microspheres of the nanoparticles) in the form of reservoir and matrix devices; Systems in which the cefditoren or a salt, derivative, Prozteneistoff or another form of it, or nanoparticles that are the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form of which are contained by a polymer containing a contains hydrophilic and / or leachable additive, z. As a second polymer, surfactant or plasticizer, etc., to a to give a porous device, or a device in which is the release of cefditoren or a salt, derivative, Prodrug or another form thereof, osmotically regulated (both reservoir and matrix devices); enteric Coatings (which are ionizable and can be used in a suitable dissolve pH); (soluble) polymers with (covalent) attached pending cefditoren molecules, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof; and devices in which the release rate is dynamically controlled will: B. the osmotic pump.

Der Abgabemechanismus der vorliegenden Erfindung kann die Rate der Freisetzung von Cefditoren oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, regulieren. Während manche Mechanismen Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einer konstanten Rate freisetzen werden, werden andere als eine Funktion der Zeit variieren, abhängig von Faktoren, wie veränderlichen Konzentrationsgradienten oder Zusatzstoff-Auslaugung, was zu Porosität führt, etc.Of the Delivery mechanism of the present invention may rate the release of cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form of it, or nanoparticles containing that Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a other form of it, regulate. While some mechanisms Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, will release at a constant rate, other than one Function of time vary, depending on factors such as variable concentration gradients or additive leaching, which leads to porosity, etc.

Polymere, welche in Beschichtungen mit anhaltender Freisetzung verwendet werden, sind notwendigerweise biokompatibel und idealerweise biologisch abbaubar. Beispiele von sowohl natürlich vorkommenden Polymeren, wie Aquacoat® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (Ethylcellulose, die mechanisch zu Submikrometer-großen Pseudo-Latexdispersionen auf Wasserbasis sphäronisiert wurde), und auch von synthetischen Polymeren, wie der Eudragit®-Reihe (Röhm Pharma, Weiterstadt) von Poly(acrylat,methacrylat)-Copolymeren, sind im Fachgebiet bekannt.Polymers used in sustained-release coatings are necessarily biocompatible and ideally biodegradable. Examples of both naturally occurring polymers such as Aquacoat ® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (ethyl cellulose, which was mechanically spheronised to sub-micron large pseudo-latex dispersions water-based), and synthetic polymers, such as the Eudragit ® series (Rohm Pharma, Weiterstadt) of poly (acrylate, methacrylate) copolymers are known in the art.

Reservoir-VorrichtungenReservoir devices

Ein typisches Vorgehen mit modifizierter Freisetzung besteht darin, den Arzneistoff vollständig (z. B. als einen Kern) innerhalb einer Polymerschicht oder -hülle zu verkapseln oder einzuschließen (d. h. Mikrokapseln oder sprüh-/pfannenbeschichtete Kerne).One typical procedure with modified release is the drug completely (eg as a nucleus) within encapsulate or enclose a polymer layer or sheath (i.e., microcapsules or spray / pan coated kernels).

Die verschiedenen Faktoren, welche den Diffusionsvorgang beeinflussen können, können ohne Weiteres auf Reservoir-Vorrichtungen angewandt werden (z. B. die Effekte von Zusatzstoffen, Polymerfunktionalität (und somit pH der Ablauflösung bzw. "sink solution"), Porosität, Film-Gießbedingungen etc.), und daher muss die Wahl des Polymers eine bedeutende Erwägung bei der Entwicklung von Reservoir-Vorrichtungen sein. Die Modellierung der Freigabemerkmale von Reservoir-Vorrichtungen (und monolithischen Vorrichtungen), in welchen der Transport des Cefditoren oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, durch einen Lösungs-Diffusionsmechanismus erfolgt, beinhaltet daher typischerweise eine Lösung des zweiten Fick'schen Gesetzes (nicht-stetige Zustandsbedingungen; konzentrationsabhängiger Fluss) für die relevanten Grenzbedingungen. Wenn die Vorrichtung gelösten Wirkstoff enthält, sinkt die Rate bzw. Geschwindigkeit der Freisetzung exponentiell mit der Zeit während der Verringerung der Konzentration (Aktivität) des Agens (d. h. der treibenden Kraft für die Freisetzung) innerhalb der Vorrichtung (d. h. Freisetzung erster Ordnung). Wenn jedoch das aktive Agens bzw. der Wirkstoff in einer gesättigten Suspension vorliegt, dann wird die treibende Kraft für die Freisetzung konstant gehalten, bis die Vorrichtung nicht länger gesättigt ist. Alternativ dazu kann die Kinetik der Freisetzungsrate desorptionsreguliert und eine Funktion der Quadratwurzel der Zeit sein.The various factors that can affect the diffusion process can be readily applied to reservoir devices (eg, the effects of additives, polymer function Thus, the choice of polymer must be an important consideration in the development of reservoir devices. Modeling the release characteristics of reservoir devices (and monolithic devices) in which the transport of the cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, through a solution-diffusion mechanism, therefore typically involves a second-stick solution Law (non-steady state conditions, concentration-dependent flow) for the relevant boundary conditions. When the device contains dissolved active ingredient, the rate of release decreases exponentially with time during the reduction of the concentration (activity) of the agent (ie, the driving force for release) within the device (ie, first order release). However, if the active agent or active ingredient is in a saturated suspension, then the driving force for release is kept constant until the device is no longer saturated. Alternatively, the kinetics of release rate may be desorption-regulated and a function of the square root of time.

Transporteigenschaften von beschichteten Tabletten können im Vergleich zu Frei-Polymerfilmen auf Grund der eingeschlossenen Natur des Tablettenkerns (Permeant) gesteigert werden, welche den internen Aufbau eines osmotischen Drucks ermöglichen kann, der dann wirken wird, um den Permeant aus der Tablette herauszudrängen.transport properties of coated tablets can be compared to free-polymer films due to the enclosed nature of the tablet core (permeant) increasing the internal structure of an osmotic Pressure, which will then act to the permeant to push out of the tablet.

Der Effekt von entionisiertem Wasser auf salzhaltige Tabletten, welche in Poly(ethylenglykol) (PEG)-haltigem Silikonelastomer beschichtet sind, und auch die Effekte von Wasser auf freie Filme bzw. Schichten sind untersucht worden. Die Freisetzung von Salz aus den Tabletten war festgestelltermaßen eine Mischung aus Diffusion durch wassergefüllte Poren, welche durch Hydratisierung der Beschichtung gebildet wurden, und osmotischem Pumpen. Der KCl-Transport durch Filme, welche nur 10% PEG enthielten, war vernachlässigbar, trotz einer beobachteten umfangreichen Quellung in ähnlichen freien Filmen, was anzeigt, dass für die Freisetzung des KCl Porosität notwendig war, welche dann durch Trans-Poren-Diffusion stattfand. Von als Scheiben geformten, beschichteten Salztabletten wurde festgestellt, in entionisiertem Wasser anzuschwellen und als Ergebnis des Aufbaus eines internen hydrostatischen Drucks die Form zu einem abgeflachten Sphäroid zu verändern: die Änderung in der Form liefert eine Methode zum Messen der erzeugten Kraft. Wie man es erwarten würde, sank die osmotische Kraft mit zunehmenden Spiegeln an PEG-Gehalt. Die geringeren PEG-Spiegel gestatteten, dass Wasser über das hydratisierte Polymer aufgesogen wird, während die Porosität, welche daraus resultiert, dass sich die Beschichtung bei höheren Spiegeln an PEG-Gehalt (20 bis 40%) auflöst, gestattet, dass der Druck durch den Fluss von KCl vermindert wird.Of the Effect of deionized water on saline tablets which coated in poly (ethylene glycol) (PEG) -containing silicone elastomer and also the effects of water on free films or layers have been studied. The release of salt from the tablets was found to be a mixture of diffusion through water-filled pores caused by hydration of the coating were formed, and osmotic pumping. The KCl transport through Films containing only 10% PEG were negligible, despite having observed extensive swelling in similar free movies, indicating that the release of the KCl porosity was necessary, which was then trans-pore diffusion took place. Of sliced, coated salt tablets was found to swell in deionized water and as Result of building an internal hydrostatic pressure the mold to change to a flattened spheroid: the change in the form provides a method for measuring the force generated. As you would expect, the osmotic power declined increasing levels of PEG content. The lower PEG levels allowed, that water is absorbed via the hydrated polymer, while the porosity that results that the coating at higher levels of PEG content (20 to 40%), allows the pressure to be released by the Flow of KCl is reduced.

Es sind Methoden und Gleichungen entwickelt worden, welche durch Überwachung (unabhängig) der Freisetzung von zwei unterschiedlichen Salzen (z. B. KCl und NaCl) die Berechnung der relativen Beträge erlaubten, welche sowohl osmotisches Pumpen als auch Trans-Poren-Diffusion zur Freisetzung von Salz aus der Tablette beisteuerten. Bei niedrigen PEG-Spiegeln wurde der osmotische Fluss zu einem größeren Ausmaß erhöht als die Trans-Poren-Diffusion, auf Grund der Erzeugung von nur einer niedrigen Porenanzahl-Dichte: bei einer Beladung von 20% trugen beide Mechanismen ungefähr gleich zur Freisetzung bei. Der Aufbau von hydrostatischem Druck verminderte jedoch den osmotischen Einfluss und das osmotische Pumpen. Bei höheren Beladungen von PEG war der hydratisierte Film poröser und weniger resistent gegen den Ausfluss von Salz. Obwohl das osmotische Pumpen (verglichen mit der geringeren Beladung) zunahm, war daher die Trans-Poren-Diffusion der dominante Freisetzungs-Mechanismus. Ein osmotischer Freisetzungs-Mechanismus ist auch für Mikrokapseln berichtet worden, welche einen wasserlöslichen Kern enthalten.It Methods and equations have been developed, which are monitored (independent) the release of two different Salts (eg KCl and NaCl) calculate the relative amounts which allowed both osmotic pumping and trans-pore diffusion contributed to the release of salt from the tablet. At low PEG levels have made the osmotic flow larger Extent increased as the trans-pore diffusion on Reason for the generation of only a low number of pores: at a loading of 20% carried both mechanisms approximately equal to the release at. The construction of hydrostatic pressure however, decreased the osmotic influence and osmotic pumping. At higher loadings of PEG, the hydrated film was more porous and less resistant to the discharge of salt. Although the osmotic pumping (compared with the lower loading) Therefore, trans-pore diffusion was the dominant release mechanism. An osmotic release mechanism is also for microcapsules have been reported, which contain a water-soluble core.

Monolithische Vorrichtungen (Matrixvorrichtungen)Monolithic devices (matrix devices)

Monolithische (Matrix-)Vorrichtungen können zum Regulieren der Freisetzung eines Arzneistoffs verwendet werden. Dies beruht möglicherweise darauf, dass sie im Vergleich zu Reservoir-Vorrichtungen relativ leicht herzustellen sind, als auch darauf, dass die Gefahr einer zufälligen hohen Dosierung, welche aus dem Zerreißen der Membran einer Reservoir-Vorrichtung folgen könnte, nicht vorhanden ist. In einer solchen Vorrichtung ist das aktive Agens als eine Dispersion innerhalb der Polymermatrix vorhanden, und sie werden typischerweise durch die Kompression einer Polymer/Arzneistoff-Mischung oder durch Auflösen oder Schmelzen gebildet. Die Dosierungs-Freisetzungseigenschaften von monolithischen Vorrichtungen können von der Löslichkeit des Arzneistoffs in der Polymermatrix oder, im Falle von porösen Matrices, der Löslichkeit in der Ablauflösung innerhalb des Porennetzwerks des Teilchens und auch von der Gewundenheit des Netzwerks abhängen (zu einem größeren Ausmaß als der Permeabilität des Films), abhängig davon, ob der Arzneistoff in dem Polymer dispergiert oder in dem Polymer gelöst ist. Bei niedrigen Beladungen an Arzneistoff (0 bis 5% w/v) wird der Arzneistoff durch einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus (in Abwesenheit von Poren) freigesetzt. Bei höheren Beladungen (5 bis 10% w/v) wird der Freisetzungsmechanismus durch das Vorhandensein von Hohlräumen kompliziert, welche nahe der Oberfläche der Vorrichtung gebildet werden, wenn der Arzneistoff verloren geht: derartige Hohlräume füllen sich mit Fluid aus der Umgebung, was die Rate der Freisetzung des Arzneistoffs erhöht.Monolithic (matrix) devices can be used to regulate the release of a drug. This may be because they are relatively easy to manufacture compared to reservoir devices, as well as because there is no risk of accidental high dosing which could result from rupturing the membrane of a reservoir device. In such a device, the active agent is present as a dispersion within the polymer matrix, and is typically formed by the compression of a polymer / drug mixture or by dissolution or melting. The dosage-release properties of monolithic devices may depend on the solubility of the drug in the polymer matrix or, in the case of porous matrices, the solubility in the effluent within the particle network of the particle and also on the tortuosity of the network (to a degree greater than the permeability of the film), depending on whether the drug is dispersed in the polymer or dissolved in the polymer. At low drug loadings (0 to 5% w / v) the drug is released by a solution-diffusion mechanism (in the absence of pores) puts. At higher loadings (5 to 10% w / v), the release mechanism is complicated by the presence of voids formed near the surface of the device as the drug is lost: such voids fill up with fluid from the environment, causing the rate the release of the drug increases.

Es ist üblich, einen Weichmacher (z. B. ein Poly(ethylenglykol)), ein Tensid oder einen Hilfsstoff (z. B. einen Bestandteil, welcher die Wirksamkeit erhöht) zu Matrixvorrichtungen (und Reservoir-Vorrichtungen) als Mittel zur Steigerung der Permeabilität zuzusetzen (obwohl, im Gegensatz dazu, Weichmacher flüchtig sein können und lediglich dazu dienen, die Filmbildung zu unterstützen und daher die Permeabilität verringern – eine Eigenschaft, welche normalerweise bei Polymer-Farbüberzügen stärker erwünscht ist). Es wurde bemerkt, dass die Auslaugung von PEG die Permeabilität von (Ethylcellulose-)Filmen linear als eine Funktion der PEG-Beladung durch Steigern der Porosität erhöhte, wobei jedoch die Filme ihre Barriereneigenschaften beibehielten, welche den Transport von Elektrolyt nicht zuließen. Es wurde gefolgert, dass die Steigerung ihrer Permeabilität ein Ergebnis der effektiven Verringerung der Dicke war, die durch das PEG-Auslaugen verursacht wurde. Dies wurde aus graphischen Auftragungen des kumulativen Permeant-Flusses pro Flächeneinheit als Funktion der Zeit und des Kehrwerts der Film-Dicke bei einer PEG-Beladung von 50% w/w bewiesen: hierbei zeigten die Auftragungen eine lineare Beziehung zwischen der Rate der Permeation und dem Kehrwert der Filmdicke, wie es für einen Transportmechanismus vom (Fick'schen) Lösungs-Diffusions-Typ in einer homogenen Membran erwartet wird. Die Extrapolation der linearen Regionen der Graphen hinsichtlich der Zeitachse ergaben positive Abschnitte auf der Zeitachse: wobei deren Größenordnung mit sinkender Filmdicke zu null hin abnahm. Diese veränder lichen Aufschubzeiten wurden dem Auftreten von zwei Diffusion-Strömungen während der frühen Stadien des Experiments zugeschrieben (dem Fluss des Arzneistoffs und ebenfalls dem Fluss des PEGs), und auch der üblicheren Aufschubzeit, während der sich die Konzentration an Permeant im Film aufbaut. Coffein zeigte, wenn es als ein Permeant verwendet wurde, negative Aufschubzeiten. Hierfür war keine Erklärung erkennbar, aber es wurde bemerkt, dass Coffein einen niedrigen Verteilungskoeffizienten in dem System zeigte, und dass dies ebenfalls ein Merkmal von Anilin-Permeation durch Polyethylenfilme war, welche einen ähnlichen negativen Zeitaufschub bzw. Zeitversatz zeigte.It it is usual to use a plasticizer (eg a poly (ethylene glycol)), a surfactant or an adjuvant (e.g., a component which increases efficacy) to matrix devices (and reservoir devices) as a means to increase the permeability add (although, by contrast, plasticizers may be volatile and only serve to support the film formation and therefore reduce the permeability - a Property which is usually the case with polymer paint coatings more desirable). It was noticed that the leaching of PEG the permeability of (ethylcellulose) films linear as a function of PEG loading by increasing porosity however, the films have their barrier properties maintained, which did not allow the transport of electrolyte. It was concluded that increasing their permeability a result of the effective thickness reduction was through the PEG leaching was caused. This became from graphic plots cumulative permeant flux per unit area as Function of time and reciprocal of film thickness at PEG loading of 50% w / w proved: the plots showed a linear Relationship between the rate of permeation and the reciprocal of the Film thickness, as it is for a transport mechanism from (Fick'schen) Solution-diffusion type expected in a homogeneous membrane becomes. The extrapolation of the linear regions of the graphs The timeline showed positive sections on the timeline: where their magnitude with decreasing film thickness to zero decreased. These variable delay times were the appearance of two diffusion currents during attributed to the early stages of the experiment (the river the drug and also the flow of PEGs), and also the more common Postponement time, during which the concentration of permeant builds in the movie. Caffeine showed when used as a permeant was, negative deferral times. There was no explanation for this recognizable, but it was noticed that caffeine has a low partition coefficient in the system, and that this is also a feature of aniline permeation by polyethylene films, which had a similar negative Time delay or time offset showed.

Die Effekte von zugegebenen Tensiden auf (hydrophobe) Matrixvorrichtungen sind untersucht worden. Man nahm an, dass Tensid die Freisetzungsrate eines Arzneistoffs durch drei mögliche Mechanismen erhöhen kann: (i) erhöhte Solubilisierung, (ii) verbesserte "Benetzbarkeit" gegenüber dem Auflösungsmedium, und (iii) Porenbildung als Ergebnis von Tensidauslaugung. Für das untersuchte System (Eudragit® RL 100 und RS 100, plastifiziert durch Sorbitol, Flurbiprofen als Arzneistoff und eine Auswahl an Tensiden) wurde schlussgefolgert, dass eine verbesserte Benetzung der Tablette nur zu einer teilweisen Verbesserung der Arzneistofffreisetzung führte (was impliziert, dass es sich bei der Freisetzung eher um Diffusion als um, kontrollierte, Auflösung handelt), obwohl der Effekt für Eudragit® RS größer war als für Eudragit® RL, während der größte Einfluss auf die Freisetzung durch diejenigen Tenside erfolgte, welche auf Grund der Bildung von Rissen in der Matrix, die den Zugang des Auflösungsmediums ins Innere der Matrix erlauben, löslicher waren. Dies ist von offensichtlicher Relevanz für eine Untersuchung von Latexfilmen, welche für pharmazeutische Beschichtungen geeignet sein könnten, wegen der Leichtigkeit, mit der ein Polymerlatex mit Tensid, im Gegensatz zur Abwesenheit von Tensid, hergestellt werden kann. Es wurden Unterschiede zwischen den zwei Polymeren festgestellt, wobei nur das Eudragit®RS Wechselwirkungen zwischen dem anionischen/kationischen Tensid und Arzneistoff zeigte. Dies wurde den unterschiedlichen Spiegeln an quarternären Ammoniumionen auf dem Polymer zugeschrieben.The effects of added surfactants on (hydrophobic) matrix devices have been investigated. It has been suggested that surfactant can increase the release rate of a drug by three possible mechanisms: (i) increased solubilization, (ii) improved "wettability" over the dissolution medium, and (iii) pore formation as a result of surfactant leaching. For the system studied (Eudragit ® RL 100 and RS 100 plasticised by sorbitol, flurbiprofen as the drug, and a range of surfactants) it was concluded that improved wetting of the tablet led to only a partial improvement in drug release (implying that this upon release rather diffusion as to, controlled, resolution is) even though the effect of Eudragit ® RS was greater than for Eudragit ® RL, while the greatest influence was carried out on the release from those surfactants which, due to the formation of cracks in the matrix, which allow access of the dissolution medium into the interior of the matrix, were more soluble. This is of obvious relevance to a study of latex films which might be suitable for pharmaceutical coatings because of the ease with which a polymer latex can be made with surfactant, as opposed to the absence of surfactant. Differences were found between the two polymers, with only the Eudragit ® RS showing interactions between the anionic / cationic surfactant and drug. This was attributed to the different levels of quaternary ammonium ions on the polymer.

Komposit-Vorrichtungen, bestehend aus einer Polymer/Arzneistoff-Matrix, umhüllt in einem Polymer, das keinen Arzneistoff enthält, existieren ebenfalls. Eine derartige Vorrichtung wurde aus wässrigen Eudragit®-Latizes konstruiert, und von ihr wurde befunden, eine kontinuierliche Freisetzung durch Diffusion des Arzneistoffs aus dem Kern durch die Hülle bereitzustellen. In ähnlicher Weise ist ein, den Arzneistoff enthaltender, Polymerkern hergestellt und mit einer Hülle beschichtet worden, welche durch Magenflüssigkeit erodiert wurde. Die Rate der Freisetzung des Arzneistoffs war festgestelltermaßen relativ linear (eine Funktion des geschwindigkeitsbegrenzenden Diffusionsvorgangs durch die Hülle) und umgekehrt proportional zur Hüllendicke, wohingegen die Freisetzung aus dem Kern allein festgestelltermaßen mit der Zeit abnimmt.Composite devices consisting of a polymer / drug matrix encased in a polymer that does not contain drug also exist. Such a device was constructed from aqueous Eudragit ® -Latizes, and from it a continuous release by diffusion of the drug was found to provide from the core through the shell. Similarly, a drug-containing polymer core has been prepared and coated with a shell which has been eroded by gastric fluid. The rate of release of the drug was found to be relatively linear (a function of the rate-limiting diffusion process through the sheath) and inversely proportional to the sheath thickness, whereas release from the nucleus alone is found to decrease with time.

Mikrokügelchenmicrospheres

Verfahren zur Herstellung von Hohl-Mikrokügelchen sind beschrieben worden. Hohl-Mikrokügelchen bzw. Hohl-Mikrosphären wurden durch Herstellen einer Lösung von Ethanol/Dichlormethan, enthaltend den Arzneistoff und Polymer, gebildet. Beim Eingießen in Wasser bildet sich eine Emulsion, welche die dispergierten Polymer/Arzneistoff/Lösungsmittel-Teilchen enthält, durch einen Vorgang vom Koazervations-Typ, aus welcher der Ethanol rasch unter Ausfällung von Polymer an der Oberfläche des Tröpfchens herausdiffundiert, wodurch ein hartschaliges Teilchen erhalten wird, welches den Arzneistoff, der im Dichlormethan gelöst ist, umschließt. Dann wurde eine Gasphase von Dichlormethan innerhalb des Teilchens erzeugt, welche nach Diffundieren durch die Hülle beobachteterweise zur Oberfläche der wässrigen Phase perlt. Das Hohlkügelchen füllte sich dann, bei verringertem Druck, mit Wasser, welches durch eine Trocknungsperiode entfernt werden konnte. In dem Wasser wurde kein Arzneistoff gefunden. Auch hochporöse Mikrokügelchen vom Matrix-Typ sind beschrieben worden. Die Mikrokügelchen vom Matrix-Typ wurden durch Lösen des Arzneistoffs und des Polymers in Ethanol hergestellt. Bei Zugabe zu Wasser diffundierte der Ethanol aus den Emulsionströpfchen, wodurch ein hochporöses Teilchen zurückbleibt. Eine vorgeschlagene Anwendung der Mikrokügelchen waren schwimmende Arzneistoff-Abgabevorrichtungen zur Verwendung im Magen.Methods for producing hollow microspheres have been described. Hollow microspheres were formed by preparing a solution of ethanol / dichloromethane containing the drug and polymer. When poured into water, an emulsion containing the dispersed polymer / drug / solvent particles is formed by a coacervation-type process from wel The ethanol is rapidly diffused out with precipitation of polymer at the surface of the droplet, yielding a hard-shelled particle enclosing the drug dissolved in the dichloromethane. Then, a gas phase of dichloromethane was generated within the particle which, after diffusing through the shell, progressively bubbles to the surface of the aqueous phase. The hollow bead then filled, under reduced pressure, with water which could be removed by a drying period. No drug was found in the water. Also highly porous microspheres of the matrix type have been described. The matrix-type microspheres were prepared by dissolving the drug and the polymer in ethanol. When added to water, the ethanol diffused from the emulsion droplets leaving a highly porous particle. One suggested application of the microspheres has been for use in the stomach with floating drug delivery devices.

Anhängsel-VorrichtungenAppendages devices

Eine Methode zum Anheften eines Bereichs von Arzneistoffen, wie Analgetika und Antidepressiva etc., mittels einer Esterbindung an Poly(acrylat)ester-Latexteilchen, welche durch wässrige Emulsionspolymerisierung hergestellt werden, ist entwickelt worden. Diese Latizes konnten, wenn sie so durch einen Ionenaustauscherharz geleitet wurden, dass die Polymer-Endgruppen in ihre starke Säureform umgewandelt wurden, die Freisetzung des Arzneistoffs durch Hydrolyse der Esterbindung selbst-katalysieren.A Method for attaching a range of drugs, such as analgesics and antidepressants, etc., by means of an ester linkage to poly (acrylate) ester latex particles, which was prepared by aqueous emulsion polymerization have been developed. These latexes could, if they did were passed through an ion exchange resin that the polymer end groups were converted into their strong acid form, the release self-catalyze the drug by hydrolysis of the ester bond.

Arzneistoffe sind an Polymere angehängt worden, und es sind auch Monomere synthetisiert worden, und zwar mit einem angehefteten Anhängsel-Arzneistoff. Es sind Dosierungsformen hergestellt worden, in welchen der Arzneistoff durch eine labile chemische Bindung an ein biokompatibles Polymer gebunden ist, z. B. hatte man Polyanhydride, hergestellt aus einem substituierten Anhydrid (seinerseits hergestellt durch Umsetzen eines Säurechlorids mit dem Arzneistoff: Methacryloylchlorid und dem Natriumsalz von Methoxybenzoesäure), zur Bildung einer Matrix mit einem zweiten Polymer (Eudragit® RL), welche den Arzneistoff bei Hydrolyse in Magenflüssigkeit freisetzte, verwendet. Die Verwendung von polymeren Schiff-Basen, die zur Verwendung als Träger von pharmazeutischen Aminen geeignet sind, ist ebenfalls beschrieben worden.Drugs have been attached to polymers, and monomers have also been synthesized with attached tag drug. Dosage forms have been prepared in which the drug is bound to a biocompatible polymer by a labile chemical bond, e.g. B. one had prepared polyanhydrides prepared from a substituted anhydride (itself prepared by reacting an acid chloride with the drug: methacryloyl chloride and the sodium salt of methoxy benzoic acid), to form a matrix with a second polymer (Eudragit ® RL), which the drug on hydrolysis in Gastric fluid released used. The use of polymeric Schiff bases suitable for use as carriers of pharmaceutical amines has also been described.

Darmlösliche FilmeIntestinal soluble films

Darmlösliche Beschichtungen bestehen aus pH-empfindlichen Polymeren. Typischerweise sind die Polymere carboxyliert und zeigen bei niedrigem pH eine sehr geringe Wechselwirkung mit Wasser, wohingegen die Polymere bei hohem pH ionisieren, was eine Quellung oder Auflösung des Polymers verursacht. Es können daher Beschichtungen entworfen werden, um in der sauren Umgebung des Magens intakt zu bleiben, wobei sie entweder den Arzneistoff vor dieser Umgebung oder den Magen vor dem Arzneistoff schützen, aber sich in der alkalischeren Umgebung des Darms aufzulösen.enteric Coatings consist of pH-sensitive polymers. typically, the polymers are carboxylated and show one at low pH very little interaction with water, whereas the polymers ionize at high pH, causing a swelling or dissolution caused by the polymer. It can therefore coatings Designed to be intact in the acidic environment of the stomach stay with either the drug in front of this environment or protect the stomach from the drug, but yourself to dissolve in the more alkaline environment of a gut.

Osmotisch regulierte VorrichtungenOsmotic regulated devices

Die osmotische Pumpe ist ähnlich zu einer Reservoir-Vorrichtung, aber enthält ein osmotisches Agens (z. B. den Wirkstoff in Salzform), welcher wirkt, um Wasser aus dem umgebenden Medium über eine semipermeable Membran einzusaugen. Eine solche Vorrichtung, welche als eine elementare osmotische Pumpe bezeichnet wird, ist beschrieben worden. Innerhalb der Vorrichtung wird Druck erzeugt, welcher den Wirkstoff aus der Vorrichtung über eine Öffnung von einer Größe hinausdrängt, die ausgelegt ist, um die Diffusion des gelösten Stoffs zu minimieren, während der Aufbau eines hydrostatischen Druckkopfs verhindert wird, welcher die Wirkung zur Verringerung des osmotischen Drucks und Änderung der Abmessungen der Vorrichtung haben kann. Während das Innenvolumen der Vorrichtung konstant bleibt, und es einen Überschuss an Feststoff oder gesättigter Lösung in der Vorrichtung gibt, bleibt dann die Freisetzungsrate konstant, wobei ein Volumen abgegeben wird, das gleich zum Volumen der Lösungsmittelaufnahme ist.The osmotic pump is similar to a reservoir device, but contains an osmotic agent (eg the active ingredient in salt form) which acts to transfer water from the surrounding medium to suck in a semipermeable membrane. Such a device which is referred to as an elemental osmotic pump been described. Within the device pressure is generated which the active ingredient from the device via an opening pushed out by a size that designed is to minimize solute diffusion, while the construction of a hydrostatic printhead prevents which has the effect of reducing the osmotic pressure and change the dimensions of the device may have. While the internal volume of the device remains constant, and there is an excess of solid or more saturated Solution in the device, then remains the release rate constant, giving a volume equal to the volume the solvent uptake is.

Elektrisch stimulierte FreisetzungsvorrichtungenElectrically stimulated release devices

Es sind monolithische Vorrichtungen unter Verwendung von Polyelektrolyt-Gelen hergestellt worden, welche quellen, wenn zum Beispiel ein externer elektrischer Stimulus angelegt wird, der eine Änderung im pH-Wert verursacht. Die Freisetzung kann durch Änderungen im angelegten Strom moduliert werden, um ein konstantes oder pulsartiges Freisetzungsprofil zu erzeugen.It are monolithic devices using polyelectrolyte gels which swell when, for example, an external one electrical stimulus is applied, which is a change caused in the pH. The release may be due to changes be modulated in the applied current to be a constant or pulsed Generate release profile.

Hydrogelehydrogels

Zusätzlich zu ihrer Verwendung in Arzneistoff-Matrizes finden Hydrogele Anwendung in einer Reihe von biomedizinischen Anwendungen, wie zum Beispiel weichen Kontaktlinsen und verschiedenen weichen Implantaten und dergleichen.In addition to their use in drug matrices, hydrogels find application in a number of biomedical applications, such as soft contact lenses and various soft implants, and the like.

Verfahren zur Verwendung von Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfassen.method for use of modified release compositions, which cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or another form of it.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter einer Infektion oder einem verwandten Zustand leidet, bereitgestellt, umfassend den Schritt des Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in fester oraler Dosierungsform. Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung schließen eine Verringerung der Dosierungshäufigkeit, die bei herkömmlichen Mehrfach-IR-Dosierungsschemen erforderlich ist, ein, während immer noch die Vorteile beibehalten werden, welche aus einem pulsartigen Plasmaprofil herrühren, oder die Variationen hinsichtlich Plasmakonzentrationsspiegeln eliminiert oder minimiert werden. Diese verringerte Dosierungshäufigkeit ist in Hinsicht auf das Einverständnis des Patienten vorteilhaft, und die Verringerung der Dosierungshäufigkeit, welche durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung möglich gemacht wird, wird durch Vermindern des Zeitaufwands, welcher von auf dem Gebiet der Gesundheitspflege tätigen Personen für die Verabreichung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon benötigt wird, zur Steuerung der Gesundheitspflege-Kosten beitragen.According to one Another aspect of the present invention is a method for Treatment of a patient suffering from an infection or a related condition provided, comprising the step administering a therapeutically effective amount of the composition of the present invention in solid oral dosage form. advantages The process of the present invention includes a reduction the dosage frequency, the conventional Multiple IR dosing regimens are required while still retain the benefits of having a pulse-like Plasma profile, or the variations in terms Plasma concentration levels are eliminated or minimized. This reduced Dosing frequency is in terms of approval beneficial to the patient, and reducing the frequency of dosing, which is possible by the method of the present invention is made by reducing the amount of time spent by in the field of health care professionals for the administration of cefditoren or a salt, derivative, prodrug or any other form of it is needed for control contribute to the health care costs.

In den folgenden Beispielen stehen alle Prozentangaben für Gewicht pro Gewicht, es sei denn, es ist anderweitig angegeben. Der Begriff "gereinigtes Wasser", wie überall in den Beispielen verwendet, bezieht sich auf Wasser, welches durch Hindurchleiten durch ein Wasserfiltrationssystem gereinigt worden ist. Es versteht sich, dass die Beispiele lediglich veranschaulichenden Zwecken dienen und nicht als den Sinngehalt und den Umfang der Erfindung einschränkend ausgelegt werden sollen, da diese durch den Umfang der Patentansprüche definiert sind, welche folgen.In the following examples show all percentages for Weight by weight, unless otherwise stated. The term "purified water" as everywhere in the examples used, refers to water passing through has been purified by a water filtration system. It understands that the examples are for illustrative purposes only and not as limiting the spirit and scope of the invention are to be interpreted as these by the scope of the claims are defined, which follow.

BeispieleExamples

Die Beispiele 1 bis 4 stellen exemplarische Cefditoren-Tablettenformulierungen bereit. Mit diesen Beispielen wird nicht beabsichtigt, die Patentansprüche in irgendeiner Hinsicht einzuschränken, sondern vielmehr exemplarische Tablettenformulierungen von Cefditoren an zugeben, welche in den Verfahren der Erfindung verwendet werden können. Solche exemplarischen Tabletten können auch ein Beschichtungsmittel umfassen. Beispiel 1 Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #1 Komponente g/kg Cefditoren etwa 50 bis etwa 500 Hypromellose, USP etwa 10 bis etwa 70 Docusat-Natrium, USP etwa 1 bis etwa 10 Saccharose, NF etwa 100 bis etwa 500 Natriumlaurylsulfat, NF etwa 1 bis etwa 40 Lactose-Monohydrat, NF etwa 50 bis etwa 400 Verkieselte mikrokristalline Cellulose etwa 50 bis etwa 300 Crospovidon, NF etwa 20 bis etwa 300 Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 5 Beispiel 2 Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #2 Komponente Komponente Cefditoren etwa 100 bis etwa 300 Hypromellose, USP etwa 30 bis etwa 50 Docusat-Natrium, USP etwa 0,5 bis etwa 10 Saccharose, NF etwa 100 bis etwa 300 Natriumlaurylsulfat, NF etwa 1 bis etwa 30 Lactose-Monohydrat, NF etwa 100 bis etwa 300 Verkieselte mikrokristalline Cellulose etwa 50 bis etwa 200 Crospovidon, NF etwa 50 bis etwa 200 Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 5 Beispiel 3 Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #3 Komponente g/kg Cefditoren etwa 200 bis etwa 225 Hypromellose, USP etwa 42 bis etwa 46 Docusat-Natrium, USP etwa 2 bis etwa 6 Saccharose, NF etwa 200 bis etwa 225 Natriumlaurylsulfat, NF etwa 12 bis etwa 18 Lactose-Monohydrat, NF etwa 200 bis etwa 205 Verkieselte mikrokristalline Cellulose etwa 130 bis etwa 135 Crospovidon, NF etwa 112 bis etwa 118 Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 3 Beispiel 4 Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #4 Komponente g/kg Cefditoren etwa 119 bis etwa 224 Hypromellose, USP etwa 42 bis etwa 46 Docusat-Natrium, USP etwa 2 bis etwa 6 Saccharose, NF etwa 119 bis etwa 224 Natriumlaurylsulfat, NF etwa 12 bis etwa 18 Lactose-Monohydrat, NF etwa 119 bis etwa 224 Verkieselte mikrokristalline Cellulose etwa 129 bis etwa 134 Crospovidon, NF etwa 112 bis etwa 118 Magnesiumstearat, NF etwa 0,5 bis etwa 3 Examples 1-4 provide exemplary Cefditoren tablet formulations. These examples are not intended to limit the claims in any respect, but rather to indicate exemplary tablet formulations of cefditors which may be used in the methods of the invention. Such exemplary tablets may also include a coating agent. example 1 Exemplary Cefditoren Nanoparticulate Tablet Formulation # 1 component g / kg cefditoren about 50 to about 500 Hypromellose, USP about 10 to about 70 Docusate sodium, USP about 1 to about 10 Sucrose, NF about 100 to about 500 Sodium lauryl sulfate, NF about 1 to about 40 Lactose monohydrate, NF about 50 to about 400 Silicified microcrystalline cellulose about 50 to about 300 Crospovidone, NF about 20 to about 300 Magnesium stearate, NF about 0.5 to about 5 Example 2 Exemplary Cefditoren Nanoparticulate Tablet Formulation # 2 component component cefditoren about 100 to about 300 Hypromellose, USP about 30 to about 50 Docusate sodium, USP about 0.5 to about 10 Sucrose, NF about 100 to about 300 Sodium lauryl sulfate, NF about 1 to about 30 Lactose monohydrate, NF about 100 to about 300 Silicified microcrystalline cellulose about 50 to about 200 Crospovidone, NF about 50 to about 200 Magnesium stearate, NF about 0.5 to about 5 Example 3 Exemplary Cefditoren Nanoparticulate Tablet Formulation # 3 component g / kg cefditoren about 200 to about 225 Hypromellose, USP about 42 to about 46 Docusate sodium, USP about 2 to about 6 Sucrose, NF about 200 to about 225 Sodium lauryl sulfate, NF about 12 to about 18 Lactose monohydrate, NF about 200 to about 205 Silicified microcrystalline cellulose about 130 to about 135 Crospovidone, NF about 112 to about 118 Magnesium stearate, NF about 0.5 to about 3 Example 4 Exemplary Cefditoren Nanoparticulate Tablet Formulation # 4 component g / kg cefditoren about 119 to about 224 Hypromellose, USP about 42 to about 46 Docusate sodium, USP about 2 to about 6 Sucrose, NF about 119 to about 224 Sodium lauryl sulfate, NF about 12 to about 18 Lactose monohydrate, NF about 119 to about 224 Silicified microcrystalline cellulose about 129 to about 134 Crospovidone, NF about 112 to about 118 Magnesium stearate, NF about 0.5 to about 3

Beispiel 5Example 5

Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren enthältMultiparticulate composition with modified release containing cefditoren

Eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und eine Komponente mit modifizierter Freisetzung umfasst, welche Cefditoren enthalten, wird wie folgend hergestellt.A multiparticulate modified release composition according to the present invention, which is a component with immediate release and a component with modified release containing cefditoren, is made as follows.

(a) Komponente mit unverzüglicher Freisetzung.(a) component with immediate Release.

Eine Lösung von Cefditoren wird gemäß einer beliebigen der in Tabelle 1 angegebenen Formulierungen hergestellt. Die Methylphenidat-Lösung wird dann auf "Non-Pareil"-Keime zu einem Spiegel von ungefähr 16,9% Feststoff-Gewichtszuwachs aufbeschichtet, wobei beispielsweise ein Glatt GPCG3-Wirbelbett-Beschichtungsgerät (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Großbritannien) zur Bildung der IR-Teilchen der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung verwendet wird. TABELLE 5 Lösungen der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung Menge,% (w/w) Bestandteil (i) (ii) Cefditoren 13,0 13,0 Polyethylenglykol 6000 0,5 0,5 Polyvinylpyrrolidon 3,5 Gereinigtes Wasser 83,5 86,5 A solution of cefditoren is prepared according to any of the formulations given in Table 1. The methylphenidate solution is then coated on non-pareil nuclei to a level of about 16.9% solids weight gain using, for example, a Glatt GPCG3 fluidized bed coater (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) the IR particle of the immediate release component is used. TABLE 5 Solutions of the immediate release component Quantity,% (w / w) component (I) (Ii) cefditoren 13.0 13.0 Polyethylene glycol 6000 0.5 0.5 polyvinylpyrrolidone 3.5 Purified water 83.5 86.5

(b) Komponente mit modifizierter Freisetzung(b) Modified release component

Cefditoren enthaltende Teilchen mit verzögerter Freisetzung werden hergestellt durch Beschichten von Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung, hergestellt gemäß dem oben angegebenen Beispiel 1(a), mit einer Beschichtungslösung mit modifizierter Freisetzung, wie ausführlich in Tabelle 2 angegeben. Die Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung werden zu variierenden Spiegeln bis zu ungefähr 30% Gewichtszuwachs beschichtet, wobei man zum Beispiel ein Wirbelbett-Gerät verwendet. TABELLE 6 Beschichtungslösungen für die Komponente mit modifizierter Freisetzung Menge,% (w/w) Bestandteil (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii) Eudragit® 49,7 42,0 47,1 53,2 40,6 - - 25,0 RS 12.5 Eudragit® - - - - - 54,35 46,5 - S 12.5 Eudragit® - - - - - - 25,0 L 12.5 Polyvinyl - - - 0,35 0,3 - - pyrrolidon Diethyl 0,5 0,5 0,6 1,35 0,6 1,3 1,1 - phthalat Triethylcitrat - - - - - - - 1,25 Isopropyl 39,8 33,1 37,2 45,1 33,8 44,35 49,6 46,5 alkohol Aceton 10,0 8,3 9,3 - 8,4 - - - Talk .Ergänz. - 16,0 5,9 - 16,3 - 2,8 2,25 1

  • .Ergänz. 1 Talk wird gleichzeitig während der Beschichtung für die Formulierungen in Spalte (i), (iv) und (vi) angewandt.
Cefditoren-containing sustained release particles are prepared by coating immediate release particles prepared according to Example 1 (a) above with a modified release coating solution as detailed in Table 2. The immediate release particles are coated to varying levels up to about 30% weight gain using, for example, a fluidized bed apparatus. TABLE 6 Coating solutions for the modified release component Quantity,% (w / w) component (I) (Ii) (Iii) (Iv) (V) (Vi) (Vii) (Viii) Eudragit ® 49.7 42.0 47.1 53.2 40.6 - - 25.0 RS 12.5 Eudragit ® - - - - - 54.35 46.5 - S 12.5 Eudragit ® - - - - - - 25.0 L 12.5 polyvinyl - - - 0.35 0.3 - - pyrrolidone diethyl 0.5 0.5 0.6 1.35 0.6 1.3 1.1 - phthalate triethylcitrate - - - - - - - 1.25 isopropyl 39.8 33.1 37.2 45.1 33.8 44.35 49.6 46.5 alcohol acetone 10.0 8.3 9.3 - 8.4 - - - Talk .Ergänz. - 16.0 5.9 - 16.3 - 2.8 2.25 1
  • .Ergänz. 1 talc is applied simultaneously during coating for the formulations in columns (i), (iv) and (vi).

(c) Verkapselung von Teilchen mit unverzüglicher und verzögerter Freisetzung.(c) encapsulation of particles with immediate and delayed release.

Die gemäß dem oben stehenden Beispiel 1(a) und (b) hergestellten Teilchen mit unverzüglicher und verzögerter Freisetzung werden in "Size 2"-Hartgelatinekapseln zu einer Gesamt-Dosierungsstärke von 20 mg verkapselt, wobei man zum Beispiel ein Bosch GKF 4000S-Verkapselungs-Gerät verwendet. Die Gesamt-Dosierungsstärke von 20 mg Cefditoren wurde aus 10 mg der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und 10 mg der Komponente mit modifizierter Freisetzung gebildet.The according to the above Example 1 (a) and (b) prepared particles with immediate and delayed Release are in "Size 2" hard gelatin capsules to a total dosage level encapsulated by 20 mg, taking for example a Bosch GKF 4000S encapsulation device used. The total dosage strength of 20 mg cefditoren was from 10 mg of the immediate release component and 10 mg of the modified release component.

BEISPIEL 6EXAMPLE 6

Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren enthältMultiparticulate composition with modified release containing cefditoren

Multipartikuläre Cefditoren-Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, die ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfasst, aufweisen, werden gemäß den in Tabelle 3(a) und (b) gezeigten Formulierungen hergestellt. TABELLE 7(a) 100 mg IR-Komponente wird mit 100 mg modifizierte-Freisetzung(MR)-Komponente verkapselt, um ein Produkt von 20 mg Dosierungsstärke zu ergeben % (w/w) IR-Komponente Cefditoren 10 mikrokristalline Cellulose 40 Lactose 45 Povidon 5 MR-Komponente Cefditoren 10 mikrokristalline Cellulose 40 Eudragit® RS 45 Povidon 5 TABELLE 7(b) 50 mg IR-Komponente wird mit 50 mg modifizierte-Freisetzung(MR)-Komponente verkapselt, um ein Produkt von 20 mg Dosierungsstärke zu ergeben % (w/w) IR-Komponente Cefditoren 20 mikrokristalline Cellulose 50 Lactose 28 Povidon 2 MR-Komponente Cefditoren 20 mikrokristalline Cellulose 50 Eudragit® S 28 Povidon 2 Multiparticulate modified release cefditorial compositions according to the present invention comprising an immediate release component and a modified release component comprising a modified release matrix material are prepared according to the formulations shown in Table 3 (a) and (b) produced. TABLE 7 (a) 100 mg of IR component is encapsulated with 100 mg modified-release (MR) component to give a product of 20 mg dose strength % (w / w) IR component cefditoren 10 microcrystalline cellulose 40 lactose 45 povidone 5 MR component cefditoren 10 microcrystalline cellulose 40 Eudragit ® RS 45 povidone 5 TABLE 7 (b) 50 mg of IR component is encapsulated with 50 mg modified-release (MR) component to give a product of 20 mg dose strength % (w / w) IR component cefditoren 20 microcrystalline cellulose 50 lactose 28 povidone 2 MR component cefditoren 20 microcrystalline cellulose 50 Eudragit ® S 28 povidone 2

BEISPIEL 7EXAMPLE 7

Der Zweck dieses vorhersagenden Beispiels besteht darin, zu beschreiben, wie eine nanopartikuläre Ceftidoren-Zusammensetzung hergestellt werden könnte.Of the The purpose of this predictive example is to describe prepared as a nanoparticulate ceftidor composition could be.

Eine wässrige Dispersion von 5% (w/w) Ceftidoren, kombiniert mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren, wie Hydroxypropylcellulose (HPC-SL) und Dioctylsulfosuccinat (DOSS), könnte in einer 10 ml großen Kammer einer NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; siehe z. B. U. S.-Patent Nr. 6 431 478 ), zusammen mit 500-Mikrometer-PolyMill®-Attritions-Medium (Dow Chemical Co.) (z. B. bei einer 89%igen Mediumbeladung) gemahlen werden. In einem beispielhaften Verfahren könnte die Mischung bei einer Geschwindigkeit von 2500 U/min während 60 Minuten gemahlen werden.An aqueous dispersion of 5% (w / w) ceftidoren, combined with one or more surface stabilizers, such as hydroxypropyl cellulose (HPC-SL) and dioctylsulfosuccinate (DOSS), could in a 10-ml chamber of a NanoMill ® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA, see for example U.S. Patent No. 6,431,478 ) ® along with 500 micron POLYMILL -Attritions media (Dow Chemical Co.) (for. Example, at a 89% media load) strength are ground. In an exemplary process, the mixture could be ground at a speed of 2500 rpm for 60 minutes.

Im Anschluss an das Mahlen kann die Teilchengröße der gemahlenen Ceftidoren-Teilchen in entionisiertem destillierten Wasser, unter Verwendung eines Horiba LA 910-Teilchengrößen-Analysators gemessen werden. Für eine erfolgreiche Zusammensetzung wird erwartet, dass die anfängliche mittlere und/oder D50-gemahlene Ceftidoren-Teilchengröße weniger als 2000 nm beträgt.in the Following the grinding can the particle size of the ground ceftidor particles in deionized distilled Water, using a Horiba LA 910 particle size analyzer be measured. For a successful composition is expected to be the initial mean and / or D50-ground Ceftidor particle size is less than 2000 nm.

Für den Fachmann auf dem Gebiet wird es offensichtlich sein, dass verschiedene Modifikationen und Variationen an den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen vorgenommen werden können, ohne vom Sinngehalt oder Umfang der Erfindung abzuweichen. Daher ist es beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifikation und Variationen der Erfindung abdeckt, vorausgesetzt, sie liegen innerhalb des Umfangs der beigefügten Patentansprüche und ihrer Äquivalente.For It will be apparent to those skilled in the art that various Modifications and Variations to the Methods and Compositions the present inventions can be made without departing from the spirit or scope of the invention. Therefore it is intended that the present invention the modification and variations of the invention, provided they are within the scope of the appended claims and their equivalents.

ZusammenfassungSummary

Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, welche nützlich zur Behandlung und Verhinderung von Infektionen und verwandten Leiden ist. Die Erfindung sieht eine Zusammensetzung vor, welche nanopartikuläre Teilchen umfasst, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, und mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. Die nanopartikulären Teilchen besitzen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm. Die Erfindung sieht auch eine Zusammensetzung vor, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanopartikel, welche selbiges umfassen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt.The The present invention provides a composition comprising a cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or another form of this, for example Cefditoren-Pivoxil, which useful for treating and preventing infections and related suffering. The invention provides a composition which includes nanoparticulate particles containing the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, and at least one surface stabilizer. The nanoparticulate particles have an effective average Particle size less than about 2000 nm. The The invention also provides a composition which is a cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, or nanoparticles comprising the same, in a pulse-like manner or continuous mode.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (69)

Stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, welche umfasst: (A) Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, wobei die Teilchen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm Durchmesser aufweisen; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator.Stable nanoparticulate composition, which comprises: (A) particles which are a cefditoren or a salt, Include a derivative, prodrug, or other form thereof, wherein the particles have an effective average particle size less than about 2000 nm in diameter; and (B) at least a surface stabilizer. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Teilchen in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semikristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon vorliegen.The composition of claim 1, wherein the particles in a crystalline phase, an amorphous phase, a semicrystalline one Phase, a semiamorphic phase or a mixture thereof. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser.The composition of claim 1, wherein the effective average particle size of the particles the group chosen is made up of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less as about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less as about 1100 nm, less than about 1000 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm, and less than about 50 nm in diameter. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung formuliert ist: (A) zur Verabreichung, welche aus der Gruppe gewählt wird, die besteht aus dem Injektions-, oralen, vaginalen, nasalen, rektalen, otikalen, okularen, lokalen, bukkalen, intrazisternalen, intraperitonealen oder topischen Weg; (B) zu einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tabletten, Kapseln, Säckchen, Lösungen, Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes und Mischungen davon; (C) zu einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formulierungen mit regulierter Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit pulsartiger Freisetzung und Formulierungen mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung; oder (D) jedwede Kombination von (A), (B) oder (C).The composition of claim 1, wherein the composition is formulated: (A) for administration, selected from the group is chosen, which consists of the injection, oral, vaginal, nasal, rectal, otic, ocular, local, buccal, intracisternal, intraperitoneal or topical route; (B) to a dosage form selected from the group consisting from tablets, capsules, sachets, solutions, dispersions, Gels, aerosols, ointments, creams and mixtures thereof; (C) to a dosage form selected from the group consisting from controlled release formulations, fast-melting Formulations, lyophilized formulations, formulations with sustained release, prolonged-release formulations Release, Pulse-Release Formulations and Formulations with mixed immediate release and regulated Release; or (D) any combination of (A), (B) or (C). Zusammensetzung von Anspruch 1, ferner umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger, Träger oder eine Kombination davon.The composition of claim 1, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients, Carrier or a combination thereof. Zusammensetzung von Anspruch 1, worin: (A) das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden ist, die aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% oder etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% des vereinigten Gesamt-Trockengewichts von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und Oberflächenstabilisator in der Zusammensetzung, wobei andere Arzneimittelträger nicht eingeschlossen sind; (B) der Oberflächenstabilisator oder die Oberflächenstabilisatoren in einer Gesamtmenge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% oder von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% vorhanden sind, basierend auf dem vereinigten Gesamt-Trockengewicht von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und Oberflächenstabilisator in der Zusammensetzung, wobei andere Arzneimittelträger nicht eingeschlossen sind; oder (C) eine Kombination von (A) und (B).The composition of claim 1, wherein: (A) the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another Form of it, in which composition is present in an amount which is selected from the group consisting of about 99.5 Wt% to about 0.001 wt%, about 95 wt% to about 0.1 wt% or from about 90% to about 0.5% by weight of the combined total dry weight of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or one other form of it, and surface stabilizer in the Composition, although other excipients do not are included; (B) the surface stabilizer or the surface stabilizers in a total amount from about 0.5 wt% to about 99.999 wt%, about 5.0 wt% to about 99.9 wt.% or from about 10 wt.% to about 99.5 wt.% based on the combined total dry weight of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer in the composition, other excipients are not included; or (C) a combination of (A) and (B). Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus einem nicht-ionischen Oberflächenstabilisator, einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator und einem ionischen Oberflächenstabilisator.The composition of claim 1, wherein the surface stabilizer is selected from the group consisting of a non-ionic Surface stabilizer, an anionic surface stabilizer, a cationic surface stabilizer, a zwitterionic Surface stabilizer and an ionic surface stabilizer. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerol, Gum acacia, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanestem, Polyoxyethylen-Alkylethern, Polyoxyethylen-Kastoröl-Derivaten, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureestem, Polyethylenglykolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, kolloidalem Siliziumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulose-Calcium, Hydroxypropylcellulosen, Hypromellose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalliner Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenolpolymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxameren; Poloxaminen, einem geladenen Phospholipid, Dioctylsulfosuccinat, Dialkylestern von Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlau rylsulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Mischungen von Saccharosestearat und Saccharosedistearat, p-Isononylphenoxypoly(glycidol), Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Lysozym, PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterinderivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistischen Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, einem kationischen Polymer, einem kationischen Biopolymer, einem kationischen Polysaccharid, einer kationischen celluloseartigen Substanz, einem kationischen Alginat, einer kationischen nicht-polymeren Verbindung, einem kationischen Phospholipid, kationischen Lipiden, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Sulfoniumverbindungen, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-Methacrylat-Dimethylsulfat, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Phosphoniumverbindungen, quarternären Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-chlorethyl)-ethylammoniumbromid, Kokosnuss-trimethylammoniumchlorid, Kokosnuss-trimethylammoniumbromid, Kokosnuss-methyldihydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumchlorid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4-ammoniumbromid, N-Alkyl(C12-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl(C14-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid-Monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze, Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertem Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz, einem ethoxylierten Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid-Monohydrat, N-Alkyl(C12-14)-dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-Trimethylammoniumbromiden, C15-Trimethylammoniumbromiden, C17-Trimethylammoniumbromiden, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-Diallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloriden, Alkyldimethylammoniumhalogeniden, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Me thyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinestern, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen, Cetylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Halogenidsalzen von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, Alkylpyridiniumsalzen; Aminen, Aminensalzen, Aminoxiden, Imidazoliniumsalzen, protonierten quaternären Acrylamiden, methylierten quaternären Polymeren und kationischem Guar.The composition of claim 1, wherein the surface stabilizer is selected from the group consisting of cetylpyridinium chloride, gelatin, casein, phosphatides, dextran, glycerol, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters , Polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycols, dodecyltrimethylammonium bromide, polyoxyethylene stearates, colloidal silica, phosphates, sodium dodecylsulfate, carboxymethylcellulose calcium, hydroxypropylcelluloses, hypromellose, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hypromellose phthalate, non- crystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethano lamin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol polymer with ethylene oxide and formaldehyde, poloxamers; Poloxamines, a charged phospholipid, dioctylsulfosuccinate, dialkyl esters of sodium sulfosuccinic acid, sodium lauryl sulfate, alkylaryl polyethersulfonates, mixtures of sucrose stearate and sucrose distearate, p-isononylphenoxypoly (glycidol), decanoyl-N-methylglucamide; n-decyl-β-D-glucopyranoside; n-decyl-β-D-maltopyranoside; n-dodecyl-β-D-glucopyranoside; n-dodecyl-β-D-maltoside; Heptanoyl-N-methylglucamide; n-heptyl-β-D-glucopyranoside; n-heptyl-β-D-thioglucoside; n-hexyl-β-D-glucopyranoside; Nonanoyl-N-methylglucamide; n-Noyl-β-D-glucopyranoside; Octanoyl-N-methylglucamide; n-octyl-β-D-glucopyranoside; Octyl-β-D-thioglucopyranoside; Lysozyme, PEG phospholipid, PEG cholesterol, PEG cholesterol derivative, PEG vitamin A, PEG vitamin E, lysozyme, random copolymers of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone, a cationic polymer, a cationic biopolymer, a cationic polysaccharide, a cationic cellulosic substance, a cationic alginate, a cationic non-polymeric compound, a cationic phospholipid, cationic lipids, polymethylmethacrylate-trimethylammonium bromide, sulfonium compounds, polyvinylpyrrolidone-2-dimethylaminoethyl-methacrylate-dimethylsulfate, hexadecyltrimethylammoniumbromide, phosphonium compounds, quaternary ammonium compounds, benzyl-di (2-chloroethyl) - ethylammonium bromide, coconut trimethyl ammonium chloride, coconut trimethyl ammonium bromide, coconut methyl dihydroxyethyl ammonium chloride, coconut methyl dihydroxyethyl ammonium bromide, decyl triethyl ammonium chloride, decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride, decyl dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride bromide, C 12-15 dimethyl hydroxyethyl ammonium chloride, C 12-15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, coconut dimethyl hydroxyethyl, coconut dimethylhydroxyethylammoniumbromid, myristyl, lauryldimethylbenzylammonium chloride, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium chloride, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium bromide, N-alkyl (C 12 -18) dimethylbenzyl ammonium chloride, N-alkyl (C 14-18) dimethylbenzyl ammonium chloride, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid monohydrate, dimethyldidecylammonium chloride, N-alkyl and (C 12-14) dimethyl 1-naphtylmethylammoniumchlorid, trimethylammonium halide, alkyltrimethylammonium salts, dialkyldimethylammonium salts, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated alkylamidoalkyl dialkyl ammonium salt, an ethoxylated trialkyl ammonium salt, dialkylbenzene dialkyl ammonium chloride, N-didecyl dimethyl ammonium chloride, N-tetradecyl dimethyl benzyl ammonium chloride monohydrate, N-alkyl (C 12-14 ) di methyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, dodecyldimethylbenzylammonium chloride, dialkyl benzenealkyl ammonium chloride, lauryl trimethyl ammonium chloride, benzenealkyl, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C 12 -Trimethylammoniumbromiden, C 15 -Trimethylammoniumbromiden, C 17 -Trimethylammoniumbromiden, dodecylbenzyl, poly-diallyldimethylammonium chloride (DADMAC), Dimethylammoniumchloriden, Alkyldimethylammoniumhalogeniden, tricetyl methyl ammonium chloride, decyltrimethylammonium bromide, dodecyltriethylammonium bromide, Tetradecyltrimethylammonium bromide, methyltrioctylammonium chloride, POLYQUAT 10, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium bromide, choline esters, benzalkonium chloride, stearalkonium chloride compounds, cetylpyridinium bromide, cetylpyridinium chloride, halide salts of quaternized polyoxyethylalkylamines, MIRAPOL , ALKAQUAT , alkylpyridinium salts; Amines, amine salts, amine oxides, imidazolinium salts, protonated quaternary acrylamides, methylated quaternary polymers, and cationic guar. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung, wenn sie unter gefütterten Bedingungen verabreicht wird, im Vergleich zu Fastenbedingungen, nicht signifikant unterschiedliche Absorptionsspiegel hervorruft.The composition of claim 1, wherein the composition, when administered under fed conditions, compared to fasting conditions, not significantly different Absorption level causes. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist.The composition of claim 1, wherein the administration of the composition biologically equivalent to a subject in a fasting state for administering the composition to a subject in a fed diet State is. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung nicht signifikant von dem gefütterten oder Fasten-Zustand eines Subjekts beeinflusst wird, das die Zusammensetzung einnimmt.The composition of claim 1, wherein the pharmacokinetic Profile of the composition was not significantly different from the fed or fasting state of a subject that affects the composition occupies. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei, nach Verabreichung der Zusammensetzung an einen Säuger, die Zusammensetzung therapeutische Ergebnisse bei einer Dosierung erzeugt, welche geringer ist als diejenige einer nicht-nanopartikulären Dosierungsform des gleichen Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon.Composition according to claim 1, wherein, after administration of the composition to a mammal, the composition therapeutic results at a dosage which is lower than that of a non-nanoparticulate Dosage form of the same cefditoren or a salt, derivative, Prozteneistoffs or another form of it. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche Folgendes aufweist: (a) einen Cmax-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche größer ist als der Cmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; (b) einen AUC-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche größer ist als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; (c) einen Tmax-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche geringer ist als der Tmax-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; oder (d) jedwede Kombination von (a), (b) und (c).A composition according to claim 1 which comprises: (a) a C max value for the cefditor, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in a plasma mammalian subject test following administration is bigger than that C max for the same cefditor, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof administered at the same dose using a non-nanoparticulate formulation; (b) an AUC value for the cefditor, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, in a mammalian subject plasma assay following administration which is greater than the AUC value for the same Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, administered at the same dose using a non-nanoparticulate formulation; (c) a T max value for the cefditor, or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, in a mammalian subject plasma assay following administration which is less than the T max value for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof administered at the same dose using a non-nanoparticulate formulation; or (d) any combination of (a), (b) and (c). Zusammensetzung von Anspruch 1, die zusätzlich eine oder mehrere aktive Verbindung(en), nützlich für die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Zuständen, umfasst.The composition of claim 1 which additionally one or more active compound (s), useful for the prevention and treatment of infections and other related States, includes. Zusammensetzung von Anspruch 14, wobei die eine oder mehreren aktiven Verbindung(en) aus der Gruppe gewählt sind, die aus Verbindungen besteht, welche bei der Behandlung eines Leidens, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kopfweh, (Wund)Schmerz, Fieber und Kombinationen davon, nützlich sind.The composition of claim 14, wherein the one or more active compound (s) selected from the group which consists of compounds which are used in the treatment of a Suffering, selected from the group consisting of headache, (Wound) pain, fever and combinations thereof, useful are. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon Cefditoren-Pivoxil ist.The composition of claim 1, wherein the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof Cefditoren-Pivoxil is. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Teilchen ein Reservoir enthalten, welches Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthält, wobei das Reservoir von einer semipermeablen Membran umschlossen ist, welche gestattet, dass Wasser in die Teilchen eingesaugt werden kann, wodurch Druck erzeugt wird, der das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus den Teilchen herausdrängt.The composition of claim 1, wherein the particles contain a reservoir, which cefditoren, or a salt, derivative, Prodrug or another form of it contains, wherein the reservoir is enclosed by a semipermeable membrane, which allows water to be sucked into the particles, whereby pressure is generated, the cefditoren, or a salt, derivative, a prodrug or other form of it, from the particles out forces. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir auch ein osmotisches Mittel umfasst.Composition according to claim 1, wherein the reservoir also comprises an osmotic agent. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung von Anspruch 1, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Teilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator während einer Zeitdauer und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bereitzustellen, welche eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweist.Process for the preparation of the composition of Claim 1, comprising contacting particles which the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a other form thereof, with at least one surface stabilizer during a period of time and under conditions that are sufficient a nanoparticulate composition comprising Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another Form of providing, which is an effective average Particle size of less than about 2000 nm in Diameter. Verfahren von Anspruch 19, wobei das In-Kontakt-Bringen Mahlen, Nassmahlen, Homogenisieren, Präzipitation, Matrizen-Emulsion oder Techniken zur Erzeugung von superkritischen Fluid-Partikeln umfasst.The method of claim 19, wherein said contacting Grinding, wet milling, homogenizing, precipitation, template emulsion or techniques for generating supercritical fluid particles includes. Verfahren von Anspruch 19, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser.The method of claim 19, wherein the effective average Particle size of the nanoparticulate particles is chosen from the group consisting of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1000 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm and less as about 50 nm in diameter. Verfahren von Anspruch 19, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist.The method of claim 19, wherein the cefditoring, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, Cefditoren-Pivoxil is. Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verbundenen Leiden, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.Method for preventing and / or treating Infections and associated conditions, including administration A composition according to claim 1. Verfahren von Anspruch 23, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser.The method of claim 23, wherein the effective average particle size of the particles is selected from the group consisting of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1000 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm, and less than about 50 nm in diameter. Verfahren von Anspruch 23, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist.The method of claim 23, wherein the cefditoring, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, Cefditoren-Pivoxil is. Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, umfassend eine Population von Teilchen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthal ten, wobei die Teilchen ferner eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder alternativ dazu oder zusätzlich ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen, so dass die Zusammensetzung im Anschluss an eine orale Zuführung an ein Subjekt Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt.A controlled release composition comprising a population of particles, which are cefditors, or a salt, Derivative, prodrug or any other form thereof, the particles further comprising a modified release coating or alternatively or additionally a matrix material for the modified release, so that the composition following an oral delivery to a subject cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, emits in a pulsed or continuous manner. Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung von Anspruch 26, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon Cefiditoren-Pivoxil ist.Composition of controlled release of Claim 26, wherein the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of which is cefiditor pivoxil. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Population Teilchen mit modifizierter Freisetzung umfaßt.Composition according to claim 26, wherein the population comprises modified release particles. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Population eine erodierbare Formulierung ist.Composition according to claim 26, wherein the population is an erodible formulation. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen.Composition according to claim 26, wherein each of the particles is in the form of an osmotic device available. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung aufweisen.Composition according to claim 28, wherein the modified release particles are a coating have modified release. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen.Composition according to claim 28, wherein the modified release particles are a matrix material for modified release. Zusammensetzung von Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung in eine Formulierung kombiniert werden, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, durch Erosion an das umgebende Milieu freisetzt.The composition of claim 28, wherein the particles combined with modified release into a formulation, which is the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form of it, released by erosion to the surrounding environment. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei mindestens eine Portion der Dosis ferner einen Enhancer bzw. Beschleuniger umfasst.Composition according to claim 26, wherein at least a portion of the dose further comprises an enhancer or accelerator. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Menge an aktivem Bestandteil bzw. Wirkstoff, welche darin enthalten ist, sich auf etwa 0,1 mg bis etwa 1 g beläuft.Composition according to claim 26, wherein the amount of active ingredient or active ingredient, which contained therein is about 0.1 mg to about 1 g. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, welche eine Mischung der Teilchen umfasst, die in einer Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapsel enthalten ist.Composition according to claim 26, which comprises a mixture of the particles which are contained in a hard gelatine or soft gelatin capsule. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen in der Form von Minitabletten vorliegen und die Kapsel eine Mischung der Minitabletten enthält.Composition according to claim 26, wherein the particles are in the form of minitablets and the capsule contains a mixture of minitablets. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 in der Form einer Tablette, umfassend eine Schicht von komprimierten Teilchen, welche Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen.Composition according to claim 26 in the form of a tablet comprising a layer of compressed Particles, which cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form thereof. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen in einer sich rasch auflösenden Dosierungsform bereitgestellt werden.Composition according to claim 26, where the particles are in a rapidly dissolving Dosage form can be provided. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, umfassend eine schnell-schmelzende Tablette.Composition according to claim 26, comprising a fast-melting tablet. Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Leiden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 26.Procedures for the prevention and / or Treatment of infections and related conditions administering a therapeutically effective amount of a composition according to claim 26. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine pH-abhängige Polymerbeschichtung umfassen, die zur Freisetzung eines Pulses des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung von sechs bis zwölf Stunden wirksam ist.The composition of claim 28, wherein the modified release particles are pH-off comprising a continuous polymer coating effective to release a pulse of the active ingredient following a time delay of six to twelve hours. Zusammensetzung gemäß Anspruch 42, wobei die Polymerbeschichtung Methacrylatcopolymere umfasst.Composition according to claim 42, wherein the polymer coating comprises methacrylate copolymers. Zusammensetzung gemäß Anspruch 42, wobei die Polymerbeschichtung eine Mischung von Methacrylat- und Ammoniomethacrylat-Copolymeren in einem ausreichenden Verhältnis umfasst, um einen Freisetzungspuls des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung zu erreichen.Composition according to claim 42, wherein the polymer coating comprises a mixture of methacrylate and Ammoniomethacrylat copolymers in a sufficient ratio comprising a release pulse of the active ingredient following to reach a time delay. Zusammensetzung gemäß Anspruch 44, wobei das Verhältnis von Methacrylat- zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren ungefähr 1:1 ist.Composition according to claim 44, wherein the ratio of methacrylate to Ammoniomethacrylat copolymers is about 1: 1. Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, umfassend eine Population von nanopartikulären Teilchen, welche umfassen: (A) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon; und (B) eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder alternativ oder zusätzlich dazu ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung; so dass die Zusammensetzung im Anschluss an die orale Zuführung an ein Subjekt das Cefditoren, oder ein Salz, Deri vat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt.A controlled release composition comprising a population of nanoparticulate particles comprising: (A) Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug or a other form of it; and (B) a modified release coating or alternatively or additionally, a matrix material for modified release; so the composition following to the oral delivery to a subject the cefditor, or a salt, deri vat, prodrug or any other form of it, in emits a pulsed or continuous manner. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Zusammensetzung, wenn sie unter gefütterten Bedingungen verabreicht wird, im Vergleich zu Fastenbedingungen, nicht signifikant unterschiedliche Absorptionsspiegel hervorruft.Composition according to claim 46, the composition being under-fed Conditions are administered, compared to fasting conditions, does not cause significantly different absorption levels. Zusammensetzung von Anspruch 46, wobei das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung nicht von dem gefütterten oder Fasten-Zustand eines Subjektes, das die Zusammensetzung einnimmt, signifikant beeinflusst wird.The composition of claim 46, wherein the pharmacokinetic Profile of the composition not from the fed or Fasting state of a subject occupying the composition is significantly affected. Zusammensetzung von Anspruch 46, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fasten-Zustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist.The composition of claim 46, wherein the administration of the composition biologically equivalent to a subject in a fasting state for administering the composition to a subject in a fed diet State is. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Population Teilchen mit modifizierter Freisetzung umfasst.Composition according to claim 46, wherein the population comprises modified release particles. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei es sich bei der Population um eine erodierbare Formulierung handelt.Composition according to claim 46, where the population is an erodible formulation is. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen.Composition according to claim 46, wherein each of the particles is in the form of an osmotic device available. Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung aufweisen.Composition according to claim 50, wherein the modified release particles are a coating have modified release. Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen.Composition according to claim 50, wherein the modified release particles are a matrix material for modified release. Zusammensetzungen von Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung in einer Formulierung kombiniert sind, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, durch Erosion an das umgebende Umfeld abgibt.Compositions of claim 50, wherein the particles combined with modified release in a formulation, which is the cefditoren, or a salt, derivative, a prodrug or another form of it, by erosion to the surrounding environment emits. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei mindestens eine Portion der Dosis ferner einen Beschleuniger umfasst.Composition according to claim 46, wherein at least a portion of the dose further comprises an accelerator includes. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Menge an aktivem Bestandteil, welche darin enthalten ist, sich auf etwa 0,1 mg bis etwa 1 g beläuft.Composition according to claim 46, wherein the amount of active ingredient contained therein is about 0.1 mg to about 1 g. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, welche eine Mischung der Teilchen umfasst, die in einer Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapsel enthalten ist.Composition according to claim 46, which comprises a mixture of the particles which are contained in a hard gelatine or soft gelatin capsule. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen in der Form von Minitabletten vorliegen, und die Kapsel eine Mischung der Minitabletten enthält.Composition according to claim 46, wherein the particles are in the form of minitablets, and the capsule contains a mixture of minitablets. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 in der Form einer Tablette, umfassend eine Schicht von komprimierten Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen.Composition according to claim 46 in the form of a tablet comprising a layer of compressed Particles which are a cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or another form thereof. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen in einer sich rasch auflösenden Dosierungsform bereitgestellt werden.Composition according to claim 46, where the particles are in a rapidly dissolving Dosage form can be provided. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, umfassend eine schnell-schmelzende Tablette.Composition according to claim 46, comprising a fast-melting tablet. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist.Composition according to claim 46, wherein the cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form of this is Cefditoren-Pivoxil. Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Leiden, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 umfasst.Procedures for the prevention and / or Treatment of infections and related conditions administering a therapeutically effective amount of a composition according to claim 46. Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine pH-abhängige Polymerbeschichtung umfassen, die zur Freigabe einer Freisetzungspulses des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung von sechs bis zwölf Stunden wirksam ist.Composition according to claim 50, wherein the modified release particles are pH dependent Polymer coating comprising, for releasing a release pulse of the active ingredient following a time delay from six to twelve hours is effective. Zusammensetzung gemäß Anspruch 65, wobei die Polymerbeschichtung Methacrylat-Copolymere umfasst.Composition according to claim 65, wherein the polymer coating comprises methacrylate copolymers. Zusammensetzung gemäß Anspruch 65, wobei die Polymerbeschichtung eine Mischung von Methacrylat- und Ammoniomethacrylat-Copolymeren in einem ausreichenden Verhältnis umfasst, um einen Freisetzungspuls des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung zu erreichen.Composition according to claim 65, wherein the polymer coating comprises a mixture of methacrylate and Ammoniomethacrylat copolymers in a sufficient ratio comprising a release pulse of the active ingredient following to reach a time delay. Zusammensetzung gemäß Anspruch 67, wobei das Verhältnis von Methacrylat- zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren ungefähr 1:1 ist.Composition according to claim 67, wherein the ratio of methacrylate to Ammoniomethacrylat copolymers is about 1: 1. Zusammensetzung von Anspruch 26, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen.The composition of claim 26, wherein the particles each in the form of an osmotic device.
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