DE102004041496A1

DE102004041496A1 - Hydroxybenzoesäureamide und deren Verwendung zur Maskierung von bitterem Geschmack

Info

Publication number: DE102004041496A1
Application number: DE102004041496A
Authority: DE
Inventors: Jakob Dr. Ley; Günter Kindel; Heinz-Jürgen Dr. Bertram; Gerhard Dr. Krammer
Original assignee: Symrise AG
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2006-03-02
Also published as: WO2006024587A1; US20080214675A1; EP1784088A1; WO2006024587A8

Abstract

Beschrieben wird die Verwendung von Hydroxybenzoesäureamiden der Formel (I) DOLLAR F1 wobei DOLLAR A R·1· bis R·5· unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R·1· bis R·5· Hydroxy bedeutet, DOLLAR A und DOLLAR A R·6· Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet DOLLAR A und DOLLAR A n 1 oder 2 bedeutet, DOLLAR A deren Salze und deren Gemische, zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Hydroxybenzoesäureamiden, deren Salzen und deren Gemischen zur Maskierung oder Verminderung unangenehmer Geschmackseindrücke, insbesondere bitterer, adstringierender und/oder metallischer Geschmackseindrücke. Bestimmte dieser Hydroxybenzoesäureamide sind neu. Ferner betrifft die Erfindung bestimmte Zubereitungen, die einen wirksamen Gehalt an den Hydroxybenzoesäureamiden, deren Salzen oder deren Gemischen enthalten. Schließlich betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäß zu verwendender Hydroxybenzoesäureamide.
Nahrungs- oder Genussmittel enthalten häufig verschiedene Bitterstoffe, die zwar einerseits in Maßen erwünscht und charakteristisch sind (z.B. Coffein in Tee oder Kaffee, Chinin in sogenannten Bitter-Lemon-Getränken, Hopfenextrakte in Bier), andererseits den Wert aber auch stark mindern können (z.B. Flavonoidglycoside und Limonoide in Zitrus-Säften, bitterer Nachgeschmack vieler künstlicher Süßstoffe wie Aspartam oder Saccharin, hydrophobe Aminosäuren und/oder Peptide in Käse).
Zur Senkung des natürlichen Gehalts an Bitterstoffen ist daher oft eine nachträgliche Behandlung nötig, beispielsweise extraktiv wie bei der Entcoffeinierung von Tee bzw. Kaffee, oder enzymatisch, z.B. Behandlung von Orangensaft mit einer Glycosidase zur Zerstörung des bitteren Naringins oder Einsatz von speziellen Peptidasen bei der Reifung von Käse. Diese Behandlung ist belastend für das Produkt, erzeugt Abfallstoffe und bedingt z.B. auch Lösungsmittelreste und andere Rückstände (Enzyme) in den Produkten.
Daher ist es wünschenswert, Stoffe zu finden, die unangenehme Geschmackseindrücke, insbesondere bittere, adstringierende und/oder metallische Geschmackseindrücke wirkungsvoll unterdrücken, oder zumindest vermindern können.
Besonders wichtig ist die Unterdrückung des bitteren Geschmacks bei vielen pharmazeutischen Wirkstoffen, da dadurch die Bereitschaft der Patienten, insbesondere bei bitterempfindlichen Patienten wie Kindern, die Zubereitung oral zu sich zu nehmen, deutlich erhöht werden kann. Viele pharmazeutische Wirkstoffe, beispielsweise Aspirin, Salicin, Paracetamol, Ambroxol oder Chinin, um nur eine sehr kleine Auswahl zur Verdeutlichung zu nennen, haben einen ausgeprägten bitteren, adstringierenden und/oder metallischen Geschmack und/oder Nachgeschmack.
Zwar kennt man einige Stoffe, die den bitteren Geschmack partiell unterdrücken können, doch zeigen viele in der Anwendung starke Limitationen.

In US 5,637,618 wird ein bitterer Geschmack mit Hilfe von Lactisol [2O-(4-Methoxyphenyl)milchsäure] reduziert. Dieser Inhibitor zeigt aber gleichzeitig eine starke Inhibiton des süßen Geschmackseindrucks (vgl. US 5,045,336 ), was die Anwendbarkeit stark einschränkt.

2,4-Dihydroxybenzoesäure-Kaliumsalz wird in US 5,643,941 (Tabelle Spalte 3, Zeile 18) als Maskierer für den bitteren Geschmack von Kaliumchlorid beschrieben, kann aber z.B. den Geschmack von Coffein nicht unterdrücken.

Gemäß GB 2,380,936 wird die Unterdrückung des Geschmacks bitterer Pharmazeutika mit Ingwerextrakten erreicht. Der starke Aromaeindruck und/oder die häufig darin zu findende Schärfe von Ingwerextrakten oder aktiven Inhaltsstoffen daraus ist allerdings für eine Vielzahl von Anwendungen nicht geeignet.

Neohesperidindihydrochalcon zeigt ebenfalls einen bitter-reduzierenden Effekt, ist aber vor allem ein Süßstoff (vgl. Manufacturing Chemist 2000, Juli-Heft, S. 16–17), der in nicht-süßen Anwendungen auch störend wirkt.

In US-A 5,580,545 werden zwar für einige Flavone (2-Phenylchrom-2-en-4-one) geschmacksverändernde Eigenschaften beschrieben, eine Bitter-reduzierende oder -unterdrückende Wirkung wurde aber nicht gefunden.

In US 2002 177,576 wird die Unterdrückung eines bitteren Geschmacks durch Nucleotide, beispielsweise Cytidin-5'-monophosphate (CMP) beschrieben. Die stark polaren und daher nur in stark polaren Lösungsmitteln verwendbaren Verbindungen sind aber in vielen fetthaltigen Nahrungsmitteln nur sehr eingeschränkt verwendbar. Zudem ist die Verfügbarkeit solcher Stoffe auf Grund ihrer aufwändigen chemischen Synthese stark limitiert.

In US 2002 188,019 werden Hydroxyflavanone als wirksame Bitter-Maskierer beschrieben, welche aber nur schwer synthetisch zugänglich und nicht in größeren Mengen preiswert verfügbar sind.

Die Natriumsalze Natriumchlorid, Natriumcitrat, Natriumacetat und Natriumlactat zeigen einen bitter-maskierenden Effekt gegen viele Bitterstoffe (z.B. Nature, 1997, Bd. 387, S. 563); allerdings kann die Aufnahme größerer Mengen Natriumionen z.B. zu Herz-Kreislauferkrankungen führen. Eine signifikante Bitter-maskierende Wirkung tritt zudem nachteiligerweise erst bei relativ hohen Natriumkonzentrationen ein (ab ca. 0,1 M), was z.B. einem in der Regel inakzeptabel hohen Anteil von ca. 0,6 Gew.-% NaCl in der Endanwendung entspricht (vgl. R.S.J. Keast, P.A.S. Breslin und G.K. Beauchamp, Chimia 2001, 55(5), 441–447)

In WO 00/21390 wird Polyglutaminsäure als Bitterkeit-maskierendes Agens beschrieben; dabei werden relativ hohe Konzentrationen im Bereich um 1 Gew.-% benötigt.

Ein Lipoprotein bestehend aus β-Lactoglobulin und Phosphatidinsäure, zeigt ebenfalls einen Bitter-maskierenden Effekt (EP-A 635 218). Solche Polymere sind allerdings schwierig zu charakterisieren und zu standardisieren und zeigen einen ausgeprägt seifigen Nebengeschmack.

Das Flavonglycosid Neodiosmin [5,7-Dihydroxy-2-(4-methoxy-3-hydroxyphenyl)-7-O-neohesperidosyl-chrom-2-en-4-on] zeigt ebenfalls eine Bitter-maskierende Wirkung (US-A 4,154,862), zeichnet sich aber durch einen Disaccharid-Rest aus, der die Herstellung bzw. Isolierung und Anwendbarkeit der Substanz sehr erschwert.

Es war die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Stoffe zu finden, die zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmenen Geschmackseindrucks unangenehm schmeckender Stoffe geeignet sind (und vorzugsweise insbesondere einen Bitter-maskierenden Effekt gegen eine Vielzahl von Bitterstoffen zeigen), breit anwendbar sind und leicht zugänglich sind.

Die gestellte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung von Hydroxybenzoesäureamiden der Formel (I)

wobei
R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Hydroxy bedeutet,
und
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet
und
n 1 oder 2 bedeutet,
deren Salzen und deren Gemischen zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes, d. h. als Geschmackskorrigenz.

Bevorzugt ist die Verwendung von Hydroxybenzoesäureamiden der obigen Formel (I), wobei
R¹, R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der besagten Reste Hydroxy bedeutet,
und
R² und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
und
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet
und
n 1 oder 2 bedeutet,
deren Salzen und deren Gemischen.

Die Verwendung der neuen Hydroxybenzoesäureamide der obigen Formel (I)

wobei
R¹ Hydroxy bedeutet,
und
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten,
und
R² und R⁴ Wasserstoff bedeuten,
und
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet
und
n 1 oder 2 bedeutet,
deren Salzen und deren Gemischen ist besonders bevorzugt.

Hierbei ist R⁶ vorzugsweise Methyl oder Ethyl und n ist vorzugsweise 1.

Unangenehm schmeckende Stoffe im Sinne der Erfindung sind:

(a) Stoffe, die bitter, adstringierend, pappig, staubig, trocken, mehlig, ranzig und/oder metallisch schmecken sowie
(b) Stoffe, die einen bitteren, adstringierenden, pappigen, staubigen, trockenen, mehligen, ranzigen oder metallischen Nachgeschmack haben.

Die vorgenannten unangenehm schmeckenden Stoffe können noch weitere, in der Regel nicht unangenehme Geschmacks- und/oder Geruchsqualitäten besitzen. Als weitere, im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht unangenehme Geschmacksqualitäten sind z.B. die Eindrücke würzig, umami, süß, salzig, sauer, scharf, kühlend, wärmend, brennend oder kribbelnd zu nennen.

Stoffe, die bitter, adstringierend, pappig, staubig, trocken, mehlig, ranzig oder metallisch schmecken, sind beispielsweise: Xanthinalkaloide Xanthine (Coffein, Theobromin, Theophyllin), Alkaloide (Chinin, Brucin, Strychnin, Nicotin), phenolische Glycoside (z.B. Salicin, Arbutin), Flavonoidglycoside (z.B. Hesperidin, Naringin), Chalcone oder Chalconglycoside, hydrolisierbare Tannine (Gallus- oder Elagsäureester von Kohlenhydraten, z.B. Pentagalloylglucose), nichthydrolisierbare Tannine (ggfs. galloylierte Catechine oder Epicatechine und deren Oligomeren, z.B. Proanthyocyanidine oder Procyanidine, Thearubigenin), Flavone (z.B. Quercetin, Taxifolin, Myricetin), andere Polyphenole (γ-Oryzanol, Kaffeesäure oder deren Ester), terpenoide Bitterstoffe (z.B. Limonoide wie Limonin oder Nomilin aus Zitrusfrüchten, Lupolone und Humolone aus Hopfen, Iridoide, Secoiridoide), Absinthin aus Wermut, Amarogentin aus Enzian, metallische Salze (Kaliumchlorid, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat), pharmazeutische Wirkstoffe (z.B. Fluorchinolon-Antibiotika, Paracetamol, Aspirin, β-Lactam-Antibiotika, Ambroxol, Propylthiouracil [PROP], Guaifenesin), Vitamine (beispielsweise Vitamin H, Vitamine aus der B-Reihe wie Vitamin B1, B2, B6, B12, Niacin, Panthotensäure), Denatoniumbenzoat, Sucraloseoctaacetat, Kaliumchlorid, Magnesiumsalze, Eisensalze, Aluminiumsalze, Zinksalze, Harnstoff, ungesättigte Fettsäuren, insbesondere ungesättigte Fettsäuren in Emulsionen, Aminosäuren (z.B. Leucin, Isoleucin, Valin, Tryptophan, Prolin, Histidin, Tyrosin, Lysin oder Phenylalanin), Peptide (insbesondere Peptide mit einer Aminosäure aus der Gruppe Leucin, Isoleucin, Valin, Tryptophan, Prolin oder Phenylalanin am N- oder C-Terminus).

Stoffe, die einen bitteren, adstringierenden, pappigen, staubigen, trockenen, mehligen, ranzigen oder metallischen Nachgeschmack haben, können beispielsweise zur Gruppe der Süßstoffe oder der Zuckeraustauschstoffe gehören. Beipielsweise seien genannt: Aspartam, Neotam, Superaspartam, Saccharin, Sucralose, Tagatose, Monellin, Stevioside, Thaumatin, Miraculin, Glycyrrhizin, Glycyrrhetinsäure oder deren Derivate, Cyclamat oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorgenannten Verbindungen.

In Salzen eines erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamids der obigen Formel (I) (wobei hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen der Reste und Variablen das zuvor Gesagte weiterhin gilt) sind eine, mehrere oder sämtliche Hydroxy-Gruppen des Hydroxybenzoesäureamids deprotoniert. Es liegt dann eine entsprechende Menge von Gegenkationen vor, wobei diese vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: einfach positiv geladene Kationen der ersten Haupt- und Nebengruppe, Ammoniumionen, Trialkylammoniumionen, zweifach positiv geladene Kationen der zweiten Haupt- und Nebengruppe sowie dreifach positiv geladene Kationen der 3. Haupt- und Nebengruppe, und deren Mischungen. Es versteht sich, dass die Zahl der Hydroxy-Gruppen im zugrunde liegenden Hydroxybenzoysäureamid entscheidend ist für den maximalen Deprotonierungsgrad und somit auch für die Menge vorhandener Gegenkationen. Sind beispielsweise insgesamt nur zwei Hydroxy-Gruppen im zugrundeliegenden Hydroxybenzoesäureamid vorhanden, liegt bei vollständiger Deprotonierung der Hydroxy-Gruppen ein zweifach negativ geladenes Amid-Anion vor, sodass eine entsprechende Zahl von positiven Ladungen durch das bzw. die Gegenkationen bereitgestellt werden muss.

Besonders bevorzugte Kationen sind Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Al³⁺ und Zn²⁺.

Besonders bevorzugt verwendet werden für die erfindungsgemäßen Zwecke
2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid (1),
2,4,6-Trihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid (2),
2-Hydroxy-benzoesäure-N-4-(hydroxy-3-methoxybenzyl)amid (3),
4-Hydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid (4),
2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid-Mononatriumsalz (5),
2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamid (6),
2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-ethoxybenzyl)amid (7),
2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(3,4-dihydroxybenzyl)amid (8)
und
2-Hydroxy-5-methoxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]amid (Aduncamid) (9).

Neue Verbindungen sind dabei die Verbindungen (1)–(8).

Die Strukturen der neuen Verbindungen (1)–(8) und von Aduncamid (9) sind zur Verdeutlichung nachfolgend angegeben.

Selbstverständlich können die verschiedenen erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide und deren Salze jeweils alleine oder als Gemische erfindungsgemäß verwendet werden.

In WO 03/101927A1 werden zwar die Verbindungen 3,4-Dihydroxybenzoesäure-N-3,4-dihydroxybenzylamid und 3,4-Dihydroxybenzoesäure-N-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamid als Stoffe beschrieben, die in pharmazeutischen Zubereitungen zur Bekämpfung von Amyloid-bedingten Krankheiten wie z.B. Alzheimer-Krankheit, Typ 2-Diabetes oder Parkinson-Krankheit dienen. Die offenbarten Verbindungen enthalten aber zwei ortho-Dihydroxy- (d.i. Catechol-) Gruppen, was zu einer erhöhten Instabilität der Verbindungen gegen oxidative Prozesse führt. Zudem ist aus der WO 03/101927A1 kein Hinweis auf die hier beschriebene erfindungsgemäße Verwendung zu entnehmen.

In Natural Product Letters, Bd. 2, Jhrg. 1993, Seiten 231–236 wird die (sehr schwache) cytotoxische und antifungische Wirkung des aus Piper aduncum isolierten Aduncamids, 2-Hydroxy-5-methoxybenzoesäure-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]amids beschrieben. Eine Verwendung dieser Substanz als Geschmackskorrigenz wird jedoch nicht beschrieben.

In EP 613,879-A1 sind die Verbindungen 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxynbenzyl)amid und 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxynbenzyl)amid als Allergie-Typ IV-unterdrückende Wirkstoffe beschrieben worden. Ein Einsatz als Geschmackskorrigenz wird jedoch nicht beschrieben.

WO 2004/026292 A1 offenbart die Verbindung N-(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzamid, eine Verwendung als Geschmackskorrigenz wird jedoch nicht beschrieben.

In J. Med. Chem., Jhrg. 1981, Band 24, Heft 4, Seiten 408–428 wird eine strukturell verwandte Verbindung 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure-N-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)amid (dort als Verbindung No. 32) beschrieben, die im Rahmen von diversen Süßstoffen untersucht wurde, sich aber als geschmacklos herausgestellt hat. Es ist aber aus der genannten Veröffentlichung kein Hinweis zu entnehmen, dass die beschriebene Verbindung oder deren Stellungsisomere geschmacksmodulierende, inbesondere bittermaskierende Wirkung haben könnte. Wichtig war bei dieser Untersuchung die Existenz einer 3-Hydroxy-4-methoxyphenylgruppe, die für die Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht geeignet ist. Als Vergleichsverbindung wurde in eigenen Untersuchungen das 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)amid (Beispiel 9) hergestellt und auf das Vorhandensein einer bittermaskierenden Wirkung untersucht (Anwendungsbeispiel 1). Es wurde dabei keine statistisch signifikante Änderung des Bitter-Eindrucks gefunden.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide auch in sehr geringen Konzentrationen den unangenehmen Geschmackseindruck, insbesondere den bitteren Geschmackseindruck einer Vielzahl von Stoffen, insbesondere von Methylxanthinen wie z.B. Coffein, Alkaloiden, wie z.B. Chinin, Flavonoiden wie z.B. Naringin, Phenolen wie z.B. Salicin, anorganischen Salzen wie Kaliumchlorid oder Magnesiumsulfat, pharmazeutischen Wirkstoffen wie z.B. Denatoniumbenzoat oder β-Lactamantibiotika reduzieren oder sogar vollständig unterdrücken können, wobei es besonders vorteilhaft ist, dass die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide nahezu keinen Eigengeschmack besitzen und die weiteren, in der Regel nicht unangenehmen Geschmacksqualitäten nicht beeinflussen.

Vorzugsweise werden das erfindungsgemäß zu verwendende Hydroxybenzoesäureamid, das Salz oder das Gemisch in einer der Ernährung, der Mundpflege oder dem Genuss dienenden oder oralen pharmazeutischen Zubereitung oder kosmetischen Zubereitung zur Applikation im Bereich des Kopfes eingesetzt.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft derartige Zubereitungen. Erfindungsgemäße Zubereitungen dienen (a) der Ernährung, (b) dem Genuss oder (c) der Mundpflege oder sind (d) orale pharmazeutische Zubereitungen oder sind (e) kosmetische Zubereitungen zur Applikation im Bereich des Kopfes.

Erfindungsgemäße, der Ernährung, der Mundpflege oder dem Genuss dienende Zubereitungen und kosmetische Zubereitungen zur Applikation im Bereich des Kopfes erfindungsgemäße Zubereitungen umfassen vorzugsweise 0,000001 Gew.-% bis 95 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung eines erfindungsgemäßen Hydroxybenzoesäureamids, Salzes oder Gemisches.

Eine erfindungsgemäße orale pharmazeutische Zubereitung umfasst vorzugsweise 0,000001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, eines erfindungsgemäßen Hydroxybenzoesäureamids, Salzes oder Gemisches und mindestens noch einen unangenehm schmeckenden Stoff (siehe die oben aufgeführte Definition).

Besonders relevant sind erfindungsgemäße Zubereitungen, die zumindest einen unangenehm schmeckenden Stoff umfassen, wobei die Menge des unangenehm schmeckenden Stoffes ausreicht, um in einer Vergleichszubereitung, die kein erfindungsgemäßes Hydroxybenzoesäureamid, Salz oder Gemisch umfasst, aber ansonsten identisch zusammengesetzt ist, als unangenehmer Geschmack wahrgenommen zu werden, und die Menge des erfindungsgemäßen Hydroxybenzoesäureamids, Salzes oder Gemisches in der Zubereitung ausreicht, um den unangenehmen Geschmackseindruck des unangenehm schmeckenden Stoffes sensorisch zu maskieren oder im Vergleich mit der Vergleichszubereitung zu vermindern.

Erfindungsgemäße Zubereitungen können als Halbfertigware, als Riech-, Aroma- oder Geschmacksstoffkomposition oder als Würzmischung vorliegen.

Der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind z.B. Backwaren (z.B. Brot, Trockenkekse, Kuchen, sonstiges Gebäck), Süßwaren (z.B. Schokoladen, Schokoladenriegelprodukte, sonstige Riegelprodukte, Fruchtgummi, Hart- und Weichkaramellen, Kaugummi), alkoholische oder nicht-alkoholische Getränke (z.B. Kaffee, Tee, Wein, weinhaltige Getränke, Bier, bierhaltige Getränke, Liköre, Schnäpse, Weinbrände, fruchthaltige Limonaden, isotonische Getränke, Erfrischungsgetränke, Nektare, Obst- und Gemüsesäfte, Frucht- oder Gemüsesaftzubereitungen), Instantgetränke (z.B. Instant-Kakao-Getränke, Instant-Tee-Getränke, Instant-Kaffeegetränke), Fleischprodukte (z.B. Schinken, Frischwurst- oder Rohwurstzubereitungen, gewürzte oder marinierte Frisch- oder Pökelfleischprodukte), Eier oder Eiprodukte (Trockenei, Eiweiß, Eigelb), Getreideprodukte (z.B. Frühstückscerealien, Müsliriegel, vorgegarte Fertigreis-Produkte), Milchprodukte (z.B. Milchgetränke, Milcheis, Joghurt, Kefir, Frischkäse, Weichkäse, Hartkäse, Trockenmilchpulver, Molke, Butter, Buttermilch, teilweise oder ganz hydrolisierte Milchprotein-haltige Produkte), Produkte aus Sojaprotein oder anderen Sojabohnen-Fraktionen (z.B. Sojamilch und daraus gefertigte Produkte, Sojalecithin-haltige Zubereitungen, fermentierte Produkte wie Tofu oder Tempe oder daraus gefertigte Produkte), Fruchtzubereitungen (z.B. Konfitüren, Fruchteis, Fruchtsoßen, Fruchtfüllungen), Gemüsezubereitungen (z.B. Ketchup, Soßen, Trockengemüse, Tiefkühlgemüse, vorgegarte Gemüse, eingekochte Gemüse), Knabberartikel (z.B. gebackene oder frittierte Kartoffelchips oder Kartoffelteigprodukte, Extrudate auf Mais- oder Erdnussbasis), Produkte auf Fett- und Ölbasis oder Emulsionen derselben (z.B. Mayonnaise, Remoulade, Dressings), sonstige Fertiggerichte und Suppen (z.B. Trockensuppen, Instant-Suppen, vorgegarte Suppen), Gewürze, Würzmischungen sowie insbesondere Aufstreuwürzungen (englisch: Seasonings), die beispielsweise im Snackbereich Anwendung finden. Die Zubereitungen im Sinne der Erfindung können auch als Halbfertigware zur Herstellung weiterer der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitungen dienen. Die Zubereitungen im Sinne der Erfindung können auch in Form von Kapseln, Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Dragees, Granulaten, Pellets, Feststoffmischungen, Dispersionen in flüssigen Phasen, als Emulsionen, als Pulver, als Lösungen, als Pasten oder als andere schluck- oder kaubare Zubereitungen als Nahrungsergänzungsmittel vorliegen.

Der Mundpflege dienende Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind insbesondere Mund- und/oder Zahnpflegemittel wie Zahnpasten, Zahngele, Zahnpulver, Mundwässer, Kaugummis und andere Mundpflegemittel.

Orale pharmazeutische Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind Zubereitungen, die z.B. in Form von Kapseln, Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. magensaftresistente Überzüge), Dragees, Granulaten, Pellets, Feststoffmischungen, Dispersionen in flüssigen Phasen, als Emulsionen, als Pulver, als Lösungen, als Pasten oder als andere schluck- oder kaubare Zubereitungen vorliegen und als verschreibungspflichtige, apothekenpflichtige oder sonstige Arzneimittel oder als Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden.

Kosmetische Zubereitungen zur Applikation im Bereich des Kopfes sind insbesondere solche, die einen unangenehm schmeckenden Stoff beinhalten und selbst bei sachgemäßer Auftragung auf die Haut mit der Mundhöhle in Kontakt treten können, also beispielsweise – wie bereits erwähnt – kosmetische Zubereitungen zur Applikation im Bereich des Kopfes wie Seifen, andere Reingungs- oder Pflegemittel für den Gesichtsbereich, Gesichtcremes oder -lotionen oder -salben, Sonnenschutzmittel, Bartreingungs- oder -pflegemittel, Rasierschäume, -seifen oder -gele, Lippenstifte oder andere Lippenkosmetika oder Lippenpflegemittel.

Weitere übliche Wirk-, Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe für der Ernährung, der Mundpflege oder dem Genuss dienende oder orale pharmazeutische Zubereitungen oder kosmetische Zubereitungen im Bereich des Kopfes können in Mengen von 5 bis 99,999999 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten sein. Ferner können die Zubereitungen Wasser in einer Menge bis zu 99,999999 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, enthaltend ein oder mehrere der erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide bzw. deren Salze oder Gemische, werden gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung hergestellt, indem die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide bzw. deren Salze oder Gemische als Substanzen, als Lösung oder in Form eines Gemischs mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff in eine der Ernährung, der Mundpflege oder dem Genuss dienende oder orale pharmazeutische Basis-Zubereitung eingearbeitet werden. Vorteilhafterweise können als Lösung vorliegende erfindungsgemäße Zubereitungen auch durch Sprühtrocknung in eine feste Zubereitung überführt werden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zur Herstellung erfindungsgemäßer Zubereitungen die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide bzw. deren Salze oder Gemische und gegebenenfalls andere Bestandteile der erfindungsgemäßen Zubereitung auch vorher in Emulsionen, in Liposomen, z.B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln, Granulaten oder Extrudaten aus einer für Lebens- und Genussmittel geeigneten Matrix, z.B. aus Stärke, Stärkederivaten, Cellulose oder Cellulosederivaten (z.B. Hydroxypropylcellulose), anderen Polysacchariden (z.B. Alginat), natürlichen Fetten, natürlichen Wachsen (z.B. Bienenwachs, Carnaubawachs) oder aus Proteinen, z.B. Gelatine, eingearbeitet.

In einem weiteren bevorzugten Herstellungsverfahren werden die Hydroxybenzoesäureamide bzw. deren Salze oder Gemische vorher mit einem oder mehreren geeigneten Komplexbildnern, beispielsweise mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten, bevorzugt β-Cyclodextrin, komplexiert und in dieser komplexierten Form eingesetzt.

Besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Zubereitung, bei der die Matrix so gewählt wird, dass die Hydroxybenzoesäureamide verzögert von der Matrix freigegeben werden, so dass man eine langanhaltende Wirkung erhält.

Als weitere Bestandteile für erfindungsgemäße, der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen können übliche Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe für Nahrungs- oder Genussmittel verwendet werden, z.B. Wasser, Gemische frischer oder prozessierter, pflanzlicher oder tierischer Grund- oder Rohstoffe (z.B. rohes, gebratenes, getrocknetes, fermentiertes, geräuchertes und/oder gekochtes Fleisch, Knochen, Knorpel, Fisch, Gemüse, Früchte, Kräuter, Nüsse, Gemüse- oder Fruchtsäfte oder -pasten oder deren Gemische), verdauliche oder nicht verdauliche Kohlenhydrate (z.B. Saccharose, Maltose, Fructose, Glucose, Dextrine, Amylose, Amylopektin, Inulin, Xylane, Cellulose), Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), natürliche oder gehärtete Fette (z.B. Talg, Schmalz, Palmfett, Kokosfett, gehärtetes Pflanzenfett), Öle (z.B. Sonnenblumenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Fischöl, Sojaöl, Sesamöl), Fettsäuren oder deren Salze (z.B. Kaliumstearat), proteinogene oder nicht-proteinogene Aminosäuren und verwandte Verbindungen (z.B. Taurin), Peptide, native oder prozessierte Proteine (z.B. Gelatine), Enzyme (z.B. Peptidasen), Nukleinsäuren, Nucleotide, Geschmackskorrigenzien für unangenehme Geschmackseindrücke, Geschmackskorrigenzien für weitere, in der Regel nicht unangenehme Geschmackseindrücke, geschmacksmodulierende Stoffe (z.B. Inositolphosphat, Nucleotide wie Guanosinmonophosphat, Adenosinmonophosphat oder andere Stoffe wie Natriumglutamat oder 2-Phenoxypropionsäure), Emulgatoren (z.B. Lecithine, Diacylglycerole), Stabilisatoren (z.B. Carageenan, Alginat), Konservierungsstoffe (z.B. Benzoesäure, Sorbinsäure), Antioxidantien (z.B. Tocopherol, Ascorbinsäure), Chelatoren (z.B. Citronensäure), organische oder anorganische Säuerungsmittel (z.B. Äpfelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure), zusätzliche Bitterstoffe (z.B. Chinin, Coffein, Limonin, Amarogentin, Humolone, Lupolone, Catechine, Tannine), Süßstoffe (z.B. Saccharin, Cyclamat, Aspartam, Neotam), mineralische Salze (z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumphosphate), die enzymatische Bräunung verhindernde Stoffe (z.B. Sulfit, Ascorbinsäure), etherische Öle, Pflanzenextrakte, natürliche oder synthetische Farbstoffe oder Farbpigmente (z.B. Carotinoide, Flavonoide, Anthocyane, Chlorophyll und deren Derivate), Gewürze, trigeminal wirksame Stoffe oder Pflanzenextrakte, enthaltend solche trigeminal wirksamen Stoffe, synthetische, natürliche oder naturidentische Aromastoffe oder Riechstoffe sowie Geruchskorrigentien.

Zahnpflegemittel (als Basis für der Mundpflege dienende Zubereitungen), die die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamide, deren Salze oder Gemische enthalten, umfassen im allgemeinen ein abrasives System (Schleif- oder Poliermittel), wie z.B. Kieselsäuren, Calciumcarbonate, Calciumphosphate, Alumiuniumoxide und/oder Hydroxylapatite, oberflächenaktive Substanzen wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylsarcosinat und/oder Cocamidopropylbetain, Feuchthaltemitteln wie z.B. Glycerin und/oder Sorbit, Verdickungsmittel, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycole, Carrageenan und/oder Laponite^®, Süßstoffe, wie z.B. Saccharin, Geschmackskorrigenzien für unangenehme Geschmackseindrücke, Geschmackskorrigenzien für weitere, in der Regel nicht unangenehme Geschmackseindrücke, geschmacksmodulierende Stoffe (z.B. Inositolphosphat, Nucleotide wie Guanosinmonophosphat, Adenosinmonophosphat oder andere Stoffe wie Natriumglutamat oder 2-Phenoxypropionsäure), Kühlwirkstoffen wie z.B. Menthol oder Mentholderivate, Stabilisatoren und aktive Wirkstoffe, wie z.B. Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat, Zinndifluorid, quartären Ammoniumfluoriden, Zinkcitrat, Zinksulfat, Zinnpyrophosphat, Zinndichlorid, Mischungen verschiedener Pyrophosphate, Triclosan, Cetylpyridiniumchlorid, Aluminiumlactat, Kaliumcitrat, Kaliumnitrat, Kaliumchlorid, Strontiumchlorid, Wasserstoffperoxid, Aromen und/oder Natriumbicarbonat oder Geruchskorrigentien.

Kaugummis (als weiteres Beispiel für der Mundpflege dienende Zubereitungen), welche erfindungsgemäß zu verwendende Hydroxybenzoesäureamide, deren Salze oder Gemische enthalten, umfassen im allgemeinen eine Kaugummibase, d.h. eine beim Kauen plastisch werdende Kaumasse, Zucker verschiedener Arten, Zuckeraustauschstoffe, Süßstoffe, Zuckeralkoholen, Geschmackskorrigenzien für unangenehme Geschmackseindrücke, Geschmackskorrigenzien für weitere, in der Regel nicht unangenehme Geschmackseindrücke, geschmacksmodulierende Stoffe (z.B. Inositolphosphat, Nucleotide wie Guanosinmonophosphat, Adenosinmonophosphat oder andere Stoffe wie Natriumglutamat oder 2-Phenoxypropionsäure), Feuchthaltemittel, Verdicker, Emulgatoren, Aromen und Stabilisatoren oder Geruchskorrigentien.

Als Bestandteile für erfindungsgemäße orale pharmazeutische Zubereitungen können alle üblicherweise weiteren Wirk-, Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe für orale pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Als Wirkstoffe können insbesondere auch unangenehm schmeckende oral formulierbare pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden. Die Wirk-, Grund-, Hilfs- und Zusatzstoffe können in an sich bekannter Weise in die oralen Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht regelmäßig unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) und Geruchskorrigentien sowie nicht den bitteren Geschmack betreffende Geschmackskorrigentien.

Bevorzugt können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch eine Aromakomposition enthalten, um den Geschmack und/oder Geruch der Zubereitung abzurunden und zu verfeinern. Geeignete Aromakompositionen enthalten z.B. synthetische, natürliche oder naturidentische Aroma-, Riech- und Geschmacksstoffe sowie geeignete Hilfs- und Trägerstoffe. Als besonders vorteilhaft wird dabei angesehen, dass ein bitterer oder metallischer Geschmackseindruck, der von in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenenen Aroma- oder Riechstoffen ausgeht, maskiert oder vermindert werden kann und damit das gesamte Aroma- oder Geschmacksprofil verbessert wird.

Erfindungsgemäße Zubereitungen, die als Halbfertigwaren vorliegen, können zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks von Fertigware-Zubereitungen dienen, die unter Verwendung der Halbfertigware-Zubereitung hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Zubereitungen, die als Halbfertigwaren dienen, enthalten in der Regel 0,0001 Gew.-% bis 95 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 80 Gew.-%, insbesondere aber 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, an erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxybenzoesäureamiden, deren Salzen oder deren Gemischen. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die als Halbfertigwaren vorliegen, können zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks von Fertigware-Zubereitungen dienen, die unter Verwendung der Halbfertigware-Zubereitung hergestellt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführung der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Hydroxybenzoesäureamide, deren Salze oder Gemische in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in Kombination mit zumindest einer weiteren Substanz zum Verändern, Maskieren oder Vermindern des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes verwendet. Auf diese Weise kann eine besonders wirksame Maskierung erreicht werden. Insbesondere die Kombination der erfindungsgemäß einzusetzenden Hydroxybenzoesäureamide mit anderen Geschmackskorrigenzen für unangenehme, insbesondere bittere Geschmackseindrücke ist bevorzugt.

Die weiteren Geschmackskorrigenzien können aus der folgenden Liste ausgewählt werden, ohne die Erfindung damit einzuschränken: Nucleotide (z.B. Adenosin-5'-monophosphat, Cytidin-5'-monophosphat), Lactisole, Natriumsalze (z.B. Natriumchlorid, Natriumlactat, Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumgluconoat), Hydroxyflavanone (z.B. Eriodictyol, Homoeriodictyol oder deren Natriumsalze), Aminosäuren oder Gemische von Molkeproteinen mit Lecithinen.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden und gegebenenfalls neuen Hydroxybenzoesäureamide der Fomel (I)
können hergestellt werden in einem erfindungsgemäßen Verfahren mit den folgenden Schritten:

– Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R¹ bis R⁵ die oben angegebene (vorzugsweise eine als bevorzugt gekennzeichnete) Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, Alkyloxy- oder Alkenyloxygruppe, eine (gegebenenfalls substituierte) Aryloxygruppe, eine N-Heterocyclyloxygruppe, eine N-Heterocyclylgruppe, ein Halogenatom, ein (gegebenenfalls substituiertes) Schwefelatom, eine Gruppe -O-N mit einem (mehrfach) substituierten Stickstoffatom oder eine Gruppe R-C(O)-O-, wobei R ein Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, vorzugsweise ein Halogenatom, eine nitrosubstituierte Aryloxygruppe, eine aromatische Sulfonyloxygruppe, eine N-Heterocyclylgruppe oder ein cyclisches (gegebenenfalls substituiertes) Hydroxylamin oder eine andere Carboxyl-aktivierende Gruppe, besonders bevorzugt Chlor, Brom, die p- oder o-Nitrophenyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, N-Imidazolylgruppe, N-Benzotriazolylgruppe, N-Oxyphthalimidgruppe, N-Oxybenzotriazolgruppe oder N-Oxysuccinimidgruppe ist, mit einem Amin der Formel (III)
das auch in Form seines Ammoniumsalzes vorliegen kann, wobei R⁶ und n die oben angegebenen Bedeutungen (vorzugsweise eine als bevorzugt gekennzeichnete) haben, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Säurefängers oder einer Base und/oder eines Kondensationshilfsmittels, in reiner Form oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
– gegebenenfalls anschließendes Aufarbeiten des Rohprodukts (z. B. mittels an sich bekannter Methoden) sowie gegebenenfalls Aufreinigen des (aufgearbeiteten) Rohprodukts durch z. B. Verteilungs-, Austausch oder Gelchromatographie, ggfs. fraktionierte Destillation, Sublimation, Wasserdampfdestillation, ggfs. fraktionierte Kristallisation, Membranverfahren oder andere gängige Verfahren.

Das Verfahren sei anhand des folgenden Schemas verdeutlicht:

Als Verbindung der Formel (II) können die 2-Hydroxy-, 3-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 2,3-Dihydroxy-, 2,4-Dihydroxy-, 2,5-Dihydroxy-, 2-Hydroxy-5-methoxy-, 2,6-Dihydroxy-, 3,4-Dihydroxy, 3,5-Dihydroxy, 2,3,4-Trihydroxy-, 2,3,5-Trihydroxy-, 2,3,6-Trihydroxy-2,4,5-Trihydroxy-, 2,4,6-Trihydroxy-, 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure oder deren geschützte Derivate, bevorzugt aber 2-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 2,4-Dihydroxy- oder 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure oder deren geschützte Derivate verwendet werden Als Amine der Formel (III) können 4-Hydroxy-3-methoxybenzylamin, 4-Hydroxy-3-ethoxybenzylamin, 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamin oder 3,4-Dihydroxybenzylamin eingesetzt werden. Auch deren Ammoniumsalze können verwendet werden.

Als Säurefänger oder Base können Alkalimetallhydroxide (z.B. NaOH), Alkalimetallcarbonate (z.B. Na₂CO₃ oder NaHCO₃), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Mg(OH)₂, Ba(OH)₂), Erdalkalimetalloxide (z.B. CaO) oder Erdalkalimetallcarbonate (z.B. CaCO₃), Ammoniak, aliphatische Amine (z.B. Triethylamin oder Diisopropylamin) oder heterocyclische Amine (z.B. Pyridin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin) oder basische anorganische oder organische Ionenaustauscher eingesetzt werden.

Als Kondensationshilfsmittel kann ein wasserentziehendes System verwendet werden, beispielsweise ein aktiviertes Molsieb, eine konzentrierte Säure oder ein Carbodiimid. Die Reaktion in Gegenwart von Carbodiimiden wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Bevorzugt werden die Reaktionen mit unpolaren Carbodiimiden, beispielsweise N,N'-Dicylcohexylcarbodiimid, in Ethern, insbesondere Diethylether, Dioxanen, Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether oder in Estern, beispielsweise Ethylacetat, oder in Ketonen, beispielsweise Aceton durchgeführt

Als Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch werden ansonsten bevorzugt: Wasser, niedere Alkohole (Ethanol, Methanol), Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, aliphatische Ester aliphatischer Alkohole (wie z.B. Essigsäureethylester), chlorhaltige Lösungsmittel (z.B. Chloroform) und aromatische Lösungsmitteln (z.B. Benzol, Toluol).

Die Beispiele dienen nur zur Verdeutlichung der Erfindung, ohne diese damit einzuschränken.
Beispiel 1: 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid
2,4-Dihydroxybenzoesäure (3,08 g, 20 mmol), N-Hydroxysuccinimid (2,31 g, 20 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (4,12 g, 20 mmol) werden unter Stickstoff in einem 100 ml Kolben vorgelegt und unter Rühren in 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst. Die trübe werdende Mischung wird 16 h bei 20 –25°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat direkt zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxybenzylamin-hydrochlorid (3,86 g, 20,4 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (1,68 g, 20 mmol) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Mischung wird auf 50°C unter Stickstoff aufgewärmt und bei dieser Temperatur ca. 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit verd. Salzsäure (10 %) angesäuert und mit Ethylacetat (3mal 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung (30 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bei 40 °C im Vakkum eingedampft (roh 5,8 g). 2,32 g des Rohprodukts werden mit 10 ml 25 % Natronlauge 1 h bei 40°C verseift und dann die Mischung mit verd. Salzsäure sauer gestellt. Das ausfallende Produkt wird über eine Filternutsche abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C/0,1 mbar getrocknet.
Ausbeute 1,49 g (hochgerechnet 64 %) farblose Kristalle.
HPLC-MS (RP-18-Phase, H₂O/Acetonitril von 95:5 bis 0:100 in 30 min, dann 15 min isokratisch, APCI+): RT 16,6 min, m/z = 289,87 (100 %, [M+H]⁺), > 95 %.
HRMS: ber. für C₁₅H₁₅NO₅ 289,0950, gef. 289,0927.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-6), 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz, H-2'), 6,78 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,9 Hz, H6'), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-5'), 6,32 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, H-5), 6,29 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-3), 4,45 (2H, bs, H-7'), 3,83 (3H, s, OCH₃) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 171,06 (C, C-7), 163,82 (C, C-2), 163,52 (C, C-4), 149,05 (C, C-3'), 146,82 (C, C-4'), 131,70 (C, C-1'), 130,27 (CH, C-6), 121,38 (CH, C-6'), 116,16 (CH, C-5'), 112,47 (CH, C-2'), 108,82 (C, C-1), 108,48 (CH, C-5), 103,94 (CH, C-3), 56,38 (CH₃, OCH₃), 43,80 (CH₂, C-7') ppm.
Beispiel 2: 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid
Ausgehend von 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure (3,76 g, 20 mmol) konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift 2,74 g (45 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, H₂O/MeOH von 50:50 bis 5:95 in 15 min, dann 15 min isokratisch, APCI+): RT 17,07 min, m/z = 305,91 (100 %, [M+H]⁺), > 95 %.
HRMS: ber. für C₁₅H₁₅NO₆ 305,0899, gef. 305,0903.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 6,93 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-2'), 6,79 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 1,7 Hz, H6'), 6,76 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 0,5 Hz, H-5'), 5,85 (2H, s, H-3, H-5), 4,45 (2H, bs, H-7'), 3,84 (3H, s, OCH₃) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 171,85 (C, C-7), 163,48 (C, C-3, C-6), 163,20 (C, C-4), 149,14 (C, C-3'), 146,92 (C, C-4'), 131,31 (C, C-1'), 121,31 (CH, C-6'), 116,28 (CH, C-5'), 112,35 (CH, C-2'), 96,99 (C, C-1), 96,02 (CH, C-3, C-5), 56,38 (CH₃, OCH₃), 43,67 (CH₂, C-7') ppm.
Beispiel 3: 2-Hydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid
Ausgehend von 10 mmol 2-Hydroxybenzoesäure konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift nach Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Eluenten n-Hexan/Ethylacetat 1:1 bis 1:2 (v/v) 1,87 g (68 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, H₂O/Acetonitril von 100:0 bis 0:100 in 60 min, APCI+): RT 15,1 min, m/z = 273,90 (100 %, [M+H]⁺), > 95 %.
HRMS: ber. für C₁₅H₁₅NO₄ 273,1001, gef. 273,0979.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 9,26 (1H, t, J ≈ 6 Hz, NH), 8,89 (1H, bs, OH), 7,88 (1H, ddd, J = 7,9 Hz, J = 1,7 Hz, J = 0,4 Hz, H-6), 7,39 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, J = 7,2 Hz, J = 1,7 Hz, H-4), 6,92 (1H, bs, H-2'), 6,89 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J = 1,2 Hz, H-3), 6,88 (1H, ddd, J = 8,0 Hz, J = 7,3 Hz, J = 1,2 Hz, H-5), 6,73 (2H, m, H-5', H-6'), 4,40 (2H, bd, J = 5,7 Hz, H-7'), 3,84 (3H, s, OCH₃) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 168,63 (C, C-7), 160,00 (C), 147,37 (C), 145,52 (C), 133,59 (C, C-4), 129,58 (C), 127,68 (CH, C-6), 119,83 (CH), 118,48 (CH), 117,30 (CH), 115,19 (CH, C-5'), 115,19 (C), 111,87 (CH, C-2'), 55,49 (CH₃, OCH₃), 42,13 (CH₂, C-7') ppm.
Beispiel 4: 4-Hydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid
Ausgehend von 10 mmol 4-Hydroxybenzoesäure konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift nach Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Eluenten n-Hexan/Ethylacetat 1:1 (v/v) 1 g (37 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, H₂O/Acetonitril von 100:0 bis 0:100 in 60 min, APCI +): RT 15,1 min, m/z = 273,92 (66 %, [M+H]⁺), 546,54 ([2M+H]⁺) > 95 %.
HRMS: ber. für C₁₅H₁₅NO₄ 273,1001, gef. 273,273,0996.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO, interner Standard TMS): 8,63 (1H, bd, J = 5,8 Hz, NH), 7,74 (2H, dm, J = 8,5 Hz, H-2, H-6), 6,88 (1H, m, H-2'), 6,78 (2H, dm, J = 8,8 Hz, H-3, H-5), 6,69 (2H, m, H-5', H-6'), 4,32 (2H, bd, J = 5,9 Hz, H-7'), 3,73 (3H, s, OCH₃) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 165,67 (C, C-7), 159,99 (C), 147,27 (C), 145,25 (C), 130,72 (C), 129,04 (2 × CH, C-2, C-6), 125,11 (C), 119,67 (CH, C-6'), 115,07 (CH, C-5'), 114,67 (2 × CH, C-3, C-5), 111,75 (CH, C-2'), 55,49 (CH₃, OCH₃), 42,13 (CH₂, C-7') ppm.
Beispiel 5: 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-4-hydroxy-3-methoxybenzylamid-Mononatriumsalz
Das Produkt aus Beispiel 1 (260 mg, 0,9 mmol) wird in Natronlauge (1 mol/l, 0,9 ml), Wasser (1 ml) und Ethanol (2 ml) vollständig gelöst und bei 50°C 1 h gerührt. Das Gemisch wird bei 40°C im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (10 ml) verrieben, das Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,246 g
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-6), 6,95 (1H, d, J = 1,8 Hz, H-2'), 6,79 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,9 Hz, H6'), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-5'), 6,10 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, H-5), 6,03 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-3), 4,48 (2H, bs, H-7'), 3,83 (3H, s, OCH₃) ppm.
Beispiel 6: 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamid
Ausgehend von 17 mmol 2,4-Hydroxybenzoesäure und 20 mmol 4-Hydroxy-3-ethoxybenzylaminhydrochlorid konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift nach Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Eluenten n-Hexan/Ethylacetat 3:1 (v/v) 2,1 g (41 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, APCI+): RT 17,4 min, m/z = 303,92 (100 %, [M+H]⁺), 606,21 (1,2 %, [2M+H]⁺) > 95 %.
HRMS: ber. für C₁₆H₁₇NO₅ 303,1107, gef. 303,1111.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 7,54 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 0,4 Hz, H-6), 6,81 (1H, dt, J = 1,9 Hz, J = 0,3 Hz, H-2'), 6,72 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 0,3 Hz, H-3'), 6,67 (1H, ddt, J = 8,0 Hz, J = 1,9 Hz, J = 0,5 Hz, H-6'), 6,30 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, H-5), 6,27 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 0,4 Hz, H-3), 3,78 (3H, d, J = 0,3 Hz, O-CH₃), 3,53 (2H, m, H-8), 2,80 (2H, m, H-7) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 171,15 (C, C-7), 163,79 (C, C-2), 163,41 (C, C-4) 148,95 (C, C-3'), 146,05 (C, C-4'), 130,25 (CH, C-6), 122,33 (CH, C-6'), 116,24 (CH, C-5'), 113,52 (CH, C-2'), 108,91 (C, C-1), 103,92 (CH, C-3), 56,31 (CH₃, O-CH₃), 42,37 (CH₂, C-8), 36,30 (CH₂, C-7) ppm.
Beispiel 7: 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-4-hydroxy-3-ethoxybenzylamid
Ausgehend von 10 mmol 2,4-Dihydroxybenzoesäure und 12 mmol 4-Hydroxy-3-ethoxybenzylaminhydrochlorid konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift 1,5 g (50 %) der gewünschten Verbindung als farblose Kristallmasse erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, APCI+): RT 16,11 min, m/z = 303,88 (100 %, [M+H]⁺).
HRMS: ber. für C₁₆H₁₇NO₅ 303,1107, gef. 303,1118.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 10,07 (1H, bs, OH), 8,93 (1H, bt, J = 5,9 Hz, NH), 8,78 (1H, s, OH), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-6), 6,88 (1H, d, J = 1,7 Hz, H-2'), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5'), 6,69 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 1,7 Hz, H-6'), 6,28 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, H-5), 6,22 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-3), 4,34 (1H, bd, J = 5,9 Hz, H-7'), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz, O-CH ₂-CH₃), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz, O-CH₂-CH ₃) ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 168,83 (C, C-7), 162,24 (C, C-C-2), 161,94 (C, C-4), 146,22 (C, C-3'), 145,54 (C, C-4'), 129,64 (C, C-1'), 128,69 (CH, C-6), 119,67 (CH, C-6'), 115,04 (CH, C-5'), 113,06 (CH, C-2'), 106,72 (CH, C-5), 102,41 (CH, C-3), 63,60 (CH₂, O-CH₂-CH₃), 41,66 (CH₂, C-7'), 14,49 (CH₃, O-CH₂-CH₃) ppm.
Beispiel 8: 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-3,4-dihydroxybenzylamid
Ausgehend von 17 mmol 2,4-Dihydroxybenzoesäure und 20 mmol 3,4-Dihydroxybenzylaminhydrochlorid konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift nach Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Eluenten n-Hexan/Ethylacetat 3:1 (v/v) 1,3 g (29 %) der gewünschten Verbindung als farblose Kristallmasse erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, APCI+): RT 10,34 min, m/z = 276,0 (100 %, [M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 10,05 (1H, s, OH), 8,93 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH), 8,85 (1H, s, OH), 8,72 (1H, s, OH), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz, H-6), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Hz, H-2'), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-5'), 6,56 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 2,1 Hz, H-6'), 6,28 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, H-5), 6,23 (1H, d, J = 2,4 Hz, H-3), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz, H-7') ppm.
¹³C-NMR (100 MHz; d₆-DMSO, interner Standard TMS): δ = 169,04 (C, C-7), 162,52 (C, C-4), 162,13 (C-2), 145,00 (C, C-3'), 144,12 (C, C-4'), 129,90 (C, C-1'), 128,83 (CH, C-6), 118,15 (CH, C-6'), 115,23 (CH, C-5'), 114,73 (CH, C-2'), 106,89 (CH, C-5), 102,61 (CH, C-3), 41,62 (CH₂, C-7') ppm.
Beispiel 9: 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-3-hydroxy-4-methoxybenzylamid als Vergleichsbeispiel
Ausgehend von 17 mmol 2,4-Hydroxybenzoesäure und 19 mmol 3-Hydroxy-4-methoxybenzylaminhydrochlorid konnten nach der unter Beispiel 1 aufgeführten Vorschrift nach Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Eluenten n-Hexan/Ethylacetat 3:1 (v/v) 1,45 g (30 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle erhalten werden.
HPLC-MS (RP-18-Phase, APCI+): RT 15,54 min, m/z = 289,89 (100 %, [M+H]⁺).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, interner Standard TMS): δ = 7,62 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 0,3 Hz, H-6), 6,86 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-5'), 6,81 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J = 0,3 Hz, H-2'), 6,77 (1H, ddt, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, J = 0,6 Hz, H-6'), 6,32 (1H, ddd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, J = 0,3 Hz, H-5), 6,28 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 0,3 Hz, H-3), 4,43 (2H, bs, H-7'), 3,82 (3H, s, O-CH₃) ppm.
Anwendungsbeispiel 1: Bitter-Reduzierung einer Bitterstofflösung
Um die Reduzierung des Bitter-Eindrucks zu quantifizieren, wurde die Bitterkeit einer 500 ppm enthaltenden Coffein- bzw. Salicinlösung und einer Probe, die 500 ppm Coffein bzw. Salicin und eine wechselnde Menge der beispielhaften Verbindung enthielt, von einer Expertengruppe bestimmt (Einstufung 0 [nicht bitter] bis 10 [extrem bitter]). Die Auswertung erfolgte als Berechnung der Reduktion (in %) des Bittereindrucks aus den Durchschnittswerten der Einschätzungen der Coffein- bzw. Salicinlösung bzw. der Coffein bzw. Salicin und beispielhafte Verbindung enthaltenden Lösungen. 2,4-Dihydroxybenzoesäure (2,4-DHB) wurde als Vergleich aus US 5,643,941 verwendet.
Tabelle: Bitterkeit einer Bitterstoff-Lösung und einer Bitterstoff und einer beispielhaften Verbindung enthaltenden Lösung (2,4-DHB = 2,4-Dihydroxybenzoesäure); „Prüfer positiv" bedeutet die Anzahl der Prüfer, die eine Maskierung feststellen konnten; als Fehler sind die 95 %-Konfidenzintervalle angegeben; p < 0,05 bedeutet die Signifikanz nach dem Student t-Test-Verfahren (vgl. Lehrbücher der Statistik).
Anwendungsbeispiel 2: Sprühgetrocknete Zubereitung als Halbfertigware zur Aromatisierung von Fertigwaren
Das Trinkwasser wird in einem Behälter vorgelegt und das Maltodextrin und das Gummi Arabicum darin gelöst. Anschließend wird das 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid (Beispiel 1) mit einem Turrax in die Trägerstofflösung emulgiert. Die Temperatur der Sprühlösung sollte 30°C nicht überschreiten. Das Gemisch wird dann sprühgetrocknet (Solltemperatur Eingang: 185–195°C, Solltemperatur Ausgang: 70–75°C). Die sprühgetrocknete Halbfertigware enthält ca. 18–22 % des Wirkstoffs aus Beispiel 1.
Anwendungsbeispiel 3: Schwarztee-Zubereitung
Der Tee und die Halbfertigware werden gemischt und in Teebeutel aus Filterpapier abgepackt. Zur Anwendung wird ein Teebeutel in 100–250 ml kochendes Wasser aufgegossen und 2–5 min ziehen gelassen.
Anwendungsbeispiel 4: Schwarztee-Zubereitung in Kombination mit Homoeriodictyol-Natriumsalz
Der Tee und die Halbfertigwaren werden gemischt und in Teebeutel aus Filterpapier abgepackt. Zur Anwendung wird ein Teebeutel in 100–250 ml kochendes Wasser aufgegossen und 2–5 min ziehen gelassen.
Anwendungsbeispiel 5: Verwendung in einem Soja-Getränk
Die Verbindung 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid aus Beispiel 1 wurde in Ethanol vorgelöst und zu einer Sojamilch aus einem lokalen Supermarkt hinzugefügt. Die Mischung wurde zusammen mit dem Milcharoma im Becherglas verrührt.
Anwendungsbeispiel 6: Verwendung in einem Soja-Getränk in Kombination mit γ-Aminobuttersäure
γ-Aminobuttersäure wurde in Wasser und 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid aus Beispiel 1 Ethanol vorgelöst und zu einer Sojamilch aus einem lokalen Supermarkt hinzugefügt. Die Mischung wurde zusammen mit dem Milcharoma im Becherglas verrührt.
Anwendungsbeispiel 7: Verwendung in einem Kaugummi
Teile A bis D werden gemischt und intensiv geknetet. Die Rohmasse kann z.B. in Form von dünnen Streifen zu verzehrsfertigen Kaugummis verarbeitet werden.
Anwendungsbeispiel 8: Verwendung in einer Zahnpasta
Die Inhaltsstoffe der Teile A und B werden jeweils für sich vorgemischt und zusammen unter Vakuum bei 25–30°C 30 min gut verrührt. Teil C wird vorgemischt und zu A und B gegeben; D wird hinzugefügt und die Mischung unter Vakuum bei 25–30°C 30 min gut verrührt. Nach Entspannung ist die Zahnpasta fertig und kann abgefüllt werden.

Claims

Verwendung von Hydroxybenzoesäureamiden der Formel (I)
wobei R¹ bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Hydroxy bedeutet, und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und n 1 oder 2 bedeutet, deren Salzen und deren Gemischen zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹, R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der besagten Reste Hydroxy bedeutet, und R² und R⁴ Wasserstoff bedeuten, und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und n 1 oder 2 bedeutet, deren Salzen und deren Gemischen.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ Hydroxy bedeutet, und R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, und R² und R⁴ Wasserstoff bedeuten, und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und n 1 oder 2 bedeutet, deren Salzen und deren Gemischen.
Verwendung eines Salzes eines Hydroxybenzoesäureamids gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes, wobei eine, mehrere oder sämtliche Hydroxy-Gruppen des Hydroxybenzoesäureamids deprotoniert sind und eine entsprechende Menge von Gegenkationen vorliegt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: einfach positiv geladene Kationen der ersten Haupt- und Nebengruppe, Ammoniumionen, Trialkylammoniumionen, zweifach positiv geladene Kationen der zweiten Haupt- und Nebengruppe sowie dreifach positiv geladene Kationen der dritten Haupt- und Nebengruppe, und deren Mischungen.
Verwendung von 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2-Hydroxy-benzoesäure-N-4-(hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 4-Hydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amid-Mono-Natriumsalz, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(4-hydroxy-3-ethoxybenzyl)amid, 2,4-Dihydroxybenzoesäure-N-(3,4-dihydroxybenzyl)amid oder 2-Hydroxy-5-methoxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]amid zur Maskierung oder Verminderung des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche in einer der Ernährung, der Mundpflege oder dem Genuss dienenden oder oralen pharmazeutischen Zubereitung oder kosmetischen Zubereitung zur Applikation im Bereich des Kopfes.
Hydroxybenzoesäureamide der Formel (I)
wobei R¹ Hydroxy bedeutet, und R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, und R² und R⁴ Wasserstoff bedeuten, und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und n 1 oder 2 bedeutet, deren Salze und deren Gemische.
Der Ernährung, der Mundpflege oder dem Genuss dienende Zubereitung oder kosmetische Zubereitung zur Applikation im Bereich des Kopfes, umfassend 0,000001 Gew.-% bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, eines Hydroxybenzoesäureamids, eines Salzes oder eines Gemisches wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.
Orale pharmazeutische Zubereitung, umfassend 0,000001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, eines Hydroxybenzoesäureamids, eines Salzes oder eines Gemisches wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert und mindestens einen unangenehm schmeckenden Stoff.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, umfassend zumindest einen unangenehm schmeckenden Stoff, wobei die Menge des unangenehm schmeckenden Stoffes ausreicht, um in einer Vergleichszubereitung, die kein Hydroxybenzoesäureamid, Salz oder Gemisch umfasst, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist, aber ansonsten identisch zusammengesetzt ist, als unangenehmer Geschmack wahrgenommen zu werden, und die Menge des Hydroxybenzoesäureamids, des Salzes oder des Gemisches wie es in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist, in der Zubereitung ausreicht, um den unangenehmen Geschmackseindruck des unangenehm schmeckenden Stoffes sensorisch zu maskieren oder im Vergleich mit der Vergleichszubereitung zu vermindern.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Halbfertigware, als Riech-, Aroma- oder Geschmacksstoffkomposition oder als Würzmischung vorliegt.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, weiter umfassend zumindest eine weitere Substanz zum Verändern, Maskieren oder Vermindern des unangenehmen Geschmackseindrucks eines unangenehm schmeckenden Stoffes.
Verfahren zur Herstellung eines Hydroxybenzoesäureamids der Formel (I)
mit folgendem Schritt: – Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R¹ bis R⁵ in den Formeln (I) und (II) die gleiche, oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, Alkyloxy- oder Alkenyloxygruppe, eine (gegebenenfalls substituierte) Aryloxygruppe, eine N-Heterocyclyloxygruppe, eine N-Heterocyclylgruppe, ein Halogenatom, ein (gegebenenfalls substituiertes) Schwefelatom, eine Gruppe -O-N mit einem (mehrfach) substituierten Stickstoffatom oder eine Gruppe R-C(O)-O-, wobei R ein Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, vorzugsweise ein Halogenatom, eine nitrosubstituierte Aryloxygruppe, eine aromatische Sulfonyloxygruppe, eine N-Heterocyclylgruppe oder ein cyclisches (gegebenenfalls substituiertes) Hydroxylamin oder eine andere Carboxyl-aktivierende Gruppe, besonders bevorzugt Chlor, Brom, die p- oder o-Nitrophenyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe, N-Imidazolylgruppe, N-Benzotriazolylgruppe, N- Oxyphthalimidgruppe, N-Oxybenzotriazolgruppe oder N-Oxysuccinimidgruppe ist, mit einem Amin der Formel (III)
das auch in Form seines Ammoniumsalzes vorliegen kann, wobei R⁶ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.