DE10034627A1 - New cyclic hydrocarbyl substituted oxazolidinone derivatives useful as tumor necrosis factor-alpha inhibitors in treatment of e.g. atherosclerosis, arthritis, Crohn's disease, osteoporosis, cardiac infarction and psoriasis - Google Patents

New cyclic hydrocarbyl substituted oxazolidinone derivatives useful as tumor necrosis factor-alpha inhibitors in treatment of e.g. atherosclerosis, arthritis, Crohn's disease, osteoporosis, cardiac infarction and psoriasis

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DE10034627A1
DE10034627A1 DE2000134627 DE10034627A DE10034627A1 DE 10034627 A1 DE10034627 A1 DE 10034627A1 DE 2000134627 DE2000134627 DE 2000134627 DE 10034627 A DE10034627 A DE 10034627A DE 10034627 A1 DE10034627 A1 DE 10034627A1
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Ruediger Fischer
Ulrich Mueller
Gabriele Handke
Nicole Petesch
Carsten Schmeck
Axel Kretschmer
Ulrich Nielsch
Klaus-Dieter Bremm
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Cyclic hydrocarbyl substituted oxazolidinone derivatives and their salts are new. The cyclic hydrocarbyl substituted oxazolidinone derivatives of formula (I) and their salts: d = cyclic hydrocarbyl, e.g. aryl, (optionally substituted with 1 or more Rd); b = -CH2-; m = 0-4; a = H,hydrocarbyl or saturated, partly unsaturated or aromatic heterocyclyl with 1-3 S, N or O; e = NH2 (optionally mono- or disubstituted), OH (optionally protected), 1-6C alkoxy (optionally monosubstituted with hydrocarbyl, e.g. aryl) or -x(Re3)-C(O)-y(Re1)(Re2); x,y = O or N; Re1, Re2 = H or 1-6C alkyl; or yRe1Re2 = 5-8 membered, saturated or partly unsaturated heterocyclyl with 1-3 S, N and/or O (optionally substituted), when y = N; Re3 = H or hydrocarbyl, especially 1-6C alkyl, when x = N; Rd = CHO, NO2, CX3, ORd1, 1-8C alkanoyl, alkyl (optionally substituted with 1-6C alkyl), preferably 1-6C alkyl or -NRd2Rd3; X = halo; Rd1 = hydrocarbyl (optionally substituted), e.g. aryl or 1-6C alkyl; Rd2, Rd3 = H, hydrocarbyl, 1-8C alkoxycarbonyl or -NRd4Rd5; and Rd4Rd5 = H, hydrocarbyl or 1-8C alkoxycarbonyl. Provided that: Re2 = absent, when y=O; and Re2, Re3 = absent, when x=y=O.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl-substituierte Oxazolidinone mit Cyto­ kin inhibitorischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von durch den Tumor Necrosis Faktor (TNF) ausgelösten Wirkungen wie z. B. Arteriosklerose.The present invention relates to new aryl-substituted oxazolidinones with cyto kin inhibitory effect, process for their preparation and their use as Medicines, especially for the treatment of tumor necrosis factor (TNF) triggered effects such. B. Atherosclerosis.

Tumor necrosis factor α (TNFα) ist ein proinflammatorisches Zytokin mit athero­ gener Wirkung. Proinflammatorische Zytokine sind Proteine, die als entzündungs­ fördernde Botenstoffe nach einem Stimulus in bestimmten Gewebszellen gebildet werden.Tumor necrosis factor α (TNFα) is a pro-inflammatory cytokine with athero gener effect. Pro-inflammatory cytokines are proteins that are considered inflammatory promotional messenger substances formed after a stimulus in certain tissue cells become.

TNFα ist ein Zytokin, das auch bei vielen krankhaften Entzündungsreaktionen in besonderem Maße eine Progression der Entzündung fördert. Im Extremfall, wenn TNFα vermehrt in die Blutzirkulation ausgeschüttet wird, trägt TNFα zur Ausprä­ gung lebensbedrohender Zustände, wie beispielsweise dem septischen Schock, der disseminierten intravasalen Koagulation oder der Kachexie, bei. Bei lokal begrenzter Ausschüttung von TNFα fördert es Entzündungsprozesse, die auf das Gewebe, in dem es gebildet wird, beschränkt bleiben.TNFα is a cytokine that is also used in many pathological inflammatory reactions particularly promotes inflammation progression. In extreme cases, if TNFα is increasingly released into the blood circulation, contributes to TNFα development of life-threatening conditions such as septic shock disseminated intravascular coagulation or cachexia. With locally limited Release of TNFα promotes inflammatory processes that affect the tissue in to which it is formed remain limited.

In jüngster Zeit wurde berichtet, dass TNFα eine besondere Bedeutung bei der Pro­ gression entzündlicher Prozesse in der arteriellen Gefäßwand hat. In diesem Zusam­ menhang ist die die Arteriosklerose fördernde (atherogene) Wirkung von INFα in mehreren Untersuchungen belegt worden. Es konnte nachgewiesen werden, dass TNFα in arteriosklerotischem Gewebe vermehrt gebildet wird.Recently it has been reported that TNFα is of particular importance in the pro inflammatory processes in the arterial wall. In this together Menhang is the (atherogenic) effect of INFα in promoting arteriosclerosis several studies have been proven. It could be shown that TNFα is increasingly formed in arteriosclerotic tissue.

(T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S 15-S 19, 1997; M. Kaartinen et al. Circula­ tion 94, 2787-2792, 1996, X. Lei et al., Atherosclerosis 125 (1996), 81-89) und die Wirkung von TNFα auf Zellen der Gefäßwand (Endothelzellen, Glattmuskelzellen), und insbesondere die Wirkung von TNFα auf Zellen der arteriosklerotischen Gefäßwand, die zusätzlich noch Monozyten, naive Makrophagen, Schaumzellen und Lymphozyten enthält, ist mannigfach untersucht und beschrieben worden:(T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S 15-S 19, 1997; M. Kaartinen et al. Circula tion 94, 2787-2792, 1996, X. Lei et al., Atherosclerosis 125 (1996), 81-89) and the Effect of TNFα on cells of the vascular wall (endothelial cells, smooth muscle cells), and in particular the effect of TNFα on cells of the arteriosclerotic vascular wall,  which additionally monocytes, naive macrophages, foam cells and Contains lymphocytes, has been examined and described in many different ways:

TNFα löst die Bildung von Zelladhäsionsmolekülen insbesondere auf Endothelzellen aus, wie z. B. vascular cell adhesion molecule (VCAM), intercellular adhesion mole­ cule (ICAM-1) oder P-selectin, die ihrerseits ein weiteres Einwandern von Monozy­ ten, Makrophagen und Lymphozyten zur Progression der Gefäßwandentzündung fördern (T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S 15-S 19, 1997; J. L. Barks et al. J. Immunology 159, 4532-4538, 1997, M. F. Iademarco et al., J. Clin. Invest. 95 (1995), 264-271). TNFα löst die Bildung von weiteren Zytokinen in Endothelzellen, Monozyten, Schaumzellen und Glattmuskelzellen aus. Namentlich Interleukin 1 (IL- 1) und autokrin gebildetes TNFα sind hier zu nennen.TNFα triggers the formation of cell adhesion molecules, especially on endothelial cells from how B. vascular cell adhesion molecule (VCAM), intercellular adhesion mole cule (ICAM-1) or P-selectin, which in turn is another immigration of Monozy macrophages and lymphocytes for the progression of inflammation of the vascular wall (T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S 15-S 19, 1997; J. L. Barks et al. J. Immunology 159, 4532-4538, 1997, M.F. Iademarco et al., J. Clin. Invest. 95 (1995), 264-271). TNFα triggers the formation of other cytokines in endothelial cells, Monocytes, foam cells and smooth muscle cells. Interleukin 1 (IL- 1) and autocrine TNFα are mentioned here.

TNFα löst die Bildung von Chemokinen wie monocyte chemoattractant protein (MCP-1) und Interleukin 8 (IL-8) in den genannten Gefäßzellen aus zur weiteren Rekrutierung von Monozyten und Lymphozyten in die arteriosklerotisch veränderte Gefäßwand.TNFα triggers the formation of chemokines such as monocyte chemoattractant protein (MCP-1) and interleukin 8 (IL-8) in the named vascular cells for further Recruitment of monocytes and lymphocytes into the arteriosclerotically altered Vessel wall.

TNFα löst die Bildung von Wachstumsfaktoren (z. B. platelet derived growth factor) und Matrixmetalloproteasen aus, die ihrerseits Entzündungsprozesse in der Gefäß­ wand fördern (H. Funayama, Cardiovasc. Res. 37, 216-224 (1998); T. B. Rajavashisth, Circulation 99, 3103-3109 (1999).TNFα triggers the formation of growth factors (e.g. platelet derived growth factor) and matrix metalloproteases, which in turn cause inflammatory processes in the vessel Promote the wall (H. Funayama, Cardiovasc. Res. 37, 216-224 (1998); T. B. Rajavashisth, Circulation 99, 3103-3109 (1999).

TNFα ist neben der Bedeutung für die Progression der arteriosklerotischen Gefäßentzündung (P. T. Kovanen et al., Circulation 94, 2787-2792, 1996) auch von entscheidender Bedeutung in der pathophysiologischen Progression anderer Ent­ zündungskrankheiten, für die eine Syntheseinhibition des proinflammatorischen Zytokins TNFα ebenfalls ein therapeutisch nützlicher Eingriff zur Abschwächung der Krankheit darstellt. Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen die durch TNFα Syntheseinhibition behandelt werden können, weil TNFα ursächlich zum Krankheitsbild beiträgt sind Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-ent­ zündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.TNFα is next to the importance for the progression of arteriosclerotic Vascular inflammation (P. T. Kovanen et al., Circulation 94, 2787-2792, 1996) also from crucial in the pathophysiological progression of other ent ignition diseases for which a synthesis inhibition of the proinflammatory Cytokins TNFα also a therapeutically useful intervention for weakening which represents disease. Inflammatory and autoimmune diseases can be treated by TNFα synthesis inhibition because TNFα is causative contributes to the clinical picture are arthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis,  Crohn's disease, inflammatory lung diseases like Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), graft rejection, reperfusion tissue damage after stroke, heart attack or peripheral vascular occlusion, chronic ent inflammatory fibrotic organ changes such as liver fibrosis, or the generalized Autoimmune disease systemic lupus erythematosus or other forms of Lupus erythematosus and dermal inflammatory diseases such as psoriasis.

Aus den Publikationen EP-A-0 693 491, EP-A-789 026 und EP-A-789 025 sind Oxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt.From publications EP-A-0 693 491, EP-A-789 026 and EP-A-789 025 Oxazolidinones with antibacterial effects known.

Die vorliegende Erfindung betrifft Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
The present invention relates to aryl-substituted oxazolidinones of the general formula (I)

in der
d für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Arylrest steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd substituiert sein in der b für CH2 steht und
m die Werte 0 bis 4 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus S, N, O;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- substituiertes Amino, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasser­ stoffrest, beispielsweise einen Aryl-Rest, oder einer Hydroxyschutzgruppe;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
in the
d represents a cyclic hydrocarbon radical, for example an aryl radical, which in turn may be substituted by one or more radicals R d in which b represents CH 2 and
m can assume the values 0 to 4,
where a can be hydrogen, a hydrocarbon radical or a saturated or partially unsaturated or aromatic heterocycle, having 1 to 3 heteroatoms selected from S, N, O;
in which e can stand for amino, mono- or di-substituted amino, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy which in turn can be substituted with a hydrocarbon residue, for example an aryl residue, or a hydroxy protecting group;
where e can stand for a group (eI)

worin
x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können, mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, der seinerseits weiter substituiert sein kann, bilden können;
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CX3, worin X für Halogen steht, -O-Rd1, (C1-C8)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen aus­ gewählt aus Hydroxy,
wherein
x or y can stand for oxygen or nitrogen, with the provisos
that when x is nitrogen R e3 is hydrogen or a hydrocarbon radical, preferably (C 1 -C 6 ) alkyl,
that when x and y stand for oxygen, R e2 and R e3 are omitted,
that when y is oxygen, R e2 is absent,
that R e1 , R e2 can be hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, or that when y is nitrogen R e1 and R e2 together with y including a 5 to 8-membered, saturated or partially unsaturated heterocycle can form with up to 3 heteroatoms from the series S, N, O, which in turn can be further substituted;
R d can be selected from one of the groups
-COH, -NO 2 , -CX 3 , where X is halogen, -OR d1 , (C 1 -C 8 ) alkanoyl, alkyl, preferably (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn can be substituted with Groups from selected from hydroxy,

wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Aryl-Rest oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
in which
R d1 can represent a hydrocarbon radical, for example an aryl radical or (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn can be substituted;
R d2 , R d3 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical, (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl or a group

worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, und deren Salze;
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.wherein R d4 , R d5 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical or (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl, and their salts;
Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfel­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromine water Substance acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, apples acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid,  Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfone acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calcium­ salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol­ amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compounds of the invention. Alkali metal salts are particularly preferred (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. magnesium or calcium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic Amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanol amine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel­ bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen; beispielsweise kann die Trennung durch Chromatographie an chiralen Phasen erfolgen.The compounds of general formula (I) according to the invention can be found in ver Different stereoisomeric forms occur that are either like picture and mirror image (enantiomers), or which are not like image and mirror image (diastereomers) behavior. The invention relates to both the enantiomers and the diastereomers as well as their respective mixtures. The racemic shapes can be just like that Diastereomers in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents separate; for example, separation by chromatography on chiral phases respectively.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können im Rahmen der Er­ findung auch als Solvate vorliegen. Unter Solvaten sollen hier solche Verbindungen verstanden werden, die im Kristall in definierter Weise Lösungsmittel enthalten. Solche Verbindungen können ein oder mehrere, typischerweise 1 bis 5 Äquivalente des Lösungsmittels durch Kristallisation der Verbindung aus dem entsprechenden Lösungsmittel erhalten werden. Typische Solvate sind z. B. die Hydrate, die im Kristall Wasser enthalten.The compounds of the invention and their salts can be used in the context of Er invention also exist as solvates. Such connections are meant here under solvates are understood to contain solvents in the crystal in a defined manner. Such compounds can have one or more, typically 1 to 5 equivalents of the solvent by crystallization of the compound from the corresponding Solvent can be obtained. Typical solvates are e.g. B. the hydrates in Contain crystal water.

Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt, linear, verzweigt oder cyclisch sein und 1 bis 24 C-Atome besitzen. Sie umfassen die nachfolgend genannten Alkyl-Reste. Hydrocarbon residues can be saturated or unsaturated, linear, branched or be cyclic and have 1 to 24 carbon atoms. They include the following mentioned alkyl radicals.  

Gesättigte Kohlenwasserstoffreste können linear, verzweigt oder cyclisch sein und bis zu 24 C-Atome besitzen.Saturated hydrocarbon radicals can be linear, branched or cyclic and have up to 24 carbon atoms.

Ungesättigte Kohlenwasserstoffreste können linear, verzweigt oder cyclisch sein und eine oder mehrere C-C-Doppel- und/oder -Dreifachbindungen enthalten und bis zu 24 C-Atome besitzen.Unsaturated hydrocarbon residues can be linear, branched or cyclic and contain one or more C-C double and / or triple bonds and up to Have 24 carbon atoms.

Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkylthio, Mono- und Dialkylamino, Alkyl­ sulfonyl umfassen z. B. C1-C24-, vorzugsweise C1-C12- und C7-C24-, insbesondere C1-C6- und C1-C4-Alkyl.Alkyl and the alkyl parts in alkoxy, alkylthio, mono- and dialkylamino, alkyl sulfonyl include z. B. C 1 -C 24 -, preferably C 1 -C 12 - and C 7 -C 24 -, in particular C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkyl.

C1-C24-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl.C 1 -C 24 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n-octyl , Decyl, dodecyl, palmityl, stearyl.

C1-C24-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl.C 1 -C 24 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n-octyl , Decyl, dodecyl.

C1-C6-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl.C 1 -C 6 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl.

C1-C4-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek- und tert.-Butyl.C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl.

C7-C24-Alkyl umfasst n- und i-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl.C 7 -C 24 alkyl includes n- and i-octyl, decyl, dodecyl, palmityl, stearyl.

Cyclische Kohlenwasserstoffreste können mono- oder polycyclisch, gesättigt oder ungesättigt, nicht-aromatisch oder aromatisch sein und bis zu 14 C-Atome besitzen.Cyclic hydrocarbon radicals can be mono- or polycyclic, saturated or be unsaturated, non-aromatic or aromatic and have up to 14 carbon atoms.

Im Rahmen der Erfindung bevorzugt sind aromatische cyclische Kohlenwasserstoff­ reste, insbesondere Phenyl. Aromatic cyclic hydrocarbons are preferred in the context of the invention residues, especially phenyl.  

Ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen ent­ halten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom ver­ knüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl. Bevorzugt sind Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, Morpholin-1-yl.A 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O is within the scope of the invention in general for a heterocycle which ent or one or more double bonds can hold and ver over a ring carbon atom or a ring nitrogen atom is knotting. Examples include: tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-dihydropyridin-1-yl, 1,4-dihydropyridin-1-yl, piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, azepin-1-yl, 1,4-diazepin-1-yl. Piperidin-1-yl are preferred, Piperidin-3-yl, morpholin-1-yl.

(C1-C7)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl, n-Heptanoyl.In the context of the invention, (C 1 -C 7 ) -alkanoyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position. Examples include: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl, n-hexanoyl, n-heptanoyl.

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl­ gruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycar­ bonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycar­ bonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy­ carbonyl.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemei­ nen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl­ dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyl­ oxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert. Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl. Im Rahmen der Erfin­ dung besonders bevorzugt ist die tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe.Hydroxy protecting group in the context of the definition given above is in general NEN for a protective group from the series: trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, tert. butyl oxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyloxy-carbonyl, Tetrahydropyranyl, formyl, acetyl, trichloroacetyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-methoxybenzoyl. Prefers  are acetyl, tert. Butyldimethylsilyl or tetrahydropyranyl. As part of the Erfin The tert-butyldimethylsilyl group is particularly preferred.

Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd substituiert sein kann, in der b für CH2 steht und
m die Werte 0, 1, oder 2 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen ge­ sättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyridin oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlen­ wasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl,
wobei für den Fall dass d für Phenyl steht, b vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist, und für den Fall, dass m = 0 ist, a vorzugsweise ortho- oder para- ständig an d angebunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
The present invention preferably relates to aryl-substituted oxazolidinones of the general formula (I) in the
d represents an aromatic hydrocarbon radical, preferably phenyl, which in turn can be substituted by one or more radicals R d , in which b represents CH 2 and
m can have the values 0, 1 or 2,
in which a can be hydrogen, a hydrocarbon radical or a saturated or partially unsaturated heterocycle, preferably via the 2- or 4-linked pyridine or piperidine;
in which e can be amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy which in turn can be substituted by a carbon residue, preferably phenyl,
where if d is phenyl, b is preferably ortho or para to d, and if m = 0, a is preferably ortho or para to d;
where e can stand for a group (eI)

worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1-yl, bilden können,
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert, sein kann mit Gruppen aus­ gewählt aus Hydroxy,
where x or y can represent oxygen or nitrogen,
with the requirements
that when x is nitrogen R e3 is hydrogen or a hydrocarbon radical, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl,
that when x and y stand for oxygen, R e2 and R e3 are omitted,
that when y is oxygen, R e2 is absent,
that R e1 , R e2 can be hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl, or that when y is nitrogen R e1 and R e2 together including y a 5 to 8-membered, saturated or partially unsaturated heterocycle can form with up to 3 heteroatoms from the series S, N, O, preferably morpholin-1-yl,
R d can be selected from one of the groups
-COH, -NO 2 , -CF 3 , halogen preferably chlorine, -OR d1 , (C 1 -C 7 ) alkanoyl, alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted, with groups selected from hydroxy,

wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
in which
R d1 can represent a hydrocarbon radical, preferably phenyl or (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted;
R d2 , R d3 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a group

worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, und deren Salze.wherein R d4 , R d5 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, and their salts.

Die vorliegende Erfindung betrifft besonders bevorzugt Aryl-substituierte Oxazoli­ dinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für Phenyl steht, das seinerseits durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann, in der b für CH2 steht und
m die Werte 0, oder 1 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, oder einen gesättigten oder teilweise unge­ sättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyri­ din oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise Phenyl,
in der b vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist, und für den Fall dass m = 0 ist a vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
The present invention particularly preferably relates to aryl-substituted oxazolini dinones of the general formula (I) in the
d represents phenyl, which in turn can be substituted by one or more radicals R d in which b represents CH 2 and
m can assume the values 0 or 1,
in which a can be hydrogen, or a saturated or partially unsaturated heterocycle, preferably via the 2- or 4-linked pyridine or piperidine;
in which e can be amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy which in turn can be substituted by a hydrocarbon radical, preferably phenyl,
in which b is preferably connected ortho or para to d, and in the event that m = 0, a is preferably connected ortho or para to d;
where e can stand for a group (eI)

worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht;
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen;
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt;
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1-yl, bilden können,
dass Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen aus­ gewählt aus Hydroxy,
where x or y can represent oxygen or nitrogen,
with the requirements
that when x is nitrogen, R e3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;
that when x and y are oxygen, R e2 and R e3 are omitted;
that when y is oxygen, R e2 is absent;
that R e1 , R e2 can be hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl, or that when y is nitrogen R e1 and R e2 together including y a 5 to 8-membered, saturated or partially unsaturated heterocycle can form with up to 3 heteroatoms from the series S, N, O, preferably morpholin-1-yl,
that R d can be selected from one of the groups
-COH, -NO 2 , -CF 3 , halogen preferably chlorine, -OR d1 , (C 1 -C 7 ) alkanoyl, alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted with groups from selected from hydroxy,

wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl,
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
in which
R d1 can represent a hydrocarbon radical, preferably phenyl or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R d2 , R d3 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a group

worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, und deren Salze. wherein R d4 , R d5 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, and their salts.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass
In addition, processes for the preparation of the compounds according to the invention were found, characterized in that

  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (AI)
    worin
    RAI,1 für eine Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe steht und
    RAI,2 für eine Abgangsgruppe, beispielsweise für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom steht,
    in DMF oder einem gleichwertigen Lösungsmittel mit Trialkylstan­ nylpyridinen beispielsweise Trimethylstannylpyridinen in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie beispielsweise Palladium(II)-Komplexen, beispiels­ weise Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, und einer Base, bei­ spielsweise Triethylamin, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (AII)
    umgesetzt werden und aus diesen die Hydroxyschutzgruppe RAI,1 abge­ spalten wird, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (AIII)
    erhalten werden, und für den Fall, dass RAI,1 für die Benzyl-Gruppe steht, diese abgespalten wird, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (AII) gelöst in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, bei­ spielsweise Ethanol, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Salzsäure und eines Übergangsmetall-Katalysators, beispielsweise Palladium Mohr hydriert werden und    1. [A] compounds of the general formula (AI)
    wherein
    R AI, 1 represents a hydroxy protecting group, for example a benzyl group and
    R AI, 2 represents a leaving group, for example a halogen atom, in particular a bromine atom,
    in DMF or an equivalent solvent with trialkylstan nylpyridinen for example trimethylstannylpyridines in the presence of reducing agents such as palladium (II) complexes, for example bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, and a base, for example triethylamine, to give compounds of general formula (AII)
    are implemented and the hydroxy protecting group R AI, 1 is cleaved from them, so that the compounds of the general formula (AIII)
    are obtained, and in the event that R AI, 1 stands for the benzyl group, this is split off by compounds of the general formula (AII) dissolved in a polar solvent, for example an alcohol, for example ethanol, in the presence of an acid , for example hydrochloric acid and a transition metal catalyst, for example palladium, and are hydrogenated
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (AIII) in polaren Lösungsmitteln, wie DMF oder einem gleichwertigen Lösungsmittel, mit Isocyanaten, bei­ spielsweise Ethylisocyanat in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, beispielsweise Phosphazen-Base P1-tBu, zu Verbindungen mit der allge­ meinen Formel (BI)
    worin RBI,1 für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl steht,    2. [B] Compounds of the general formula (AIII) in polar solvents, such as DMF or an equivalent solvent, with isocyanates, for example ethyl isocyanate in the presence of a deprotonating agent, for example phosphazene base P 1 -tBu, to give compounds with the general formula (BI)
    wherein R BI, 1 represents a hydrocarbon radical, preferably (C 1 -C 6 ) alkyl,

umgesetzt werden.be implemented.

Die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch das nachstehende Formelschema erläutert.
The processes according to the invention are illustrated by the formula scheme below.

Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören unpolare Lösemittel, polaraprotische Lösemittel und protische Löse­ mittel.Depending on the individual process steps, suitable solvents are suitable the usual solvents that do not change under the reaction conditions. These include non-polar solvents, polar aprotic solvents and protic solvents medium.

Als unpolare Lösemittel seien beispielsweise genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrak­ tionen; aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Dichlorbenzol; Ether wie Diethylether, tert.-Butyldimethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether (1,2-Dimethoxyethan, "glyme" oder "DME") oder Diethylenglykoldimethylether ("diglyme").Examples of non-polar solvents are: aliphatic and aromatic Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum petroleum tions; aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, Trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, dichlorobenzene; Ethers such as diethyl ether, tert-butyldimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), glycol dimethyl ether (1,2-dimethoxyethane, "glyme" or "DME") or diethylene glycol dimethyl ether ("diglyme").

Als polaraprotische Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Ketone wie Aceton oder Butanon, Essigsäureester wie Ethylacetat oder Butylacetat [welches?], Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon ("NMP"), Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Dimethylsulf­ oxid (DMSO), basische Lösemittel wie Pyridin, Picolin, N-Methylpiperidin.Examples of polar aprotic solvents are: ketones such as acetone or butanone, acetic acid esters such as ethyl acetate or butyl acetate [which?], amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone ("NMP"), nitriles such as acetonitrile, nitro compounds such as nitromethane, dimethyl sulfate oxide (DMSO), basic solvents such as pyridine, picoline, N-methylpiperidine.

Als protische Lösemittel seien beispielsweise genannt: Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol.Examples of protic solvents are: water or alcohols such as Methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol.

Die Lösemittel können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF) und Ethanol.The solvents can also be used in the form of mixtures. Preferred solvents are dimethylformamide (DMF) and ethanol.

Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie­ drigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Wenn nicht anders angegeben, werden die Reaktionen bei Raumtem­ peratur durchgeführt. All implementations are generally in normal, elevated or in ernie third pressure carried out (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure. Unless otherwise stated, the reactions are at room temperature temperature carried out.  

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Erkrankungen an Mensch und Tier verwendet werden.The compounds described above can be used to prepare medicinal products be used for the treatment of diseases in humans and animals.

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind Inhibitoren der TNFα Biosyn­ these. Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen, wie z. B. der Atherosklerose sowie Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat- Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.The compounds described above are inhibitors of TNFα Biosyn thesis. They can be used in the prevention and treatment of Cardiovascular diseases, such as B. atherosclerosis and arthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory Lung diseases such as Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), graft Rejection, reperfusion tissue damage after stroke, heart attack or peripheral vascular occlusions, chronic inflammatory fibrotic Organ changes such as liver fibrosis, or the generalized Autoimmune disease systemic lupus erythematosus or other forms of Lupus erythematosus and dermal inflammatory diseases such as psoriasis.

Die Hemmung der der TNFα Biosynthese durch vorstehend beschriebene Verbin­ dungen kann in biologischen Tests in vitro und in vivo nachgewiesen werden.The inhibition of TNFα biosynthesis by the verb described above dungs can be demonstrated in biological tests in vitro and in vivo.

Der Wirkstoff kann zur Erzielung einer systemischen Wirkung oral oder parenteral, für eine äußere Wirkung lokal appliziert werden.The active ingredient can be administered orally or parenterally to achieve a systemic effect, can be applied locally for an external effect.

Für die parenterale Applikation eignen sich insbesondere Applikationsformen auf die Schleimhäute (buccal/lingual/sublingual, rectal, nasal, pulmonal, conjunctival oder intravaginal) oder in das Körperinnere. Dies kann unter Umgehung der Resorption geschehen (intrakardial, intraarteriell, intravenös, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption geschehen (intracutan, subcutan, percutan, intra­ muskulär oder intraperitoneal).Application forms on the are particularly suitable for parenteral administration Mucous membranes (buccal / lingual / sublingual, rectal, nasal, pulmonal, conjunctival or intravaginal) or inside the body. This can be done by bypassing absorption happen (intracardially, intraarterially, intravenously, intraspinally or intralumbally) or with absorption activated (intracutaneous, subcutaneous, percutaneous, intra muscular or intraperitoneal).

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Applikationsformen verab­ reicht werden. The active ingredients can be administered alone or in the form of administration forms be enough.  

Für die orale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. normale und magensaftresistente Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.For oral application are suitable as forms of application u. a. normal and enteric-coated tablets, capsules, dragees, pills, granules, pellets, powders, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.

Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen Injektions- und Infusionslösungen.For parenteral administration, injection and administration forms are suitable Infusion solutions.

Für die lokale Applikation mit systemischer Verteilung eignen sich Suppositorien und Aerosole, ist keine systemische Verteilung erwünscht so eignen sich Vaginal­ kapseln, Nasen-, Ohren- Augentropfen, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Sprays.Suppositories are suitable for local application with systemic distribution and aerosols, if no systemic distribution is desired, vaginal are suitable capsules, nose, ear, eye drops, aqueous suspensions (lotions, shakes mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or Sprays.

In den Applikationsformen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0-100 Gew.-% vorliegen; bevorzugterweise soll die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.In the application forms, the active ingredient can be used in a concentration of 0-100% by weight are present; preferably the concentration of the active ingredient 0.5-90 wt%, i.e. H. in amounts that are sufficient Achieve dosage range.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe, z. B. Trägerstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.The active substances can be added to the applications listed in a manner known per se forms are transferred. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, e.g. B. carriers, solvents, vehicles, Emulsifiers and / or dispersants.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat). Examples of auxiliaries include: water, solid carriers such as natural Liche or synthetic stone powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. Milk sugar), non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), Emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. Magnesium sulfate).  

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässriger Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration, tablets can of course also contain additives like sodium citrate along with additives like starch, gelatin and the like Chen included. Aqueous preparations for oral administration can continue with flavor enhancers or colorants.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous for parenteral administration Amounts from about 0.001 to 25 mg / kg, preferably about 0.001 to 10 mg / kg Give body weight for effective results. With oral Application, the amount is about 0.001 to 50 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeit­ punkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on body weight, application route, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time point or interval at which the application takes place.

1. Nachweis der TNFα Biosyntheseinhibition in humanen Blutmonozyten1. Detection of TNFα biosynthesis inhibition in human blood monocytes

Periphere Blutmonozyten werden wie folgt aus 150 ml Blut von gesunden Probanden isoliert:Peripheral blood monocytes are made from 150 ml of blood from healthy volunteers as follows isolated:

Das Blut wird in Vacutainer-Röhrchen (Fa. Becton-Dickinson GmbH, Heidelberg, Best. Nr. 362753) 20 Minuten bei 1500 g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Monozyten werden gemäß der Vorschrift des Herstellers aus einer Zone über dem Trenngel abgesaugt und in einem 50 ml Falcon Zentrifugenröhrchen in 50 ml phos­ phat-gepufferter Saline suspendiert und erneut 20 Minuten bei 300 g zentrifugiert.The blood is in Vacutainer tubes (Becton-Dickinson GmbH, Heidelberg, Order No. 362753) centrifuged for 20 minutes at 1500 g at room temperature. The Monocytes are removed from a zone above the cell according to the manufacturer's instructions Aspirated separating gel and in a 50 ml Falcon centrifuge tube in 50 ml phos phat-buffered saline suspended and centrifuged again at 300 g for 20 minutes.

Das Zell-Pellet wird in 10 ml Versene-Lösung (Fa. Life-Technologies GmbH, Karls­ ruhe, Best.-Nr. 15040-033) suspendiert und erneut 5 Minuten bei 300 g zentrifugiert. Anschließend werden die Zellen in Kulturmedium RPMI 1640 (Fa. Life-Technolo­ gies GmbH, Karlsruhe, Best.-Nr. 21875-059) aufgenommen. Für das Kulturmedium werden als Zusätze jeweils 1% (vol/vol) der folgenden Lösungen verwendet: 200 mM L-Glutamin; 5000 E/ml Penicillin G und 5 mg/ml Steptomycin-Sulfat; 1,0 M HEPES Pufferlösung; 100 mM Natriumpyruvat; Lösung; nichtessentieller Aminosäuren (Fa. Life-Technologies GmbH, Karlsruhe, Best.-Nr. 11140-035) Weiterhin wird dem Kulturmedium noch 10% (vol/vol) fötales Kälberserum zuge­ setzt.The cell pellet is dissolved in 10 ml of Versene solution (Life-Technologies GmbH, Karls rest, order no. 15040-033) and centrifuged again at 300 g for 5 minutes. The cells are then placed in culture medium RPMI 1640 (from Life-Technolo gies GmbH, Karlsruhe, order no. 21875-059) added. For the culture medium  1% (vol / vol) of the following solutions are used as additives: 200 mM L-glutamine; 5000 U / ml penicillin G and 5 mg / ml steptomycin sulfate; 1.0 M HEPES buffer solution; 100 mM sodium pyruvate; Solution; nonessential Amino acids (Life-Technologies GmbH, Karlsruhe, order no.11140-035) Furthermore, 10% (vol / vol) fetal calf serum is added to the culture medium puts.

Die Monozyten werden in 100 µl in diesem Kulturmedium mit einer Zelldichte von 2,5 × 105 Zellen/Vertiefung in einer 96-Loch Mikrotiterplatte (Fa. Falcon/Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ 07035, Microtest III, Tissue Culture Plate) ausgesät. Nach 1 bis 2 Stunden haften die Monozyten an der Oberfläche an. Das Medium wird abgesaugt und die Monozyten werden mit 100 µl Kulturmedium gewaschen. An­ schließend werden in die Vertiefungen 150 µl Kulturmedium, die Testsubstanz, ge­ löst in 50 µl Kulturmedium und 50 µl Lipopolysaccharid-(LPS-) Lösung (0,5 µg/ml LPS gelöst in Kulturmedium: Escherichia coli Serotype 0111:B4 von Fa. Sigma, St. Louis, MO 63178, USA, Best. Nr. L-3012) zugegeben und 18 Stunden im Zellkul­ turinkubator bei 37°C und 5% CO2 Atmosphäre inkubiert.The monocytes are sown in 100 μl in this culture medium with a cell density of 2.5 × 10 5 cells / well in a 96-well microtiter plate (Falcon / Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ 07035, Microtest III, Tissue Culture Plate) , After 1 to 2 hours, the monocytes adhere to the surface. The medium is suctioned off and the monocytes are washed with 100 ul culture medium. Subsequently, 150 μl of culture medium, the test substance, are dissolved in 50 μl of culture medium and 50 μl of lipopolysaccharide (LPS) solution (0.5 μg / ml of LPS in culture medium: Escherichia coli Serotype 0111: B4 from Fa. Sigma, St. Louis, MO 63178, USA, Order No. L-3012) was added and incubated for 18 hours in a cell culture incubator at 37 ° C. and 5% CO2 atmosphere.

Die gebildete Menge TNFα wird in je 100 µl Überstand der Testansätze mit einem kommerziell verfügbaren enzymgekoppelten Immunosorbent-Test (ELISA), z. B. von der Fa. R Systems GmbH, 65205 Wiesbaden, Best.-Nr. DTA50, gemäß den An­ gäben des Herstellers quantitativ bestimmt. Die TNFα Syntheseinhibition lässt sich auf diese Weise konzentrationsabhängig von der eingesetzten Testsubstanz be­ stimmen. Die Konzentration der Testsubstanz, die eine halbmaximale TNFα Syntheseinhibition (EC50) bewirkt, wird aus der entsprechenden Dosis-Wirkungs­ kurve ermittelt.The amount of TNFα formed is in 100 µl supernatant of the test batches with a commercially available enzyme-linked immunosorbent test (ELISA), e.g. B. from from R Systems GmbH, 65205 Wiesbaden, order no. DTA50, according to An would be determined quantitatively by the manufacturer. The TNFα synthesis inhibition can in this way depending on the concentration of the test substance used voices. The concentration of the test substance, which is a half-maximum TNFα Synthesis inhibition (EC50) is caused by the corresponding dose-response curve determined.

Tabelle 1 Table 1

TNF-ELISA: Wirkdaten TNF ELISA: Effective data

2. Nachweis der Hemmung der TNF-Freisetzung in vivo2. Evidence of inhibition of TNF release in vivo

Für die Bestimmung der TNF-Freisetzung in vivo wurden weibliche Balb/c oder OF- 1-Mäuse (Iffa-Credo) eingesetzt. Diese wurden 4 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt.Female Balb / c or OF- were used to determine the TNF release in vivo. 1 mice (Iffa creed) used. These were checked 4 hours before the start of the experiment sober.

Die zu testenden Substanzen wurden per os, intraperitoneal oder intravenös verab­ reicht. Bei peroraler und intraperitonealer Gabe betrug das Applikationsvolumen 10 ml/kg, während bei intravenöser Gabe nur 5 ml/kg appliziert wurden.The substances to be tested were administered by os, intraperitoneally or intravenously enough. The application volume was peroral and intraperitoneal 10 ml / kg, whereas only 5 ml / kg were administered with intravenous administration.

Die TNF-Freisetzung in den Mäusen wurde durch die Applikation von LPS aus S. minnesota (4 mg/kg) induziert, das intraperitoneal in einem Volumen von 25 ml/kg in 0,9% NaCl verabreicht wurde. Die LPS-Gabe fand routinemäßig 30 Minuten nach der peroralen Substanzgabe statt. Zur Analyse von kinetischen Fragestellungen oder nach intravenöser Gabe wurde LPS 15 bis 120 Minuten nach Substanzgabe injiziert.The TNF release in the mice was characterized by the application of LPS S. minnesota (4 mg / kg) induced the intraperitoneally in a volume of 25 ml / kg was administered in 0.9% NaCl. LPS administration was routinely 30 minutes later the oral administration of substance. For the analysis of kinetic questions or after intravenous administration, LPS was injected 15 to 120 minutes after substance administration.

Bei allen Studien wurde den Mäusen 1,5 Stunden nach LPS-Gabe durch retro-orbi­ tale Punktion Blut entnommen und der weiteren Analyse zugeführt. Das entnom­ mene Blut wurde 10 Minuten bei 1400 U/min zentrifugiert um Serum zu gewinnen. Unter Einsatz eines TNF-ELISA der Firma R wurde in den Serumproben der Gehalt an TNF bestimmt. In all studies, the mice were administered retro-orbi 1.5 hours after LPS administration tale puncture blood was taken and sent for further analysis. That comes from My blood was centrifuged at 1400 rpm for 10 minutes to collect serum. Using a TNF ELISA from R, the TNF content determined.  

3. Nachweis der anti-atherosklerotischen Wirkungen der vorstehend beschriebenen Verbindungen und TNF-Syntheseinhibitoren im Modell der ApoE knockout Maus3. Evidence of the anti-atherosclerotic effects of the above described compounds and TNF synthesis inhibitors in the model the ApoE knockout mouse

Zur Feststellung der anti-atherosklerotischen Wirkung der Verbindungen wurde das Modell der ApoE-defizienten Maus verwendet. Bei diesem Modell handelt es sich um Mäuse, die aufgrund eines Gendefektes im Apolipoprotein E einen gestörten Lipidstoffwechsel aufweisen und innerhalb von 3 Monaten im Herzklappenbereich eine Form der Atherosklerose entwickeln, die der fortgeschrittenen Atherosklerose des Menschen sehr ähnlich ist. Dieses Modell hat sich in den letzten Jahren zu einem Standardmodell der Atheroskleroseforschung entwickelt.To determine the anti-atherosclerotic activity of the compounds, the Model of the ApoE deficient mouse used. This model is mice that have a disturbed gene due to a gene defect in apolipoprotein E. Have lipid metabolism and within 3 months in the heart valve area develop a form of atherosclerosis, that of advanced atherosclerosis of humans is very similar. This model has become one in recent years Standard model of atherosclerosis research developed.

Zur Quantifizierung der Atherosklerose wird der interessierende Bereich der Herz­ klappe entnommen und in Paraffin fixiert. Anschließend wird in histologischen Schnitten die Querschnittsfläche der atherosklerotischen Ablagerungen mit Hilfe eines Computergestützten Morphometriesystem bestimmt To quantify atherosclerosis, the area of interest is the heart flap removed and fixed in paraffin. Then in histological Cut the cross-sectional area of the atherosclerotic deposits with the help of a computer-based morphometry system  

AbkürzungenAbbreviations

abs.: absolut
Ac: Acetyl
aq.: wässrig
Boc: tert.-Butoxycarbonyl
Bu: Butyl
CDI: N,N'-Carbonyldiimidazol
DC: Dünnschichtchromatographie
DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DEAD: Azodicarbonsäurediethylester
dest.: destilliert
DIBAH: Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME: 1,2-Dimethoxyethan
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMPU: N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
DMSO: Dimethylsulfoxid
DPPA: Diphenylphosphorylazid
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
eq: Äquivalent(e)
Et: Ethyl
fl.: flüssig
Fp.: Schmelzpunkt
Fr.: Fraktion
GC: Gaschromatographie
ges.: gesättigt
HMPT: Hexamethylphosphorsäuretriamid
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol×H2O
HOSu: N-Hydroxysuccinimid
HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz.: konzentriert
Kp.: Siedepunkt
krist.: kristallin/kristallisiert
LAH: Lithiumaluminiumhydrid
LDA: Lithium-N,N-diisopropylamid
LiHMDS: Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
Lit.: Literatur(stelle)
Lsg.: Lösung
MCPBA: meta-Chlorperbenzoesäure
Me: Methyl
MEK: Methylethylketon
MPLC: Mitteldruckflüssigchromatographie
MS: Massenspektroskopie
MTBE: Methyl-tert.butylether
Nd.: Niederschlag
NBS: N-Brom-Succinimid
NMM: N-Methylmorpholin
NMR: Kernresonanzspektroskopie
p. A.: pro analysi
Ph: Phenyl
pr: Propyl
RF: Rückfluss
RF: Retentionsindex (bei DC)
RT: Raumtemperatur
subl.: sublimiert
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid
TBDMS: tert.-Butyldimethylsilyl
TEA: Triethylamin
techn.: technisch
TFA: Trifluoressigsäure
TFAA: Trifluoracetanhydrid
THF: Tetrahydrofuran
titr.: titriert
TMS: Trimethylsilyl
TPP: Triphenylphosphin
TPPO: Triphenylphosphinoxid
verd.: Verdünnt
Vol.: Volumen
wässr.: Wässrig
Z: Benzyloxycarbonyl
Zers.: Zersetzungabs .: absolutely
Ac: acetyl
aq .: watery
Boc: tert-butoxycarbonyl
Bu: butyl
CDI: N, N'-carbonyldiimidazole
TLC: thin layer chromatography
DCC: N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
DEAD: diethyl azodicarboxylate
dist .: distilled
DIBAH: diisobutyl aluminum hydride
DMAP: 4-N, N-dimethylaminopyridine
DME: 1,2-dimethoxyethane
DMF: N, N-dimethylformamide
DMPU: N, N'-dimethylpropyleneurea
DMSO: dimethyl sulfoxide
DPPA: diphenylphosphoryl azide
EDC: N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide × HCl
eq: equivalent (s)
Et: ethyl
fl .: liquid
Mp .: melting point
Fr .: fraction
GC: gas chromatography
sat .: saturated
HMPT: hexamethylphosphoric triamide
HOBt: 1-hydroxy-1H-benzotriazole × H2O
HOSu: N-hydroxysuccinimide
HPLC: high pressure, high performance liquid chromatography
conc .: concentrated
Kp .: boiling point
krist .: crystalline / crystallized
LAH: lithium aluminum hydride
LDA: Lithium-N, N-diisopropylamide
LiHMDS: Lithium-N, N-bistrimethylsilylamide
Lit .: literature (place)
Solution: solution
MCPBA: meta-chloroperbenzoic acid
Me: methyl
MEK: methyl ethyl ketone
MPLC: medium pressure liquid chromatography
MS: mass spectroscopy
MTBE: methyl tert-butyl ether
Nd .: precipitation
NBS: N-bromine succinimide
NMM: N-methylmorpholine
NMR: nuclear magnetic resonance spectroscopy
p. A .: pro analysi
Ph: phenyl
pr: propyl
RF: reflux
RF: retention index (for DC)
RT: room temperature
subl .: sublimed
TBAF: tetrabutylammonium fluoride
TBDMS: tert-butyldimethylsilyl
TEA: triethylamine
techn .: technical
TFA: trifluoroacetic acid
TFAA: trifluoroacetic anhydride
THF: tetrahydrofuran
titr .: titrated
TMS: trimethylsilyl
TPP: triphenylphosphine
TPPO: triphenylphosphine oxide
dil .: diluted
Vol .: volume
watery: watery
Z: benzyloxycarbonyl
Decomposition: decomposition

Die für die Dünnschichtchromatografie benutzten Laufmittel sind:
A = Dichlormethan/Methanol = 96/4
B = Dichlormethan/Methanol = 98/2
C = Toluol/Ethanol = 10/1
D = Dichlormethan/Methanol = 9/1 The eluents used for thin layer chromatography are:
A = dichloromethane / methanol = 96/4
B = dichloromethane / methanol = 98/2
C = toluene / ethanol = 10/1
D = dichloromethane / methanol = 9/1

Ausgangsverbindungen starting compounds

Beispiel I Example I

5-[(Benzyloxy)methyl]-3-[4-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on 5 - [(benzyloxy) methyl] -3- [4- (4-pyridinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one

2,0 g (5,52 mmol) 5-[(Benzyloxy)methyl]-3-(4-bromophenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Synthese des Ausgangsmaterials erfolgte nach: 5. Raddatz, 5. Bartel, W. Guarnieri, U. Rosentreter, M. Ruppelt, H. Wild, R. Endermann, H.-P. Kroll, K. Henninger, WO 99 40094 A1) werden unter Argon in 30 mL wasserfreiem DMF mit 1,6 g (6,63 mmol) frisch hergestelltem 4-Trimethylstannyl-pyridin (Synthese: J. E. Phillips, R. H. Herber, J. Organomet. Chem. 268, 39 (1984).), 0,28 g (0,39 mmol) Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und 1,37 g (13,5 mmol) Triethylamin versetzt und 48 Stunden bei 60°C gerührt. Darauf wird das DMF im Hochvakuum bei maximal 40°C abgedampft und der Rückstand chromatographisch in seine Kom­ ponenten aufgetrennt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 99 : 1).
Ausbeute: 1,9 g (95%)
Rf = 0,19 (B)
MS (FAB): 361 [M + H]+ 2.0 g (5.52 mmol) 5 - [(benzyloxy) methyl] -3- (4-bromophenyl) -1,3-oxazolidin-2-one (synthesis of the starting material was carried out according to: 5. Raddatz, 5. Bartel , W. Guarnieri, U. Rosentreter, M. Ruppelt, H. Wild, R. Endermann, H.-P. Kroll, K. Henninger, WO 99 40094 A1) are treated under argon in 30 mL anhydrous DMF with 1.6 g (6.63 mmol) freshly prepared 4-trimethylstannyl-pyridine (synthesis: JE Phillips, RH Herber, J. Organomet. Chem. 268, 39 (1984).), 0.28 g (0.39 mmol) bis- ( triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 1.37 g (13.5 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred at 60 ° C. for 48 hours. The DMF is then evaporated in a high vacuum at a maximum of 40 ° C. and the residue is chromatographically separated into its components (silica gel 60, Merck, dichloromethane: methanol = 99: 1).
Yield: 1.9 g (95%)
R f = 0.19 (B)
MS (FAB): 361 [M + H] +

Analog zur Ausgangsverbindung IV werden die Verbindungen der folgenden Tabelle hergestellt.
The compounds in the following table are prepared analogously to the starting compound IV.

Beispiel V Example V

5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on 5- (hydroxymethyl) -3- [4- (4-pyridinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-2-one

0,37 g (1,02 mmol) der Verbindung IV werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 6 N Salzsäure auf pH = 2-3 gestellt und in Gegenwart von 0,2 g Palladium/Mohr als Katalysator 18 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Ansatz wird über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumcarbo­ nat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 0,27 g (97%)
Rf = 0,17 (A)0.37 g (1.02 mmol) of compound IV are dissolved in 100 ml of ethanol, adjusted to pH = 2-3 with 6N hydrochloric acid and hydrogenated in the presence of 0.2 g of palladium / black as catalyst for 18 hours at room temperature. The mixture is filtered off through Celite and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and the organic phase is washed with saturated sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 0.27 g (97%)
R f = 0.17 (A)

Analog zur Ausgangsverbindung VIII werden die Verbindungen der folgenden Tabelle hergestellt.
The compounds in the following table are prepared analogously to the starting compound VIII.

Herstellungsbeispiele Preparation Examples

Beispiel 1 example 1

{2-Oxo-3-[4-(4-pyridinylmethyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl ethylcarbamat {2-Oxo-3- [4- (4-pyridinylmethyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl ethyl carbamate

0,13 g (0,45 mmol) der Verbindung des Beispiels werden in 3 ml. DMF gelöst, mit 0,04 g (0.56 mmol) Ethylisocyanat und einem Tropfen N'''-tert-Butyl- N,N,N',N',N",N"-hexamethylphosphorimidsäuretriamid (Phosphazen-Base P1-tBu) versetzt und über Nacht bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,11 g (69%)
Fp. = 140°C
Rf = 0,12 (A)0.13 g (0.45 mmol) of the compound of the example are dissolved in 3 ml. DMF, with 0.04 g (0.56 mmol) of ethyl isocyanate and a drop of N '''- tert-butyl-N, N, N' , N ', N ", N" -hexamethylphosphorimidsäuretriamid (phosphazene base P1-tBu) and stirred overnight at 23 ° C. The reaction mixture is poured into water and the precipitate is filtered off with suction and dried.
Yield: 0.11 g (69%)
Mp = 140 ° C
Rf = 0.12 (A)

Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die Verbindungen der folgenden Tabelle hergestellt.
The compounds in the following table are prepared analogously to the procedure in Example 1.

Beispiel 5 Example 5

{(5R)-2-Oxo-3-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl methylcarbamat Hydrochlorid {(5R) -2-Oxo-3- [3- (4-pyridinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl methyl carbamate hydrochloride

0,02 g (0,061 mmol) {(5R)-2-Oxo-3-[3-(4-pyridinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5- yl}methyl methylcarbamat werden in 2 ml Dichlormethan/Methanol (1 : 1) gelöst und mit 0,5 ml 1 N Salzsäure versetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: quant.
Fp.: < 250°C0.02 g (0.061 mmol) {(5R) -2-oxo-3- [3- (4-pyridinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} methyl methyl carbamate are dissolved in 2 ml dichloromethane / methanol ( 1: 1) dissolved and mixed with 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid. The solvent is then distilled off and the residue is dried in vacuo.
Yield: quant.
Mp .: <250 ° C

Claims (7)

1. Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in der
d für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Arylrest steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd sub­ stituiert sein kann,
in der b für CH2 steht und
m die Werte 0 bis 4 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus S, N, O;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di-substituiertes Amino, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Aryl-Rest, oder einer Hydroxy­ schutzgruppe;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin
x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, der seinerseits weiter substituiert sein kann, bilden können;
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CX3, worin X für Halogen steht, -O-Rd1, (C1-C8)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen Aryl- Rest oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C8)-Alkoxycarbonyl,
und deren Salze.1. Aryl-substituted oxazolidinones of the general formula (I)
in the
d represents a cyclic hydrocarbon radical, for example an aryl radical, which in turn can be substituted by one or more radicals R d ,
where b is CH 2 and
m can assume the values 0 to 4,
where a can be hydrogen, a hydrocarbon radical or a saturated or partially unsaturated or aromatic heterocycle, having 1 to 3 heteroatoms selected from S, N, O;
in which e can stand for amino, mono- or di-substituted amino, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy which in turn can be substituted with a hydrocarbon radical, for example an aryl radical, or a hydroxy protective group;
where e can stand for a group (eI)
wherein
x or y can represent oxygen or nitrogen,
with the requirements
that when x is nitrogen R e3 is hydrogen or a hydrocarbon radical, preferably (C 1 -C 6 ) alkyl,
that when x and y stand for oxygen, R e2 and R e3 are omitted,
that when y is oxygen, R e2 is absent,
that R e1 , R e2 can be hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl, or that when y is nitrogen R e1 and R e2 together with y including a 5 to 8-membered, saturated or partially unsaturated heterocycle can form with up to 3 heteroatoms from the series S, N, O, which in turn can be further substituted;
in the round can be selected from one of the groups
-COH, -NO 2 , -CX 3 , where X is halogen, -OR d1 , (C 1 -C 8 ) alkanoyl, alkyl, preferably (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn can be substituted with Groups selected from hydroxy,
in which
R d1 can represent a hydrocarbon radical, for example an aryl radical or (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn can be substituted;
R d2 , R d3 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical, (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl or a group
where R d4 , R d5 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical or (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl,
and their salts. 2. Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl steht, der seinerseits mit einem oder mehreren Resten Rd substituiert sein kann,
in der b für CH2 steht und
m die Werte 0, 1, oder 2 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyridin oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hy­ droxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl,
wobei für den Fall dass d für Phenyl steht, b vorzugsweise ortho- oder para- ständig an d angebunden ist, und für den Fall, dass m = 0 ist, a vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder einen Kohlenwasser­ stoffrest, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl steht,
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen,
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt,
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1- yl, bilden können,
in der Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstofftest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann;
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5
stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und deren Salze.2. Aryl-substituted oxazolidinones of the general formula (I) in the
d represents an aromatic hydrocarbon radical, preferably phenyl, which in turn can be substituted by one or more radicals R d ,
where b is CH 2 and
m can have the values 0, 1 or 2,
where a can stand for hydrogen, a hydrocarbon residue or a saturated or partially unsaturated heterocycle, preferably via the 2- or 4-linked pyridine or piperidine;
in which e can be amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy which in turn can be substituted by a hydrocarbon radical, preferably phenyl,
where if d is phenyl, b is preferably ortho or para to d, and if m = 0, a is preferably ortho or para to d;
where e can stand for a group (eI)
where x or y can represent oxygen or nitrogen,
with the requirements
that when x is nitrogen R e3 is hydrogen or a hydrocarbon radical, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl,
that when x and y stand for oxygen, R e2 and R e3 are omitted,
that when y is oxygen, R e2 is absent,
that R e1 , R e2 can be hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl, or that when y is nitrogen R e1 and R e2 together including y a 5 to 8-membered, saturated or partially unsaturated heterocycle can form with up to 3 heteroatoms from the series S, N, O, preferably morpholin-1-yl,
R d can be selected from one of the groups
-COH, -NO 2 , -CF 3 , halogen preferably chlorine, -OR d1 , (C 1 -C 7 ) alkanoyl, alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted with groups selected from hydroxy,
in which
R d1 can represent a hydrocarbon test, preferably phenyl or (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted;
R d2 , R d3 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a group
where R d4 , R d5
can represent hydrogen, a hydrocarbon radical or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
and their salts. 3. Aryl-substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in der
d für Phenyl steht, das seinerseits durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann,
n der b für CH2 steht und
m die Werte 0, oder 1 annehmen kann,
in der a stehen kann für Wasserstoff, oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise über die Position 2- oder 4- angebundenes Pyridin oder Piperidin;
in der e stehen kann für Amino, mono- oder di- (C1-C4)-Alkylamino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy das seinerseits substituiert sein kann mit einem Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl,
in der b vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d angebunden ist, und für den Fall dass m = 0 ist a vorzugsweise ortho- oder para-ständig an d ange­ bunden ist;
in der e stehen kann für eine Gruppe (eI)
worin x oder y für Sauerstoff oder Stickstoff stehen können,
mit den Massgaben,
dass wenn x für Stickstoff steht Re3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht;
dass wenn x und y für Sauerstoff stehen, Re2 und Re3 entfallen;
dass wenn y für Sauerstoff steht, Re2 entfällt;
dass Re1, Re2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl stehen können, oder dass wenn y für Stickstoff steht Re1 und Re2 gemeinsam unter Einschluss von y einen 5 bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N, O, vorzugsweise Morpholin-1- yl, bilden können,
dass Rd stehen kann für eine der Gruppen ausgewählt aus
-COH, -NO2, -CF3, Halogen vorzugsweise Chlor, -O-Rd1, (C1-C7)-Alkanoyl, Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus Hydroxy,
wobei
Rd1 stehen kann für einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl,
Rd2, Rd3 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstofftest, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
worin Rd4, Rd5 stehen können für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und deren Salze.3. Aryl-substituted oxazolidinones of the general formula (I) in the
d represents phenyl, which in turn can be substituted by one or more radicals R d ,
n the b stands for CH 2 and
m can assume the values 0 or 1,
in which a can be hydrogen, or a saturated or partially unsaturated heterocycle, preferably via the 2- or 4-linked pyridine or piperidine;
where e can be amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy which in turn can be substituted with a hydrocarbon radical, preferably phenyl,
in which b is preferably connected ortho or para to d, and if m = 0, a is preferably connected ortho or para to d;
where e can stand for a group (eI)
where x or y can represent oxygen or nitrogen,
with the requirements
that when x is nitrogen, R e3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl;
that when x and y are oxygen, R e2 and R e3 are omitted;
that when y is oxygen, R e2 is absent;
that R e1 , R e2 can be hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl, or that when y is nitrogen R e1 and R e2 together including y a 5 to 8-membered, saturated or partially unsaturated heterocycle can form with up to 3 heteroatoms from the series S, N, O, preferably morpholin-1-yl,
that R d can be selected from one of the groups
-COH, -NO 2 , -CF 3 , halogen preferably chlorine, -OR d1 , (C 1 -C 7 ) alkanoyl, alkyl, preferably (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted with groups selected from hydroxy,
in which
R d1 can represent a hydrocarbon radical, preferably phenyl or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R d2 , R d3 can represent hydrogen, a hydrocarbon test, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a group
where R d4 , R d5 can represent hydrogen, a hydrocarbon radical or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl,
and their salts. 4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.4. Compounds according to any one of claims 1 to 3 for use in the Fighting disease. 5. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung von Arzneimitteln.5. Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for Her provision of medicines. 6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung von Arzneimitteln die vorbeugend, lindernd, oder heilend wirken bei durch TNFα vermittelten Krankheitsbildern wie Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungen­ krankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat- Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-entzündliche fibrotische Organ­ veränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Antoimmun­ erkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.6. Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for Her Provision of medicines that have a preventive, soothing or healing effect disease patterns mediated by TNFα such as arthritis, rheumatoid Arthritis, osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lungs diseases such as Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), graft  Rejection, reperfusion tissue damage after stroke, heart attack or peripheral vascular occlusions, chronic inflammatory fibrotic organ changes like liver fibrosis, or the generalized Antoimmun systemic lupus erythematosus or other forms of Lupus erythematosus and dermal inflammatory diseases such as psoriasis. 7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.7. Medicament containing a compound according to any one of claims 1 to 3 and a pharmaceutically acceptable auxiliary.
DE2000134627 2000-07-17 2000-07-17 New cyclic hydrocarbyl substituted oxazolidinone derivatives useful as tumor necrosis factor-alpha inhibitors in treatment of e.g. atherosclerosis, arthritis, Crohn's disease, osteoporosis, cardiac infarction and psoriasis Withdrawn DE10034627A1 (en)

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