CN1816531A - 用于治疗肥胖症的芳基烷基酸衍生物的制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗或预防肥胖症和相关疾病的某些芳基烷基酸化合物、组合物以及方法。

Description

用于治疗肥胖症的芳基烷基酸衍生物的制备方法和用途
本申请要求2003年5月9日申请的美国临时申请60/469,619的优先权，通过引用将其全部内容结合到本文。
                      发明领域
本发明涉及治疗或预防肥胖症和相关疾病的某些芳基烷基酸化合物、组合物以及方法。
                      发明背景
肥胖症(体脂肪相对瘦体重偏高)是一种现代社会非常普遍的慢性疾病。肥胖症不仅伴随社会歧视，而且伴随寿命减少以及许多医学问题，包括不健康的心理发展、冠状动脉病、高血压、中风、糖尿病、高脂血症以及某些癌症。(参见例如Nishina等，Metab.43：554-558，1994；Grundy和Barnett，Dis.Mon.36：641-731，1990；Rissanen等，British MedicalJournal，301：835-837，1990)。
肥胖症仍然是一个难题，治疗方法受到限制。因此，还需要开发有效缓解肥胖症的药物和治疗方法。
肥胖症的标志性特征是白色脂肪组织(WAT)质量增加，大部分是因为甘油三酸酯累积。WAT质量增加是产生肥胖症相关并发症的关键因素。甘油二酯O-酰基转移酶(DGAT，EC 2.3.1.2)是结合细胞膜的酶，该酶催化甘油三酸酯生物合成的最终步骤。具有DGAT活性的两种酶已被表征：DGAT-1(1型甘油二酯O-酰基转移酶)(参见例如美国专利6,100,077；Cases等，Proc.Nat.Acad.Sci.95：13018-13023，1998)和DGAT-2(2型甘油二酯O-酰基转移酶)(Cases等，J.Biol.Chem.276：38870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2不具有显著的蛋白序列同一性。重要的是在用高脂肪食物激发后，DGAT-1缺失小鼠没有变得肥胖，而野生型同窝出生小鼠则相反(Smith等，NatureGenetics 25：87-90，2000)。DGAT-1缺失小鼠的摄食后血浆葡萄糖浓度降低，并且能量消耗增加，但是具有正常的血清甘油三酸酯浓度(Smith等，2000)，这很可能是因为保留有DGAT-2活性。由于DGAT-1在肠和脂肪组织中表达(Cases等，1998)，所以有至少两种可能的机制来解释DGAT-1缺失小鼠对饮食诱导性肥胖症的抗性。首先，消除肠中DGAT-1活性可能阻止甘油三酸酯在肠细胞重新形成并通过乳糜微粒进入血液循环。其次，敲出脂肪细胞的DGAT-1活性可能降低WAT中甘油三酸酯的沉积。DGAT-1缺失小鼠表型以及我们的有关DGAT-1抑制剂在食物诱导性肥胖(DIO)小鼠的研究结果表明DGAT-1抑制剂具有治疗肥胖症和肥胖症相关并发症的效用。
                      发明详述
本发明涉及芳基烷基酸衍生物及其药学上的盐和酯，它们具有抑制DGAT1(1型甘油二酯O-酰基转移酶)以及治疗肥胖症和相关疾病的作用。
本发明的一个实施方案是下式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或酯：
其中
Q为O、S或NR5；
A是选自以下的连接基：
Figure A20048001919200261
其中p为1或2，
和
Figure A20048001919200262
其中m为0，n为1、2、3或4，或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R1和R2独立选自氢、卤基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自氢、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、以及任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤基取代的苯基；
R4选自氢、硝基和(C1-C6)烷基；
或者
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基，
当两个所述苯环取代基为(C1-C6)烷基并且连接在苯环的相邻碳原子时，它们可以结合在一起构成5-7元碳环；
R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6为氢；
R7为氢；或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、双[(C1-C3)烷基]氨基、或任选被卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基取代的苯基；
或者
R6和R7均为(C1-C6)烷基；
或者
R6和R7可以与它们连接的碳原子一起构成3-5元碳环或者以下的6元环：
其中W为CH2、C(CH3)2、O、NR9、S或SO2；
R8为(C1-C6)烷基；
R9为氢或(C1-C6)烷基。
本发明第二个实施方案是一种下式(Ia)化合物或者其药学上可接受的盐或酯：
其中
Q、A和R1-R4具有上述用于式(I)的含义。
本发明第三个实施方案是一种下式(Ib)化合物或者其药学上可接受的盐或酯：
其中
Q、A和R1-R4具有上述用于式(I)的含义。
本发明的例子可以参见下述实施例以及表1和表2。实施例介绍的化合物用作本发明的典型例子，应当理解的是本发明范围不限于实施例的范围。本领域熟练技术人员能够理解的是可以在变化本文公开的结构、物质、组合物和方法后实施，但是这样的变化被认为是属于本发明范围的。
以上涉及的术语在全文中具有以下含义：
术语“卤基”是指F、Br、Cl和I。
术语“(C1-C6)烷基”和“(C2-C6)烷基”是指直链或支链饱和烃基，分别具有约1至约6个碳原子和2至约6个碳原子。所述烃基还可以包括作为所述烷基一部分的环状烷基。这样的基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环己基、环丙基-甲基和环戊基-甲基。
术语“(C1-C6)烷氧基”是指具有约1至约6个碳原子的直链或支链饱和烃基，所述基团连接至氧原子。所述烷氧基通过所述氧原子连接分子的其余部分。所述烃基还可以包括作为烷基一部分的环状烷基。这样的基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3，3-二甲基丙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环戊基氧基等。
术语“(C1-C6)卤代烷氧基”是指在碳上被卤素原子取代的(C1-C6)烷氧基。这样的基团包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、1-氟-2，2-二氯乙氧基等。
术语“(C1-C6)卤代烷基”是指在碳上被卤素原子取代的(C1-C6)烷基。这样的基团包括三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、二氟乙基、1-氟-2，2-二氯乙基、3-氯丙基、4-溴己基等。
术语“氨基羰基”、“(C1-C6)烷基氨基羰基”和“双[(C1-C6)烷基]氨基羰基”是指被氮原子取代的羰基[C(＝O)]，其中所述氮原子分别未被取代、被一个(C1-C6)烷基取代、或被两个(C1-C6)烷基取代。羰基是所述取代基与分子其余部分的连接点。这样的基团包括氨基甲酰基[NH2C(＝O)-]、N-甲基氨基甲酰基[CH3NHC(＝O)]、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基[CH3CH2CH2N(CH3)C(＝O)-]和N，N-二乙基氨基甲酰基[(CH3CH2)2NC(＝O)-]等。
术语“羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基”是指被氮原子取代的羰基[C(＝O)]，其中所述氮原子被一个(C2-C6)烷基取代，所述烷基进一步被羟基取代。这样的基团包括2-羟基乙基氨基甲酰基-、3-羟基丙基氨基甲酰基、4-羟基己基氨基甲酰基等。
术语“氨基磺酰基”、“(C1-C6)烷基氨基磺酰基”和“双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基”是指被氮原子取代的S(＝O)2，其中所述氮原子分别未被取代、被一个(C1-C6)烷基取代、或被两个(C1-C6)烷基取代。S(＝O)2是所述取代基与分子其余部分的连接点。这样的基团包括氨基磺酰基[NH2S(＝O)2-]、N-甲基氨基磺酰基-[CH3NHS(＝O)2]、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基[CH3CH2CH2N(CH3)S(＝O)2-]和N，N-二乙基氨基磺酰基[(CH3CH2)2NS(＝O)2-]等。
术语“(C1-C6)烷基羰基氨基”是指这样的氨基：其中氮原子被羰基取代，所述羰基进一步被(C1-C6)烷基取代。氮原子是所述取代基与分子其余部分的连接点。这样的基团包括乙酰基氨基[CH3C(＝O)NH-]、丙酰基氨基[CH3CH2C(＝O)NH-]、异丁酰基氨基[(CH3)2CHC(＝O)NH-]等。
术语“(C1-C6)烷基磺酰基氨基”是指这样的氨基：其中氮原子被磺酰基[S(＝O)2]取代，所述磺酰基进一步被(C1-C6)烷基取代。氮原子是所述取代基与分子其余部分的连接点。这样的基团包括甲基磺酰基氨基[CH3S(＝O)2NH-]、丙基磺酰基氨基[CH3CH2CH2S(＝O)2NH-]和异丙基磺酰基氨基[(CH3)2CHS(＝O)2NH-]等。
术语“1-吗啉基羰基”和“1-哌啶基羰基”分别是指
Figure A20048001919200291
和
术语“任选取代的”是指这样修饰的部分可以具有0个至所指出的最大数量的取代基。各个取代基可以替换这样修饰的部分的任何氢原子，只要这样的替换在化学上是可能的，并且在化学上是稳定的。在任何部分有两个或更多取代基时，所选的各个取代基独立于任何其它取代基，因此，各个取代基可以是相同或不同的。
任何部分描述为被取代时，则该部分可以有一个或多个指出的取代基，并且可以位于该部分的任何有效位置上。在任何部分有两个或更多取代基时，各个术语的定义应该独立于该术语在任何其它位置的定义。
式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的代表性盐包括常规无毒盐和季铵盐，它们用例如无机酸或有机酸或碱通过本领域公知的方法制备。举例来讲，这样的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
碱盐包括碱金属盐例如钾盐和钠盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、以及与有机碱的铵盐例如二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺。此外，含碱性氮的基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基(strearyl)的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤例如苄基溴和苯乙基溴以及其它试剂。
本发明的酯是式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的药学上可接受的无毒酯衍生物。例如，这些酯包括含羟基的式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的酯衍生物，它们用乙酸、苯甲酸、扁桃酸、硬脂酸、乳酸、水杨酸、羟基萘甲酸、葡庚糖酸和葡萄糖酸制备。例如，这些酯还包括含羧酸的式(I)和(Ia)化合物的酯衍生物，它们用药学上可接受的醇制备。药学上可接受的醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丙醇、2-甲氧基乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、2-(二乙基氨基)乙醇、2-(1-哌啶基)乙醇、2-(1-吗啉基)乙醇、羟基乙酸、N，N-二甲基乙醇酰胺、羟基丙酮等。对本领域熟练技术人员同样显而易见的是式(Ia)化合物是羟基酸，因此可以形成环状(即内酯)。这些酯(包括式(Ib)表示的酯)属于本发明的范围。式(I)、(Ia)和(Ib)化合物可以通过本领域熟练技术人员公知的各种方法酯化。本领域熟练技术人员很容易了解如何成功实现上述酯化方法以及其它的酯化方法。
式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的敏感性或反应性基团在以上任何制备酯的方法中可能需要被保护，保护基团可以通过本领域公知的常规方法加入、脱去。
本发明化合物可能因为不对称中心的性质或者旋转受限而以异构体形式存在。可以是不对称中心为(R)-、(S)-或(R，S)构型的任何异构体。
应当理解的是当本发明化合物存在两个或更多不对称中心时，则示例结构通常可能存在多个非对映异构和对映异构体，纯净的非对映异构和纯净的对映异构体是优选的实施方案。纯净的立体异构体、非对映异构体、对映异构体以及它们的混合物均属于本发明范围。
本发明化合物的所有异构体，无论是单独的、纯净的、部分纯净的，还是为外消旋混合物，都属于本发明范围。所述异构体的提纯以及所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
由双键或环周围取代基性质产生的几何异构体可能为顺(＝Z-)或反(＝E-)式构型，两种异构体形式都属于本发明范围。
用于制备本发明化合物的具体方法取决于所需的具体化合物。所选的具体部分以及不同部分的具体取代基等因素均在制备本发明具体化合物的途径中起一定作用。本领域普通技术人员很容易找出这些因素。
对于合成任何特定化合物，本领域熟练技术人员能够理解在包含某些取代基的化合物的合成中可能需要使用保护基团。有关合适保护基团以及加入和脱去保护基团的方法的介绍可以参见例如Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene，JohnWiley and Sons，New York，1991。
在以下反应流程中，本领域熟练技术人员能够理解实际使用的试剂和溶剂可以选自本领域公知的多种等效试剂和溶剂。因此，当反应流程中给出具体的试剂或溶剂时，它们仅仅是完成该特定反应流程所需条件的说明性例子。附带的文本中未明确的缩写在以下“缩写词和首字母缩写词”部分列出。
本发明另一个目标是提供制备本发明化合物的方法。本发明化合物可以用容易获得的原料按照以下反应流程和实施例介绍的方法以及其显而易见的改良方法制备。
本发明化合物的一般制备方法
本发明式(I)化合物可以按照以下反应流程1或反应流程2给出的两种一般方法制备。
在反应流程1中，在钯催化剂(例如PdCl2(dppf))存在下，式(II)化合物与式(III)硝基苯基硼酸或硼酸酯(boronic ester)进行偶合反应，得到式(V)中间体。可以通过标准方法(例如铁/乙酸)还原式(V)化合物的硝基，得到相应的式(VI)氨基化合物。制备式(VI)化合物的替代途径是使式(II)化合物与任选保护的式(IV)苯胺基硼酸/硼酸酯进行钯催化的偶合反应，如果需要，接着脱去保护，直接得到式(VI)化合物。各自的硝基或氨基硼酸/硼酸酯试剂(III)和(IV)是市售的，或者可以用相应的容易获得的卤代硝基苯通过本领域公知的方法制备。
然后，使式(VI)化合物与2-卤基-取代的杂环和相关的式(VII)化合物反应得到式(VIII)化合物(R≠H)或式(I)化合物(R＝H)。式(VIII)化合物可以在标准酯水解条件下水解得到式(I)化合物。
                      反应流程1
Figure A20048001919200331
[或R＝H时，为(I)]
以下反应流程2给出了式(III)和(IV)的硼酸或硼酸酯不容易获得时制备式(VIII)化合物的替代方法。用相应的式(II)化合物制备式(X)硼酸酯：使(II)与硼酸酯试剂(例如频哪醇硼烷(pinnacol borane))反应获得式(X)中间体。在钯催化剂和碱(例如碳酸钾)存在下，式(X)硼酸/硼酸酯试剂可以与式(IX)2-苯胺基-杂环偶合得到式(VIII)中间体。使(X)与任选保护的式(XI)卤代苯胺进行偶合反应也可以制备式(VIII)化合物，这提供了另一种制备式(VI)中间体的途径。按照反应流程1水解(VIII)得到式(I)化合物。
                      反应流程2
Figure A20048001919200341
R＝H或烷基                                                    [或R＝H时，为(I)]
X＝Cl，Br，或I
Y＝Cl，Br，I，或SO2烷基
Q＝NR5，O，或S
R”＝H或烷基，两个R″可以构成环
PG＝任选的保护基团
可以用容易获得的式(XII)酸酐或式(XIII)酰氯-酯按照反应流程3的标准Friedel-Crafts酰化反应制备式(II)化合物。
                      反应流程3
Figure A20048001919200351
式(XIII)中间体是市售的，或者可以用容易获得的前体利用简单的方法制备。反应流程4给出了制备式(XIIIa)化合物[(XIII)，A＝-(CH2)C(R6)(R7)-]的一般方法。酯化式(XV)的取代羧酸得到式(XVI)的取代酯；用溴乙酸叔丁酯烷基化以上酯得到式(XVII)二酯。在酸性条件下选择性脱去叔丁基得到式(XVIII)单酸单酯，可以通过标准方法(例如SOCl2)将其转化为式(XIIIa)酯-酰氯。
                      反应流程4
Figure A20048001919200352
式(II)化合物(其中A为
Figure A20048001919200353
R6为H，p为1)可以按照
反应流程5制备：在强碱(例如氢化钠)存在下，用式(XX)苯酰甲基溴烷基化式(XIX)的取代丙二酸酯，得到式(XXI)中间体。将(XXI)水解后脱羧得到式(IIa)化合物[(II)，A为(CH2)CH(R7)]。
                      反应流程5
反应流程6概括介绍了的式(II)化合物(其中A为 m为0，n为1、2、3或4，A任选被最多两个R8取代)的制备方法。此反应流程说明了获得式(II)化合物(可能有立体异构体)的一般方法，特别展示了式(IId)和式(IIe)的(R，R)非对映异构体的制备方法。
在反应流程6中，将式(XIIb)酸酐[式(XII)，其中A为
Figure A20048001919200363
m为0，n为1、2、3或4，A任选被最多两个R8取代]用两步转化为式(XIIIb)化合物[式(XIII)，其中A为上文用于式(XII)的定义]。按照反应流程3的方法用(XIIIb)制备式(IIb)化合物。式(IIb)可以通过碱性水解转化为式(IIc)化合物。如果需要，可以用标准方法将(IIc)拆分为它的旋光对映体，例如通过用旋光活性碱(例如(R)-或(S)-1-苯基乙胺)选择性结晶它的非对映异构体盐，然后将盐酸化释放纯净的旋光化合物。由此，可以制备式(IId)化合物，并且可以转化为相应的式(Ie)酯。
应当理解的是式(IIb)至式(IIe)的中间体可以通过以上反应流程1和2的方法各自用于相应的式(I)化合物，由此可以制备式(I)化合物的不同非对映异构体。
                      反应流程6
Figure A20048001919200371
式(IIb)-(IIe)化合物是这样的式(II)化合物：其中A为
m为0；n为1、2、3或4；A任选被最多两个R8取代
其它式(II)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文介绍的方法制备，例如利用化合物1(按照McDonald等，J.Org.Chem.35：2666-2669，1970介绍的方法制备)、2(按照Hronowski等，Can.J.Chem.66：61-70，1988介绍的方法制备)、3(按照Chung等，Bioorg.Med.Chem.Lett.5：1097-1102，1995；Seetz等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas107：160-162，1988介绍的方法制备)、4(按照Jun等，Bull.Korean Chem.Soc.9：206-209，1988介绍的方法制备)、5(参见例如美国专利6,562,828介绍的方法)、6和7(参见例如Carlon等，Org.Prep.Proc.Int.9：94-96，1977；美国专利3,256,277；Bushweller等，J.Org.Chem.54：2404-2409，1989介绍的方法)。
此外，可以采用本领域已知的其它方法制备式(II)化合物。举例来讲，为了制备以下的特定式(II)化合物(标为8-13)，可以采用以下方法：8(参见例如WO 9615096和美国专利5,789,434)；9(参见例如WO 9717317介绍的方法)；10(参见例如van der Mey等，J.Med.Chem.44：2511-2522，2001；Gaare等，Acta Chem.Scand.51：1229-1233，1997；Kuchar等，Coll.Czech.Chem.Commun.51：2617-25，1986介绍的方法)；11(参见例如Kawamatsu等，Arzneim.Forsch.30：454-459，1980；Bajaj等，J.Indian Chem.Soc.52：1076-1078，1975介绍的方法)；12和13(参见例如WO 9615096，Sen等，Indian J.Chem.23B：821-824，1984介绍的方法)。
Figure A20048001919200391
式(IX)化合物可以如下制备：使式(XXII)苯胺与式(VII)化合物反应，通常在惰性溶剂中一起加热。此方法由反应流程7图示说明。
                      反应流程7
Figure A20048001919200392
Y＝Br，Cl，I，或SO2烷基
X＝Cl，Br，或I
其它式(IX)化合物可以通过本领域已知的其它方法制备，举例来讲，使硫氰酸2-氧代乙酯与式(XXII)苯胺按照已知方法反应生成2-(芳基氨基)-噻唑(Sharma等，Tetrahedron，15：53-59，1961；Schantl等，Synth.Commun.28：1451-1462，1998)。
式(VII)化合物可以通过本领域已知的方法制备，例如以下的方法：(a)2-氯-5-氰基苯并噻唑和2-氯-6-氰基苯并噻唑(WO2002000633)；(b)5-乙酰胺基-2-氯苯并噻唑(Sharpe等，J.Med.Chem.15：523-529，1972)；(c)6-乙酰胺基-2-氯苯并噻唑(Katz，J.Am.Chem.Soc.73：4007-4010，1951)；(d)2-氯-5-苯并噻唑甲酰胺、2-氯-N-甲基-6-苯并噻唑甲酰胺、2-氯-N-乙基-5-苯并噻唑甲酰胺、2-氯-N，N-二甲基-5-苯并噻唑甲酰胺、2-氯-N，N-二甲基-6-苯并噻唑甲酰胺、2-氯-N-(2-羟基乙基)-5-苯并噻唑甲酰胺、2-氯-N-(2-羟基乙基)-6-苯并噻唑甲酰胺和2-氯-7-吗啉代羰基-苯并噻唑(美国专利3,654,296)；(e)6-丁氧基-2-氯-苯并噻唑(Bordi等，Farmaco 49：153-166，1994)；(f)2-氯-6-异丙氧基-苯并噻唑、2-氯-5-氰基-苯并噁唑和5-氰基-2-甲硫基苯并噻唑(Eur.Patent Appl.EP1308439A1)；(g)2-氯-5-甲基磺酰基-苯并噁唑(Lok等，J.Org.Chem.61：3289-3297，1996)；(h)2-氯-5-(4-甲基-苯基)-噻唑、2-氯-5-(4-异丙基-苯基)-噻唑和2-氯-5-(2，4-二甲基-苯基)-噻唑(Merijanian等，J.Org.Chem.51：543-545，1986；(i)2-氯-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑(Fr.Demande FR 2152345)；(j)2-氯-4，5-二甲基噻唑(Begtrup等，Acta Chem.Scand.46：372-383，1992)；(k)2-氯-4-羟基甲基噻唑(WO 2000078746)；(l)2-氯-4-甲基噻唑(Eur.Pat.Appl.EP1216997)；(m)2-氯-5-氰基苯并噁唑、2-氯苯并咪唑-5-甲腈、2-氯-5-三氟甲基苯并咪唑、2-氯-5-氟苯并咪唑、2，5-二氯苯并咪唑、2-氯-5-硝基苯并咪唑、2-氯-1-甲基苯并咪唑、2-氯-5-三氟甲基-1-甲基苯并咪唑和2-氯-5-氟-1-甲基苯并咪唑(Eur.Pat.Appl.EP1308439A1)；(n)2-氯-1-甲基-苯并咪唑、2-氯-1-乙基-苯并咪唑、2-氯-1-异丙基-苯并咪唑、2-氯-1-苄基-苯并咪唑和2-氯-6-氟-1-甲基-1-苯并咪唑(WO2001047898)；(o)2-氯-1-环丙基-苯并咪唑(Orjales等，J.Med.Chem.40：586-593，1997)；(p)2-氯-7-甲氧基-1-异丙基-苯并咪唑和2-氯-5-氟-1-异丙基-苯并咪唑(Fr.Demande FR 2773800)。
式(Ia)化合物可以用式(I)或式(VI)化合物和选择性还原剂制备，采用本领域熟练技术人员已知的选择性还原方法。例如，可以用硼氢化钠或类似的还原剂处理式(I)化合物，得到相应的式(Ia)化合物。
可以用式(Ia)化合物在无水溶剂(例如甲苯)中通过内酯化羟基酸的标准方法(例如在酸催化剂(例如TsOH)存在下)制备式(Ib)化合物。
Figure A20048001919200401
本发明的例子可以参见下述实施例以及表1和表2。实施例介绍的化合物用作本发明的典型例子，应当理解的是本发明范围不限于施例的范围。本领域熟练技术人员能够理解的是本发明可以在变化本文公开的结构、物质、组合物和方法后实施，但是这样的变化被认为是属于本发明范围的。
                   制备本发明化合物
总的说明
质谱
化学电离质谱(CI-MS)用Hewlett Packard 5989A质谱仪获得，质谱仪配备Hewlett Packard 5890Gas Chromatograph，使用J&W DB-5柱(0.25μM涂层；30m×0.25mm)。离子源维持在250℃，在50-800amu以每次2秒扫描光谱。
液相色谱-电喷雾质谱(LC-MS)数据利用以下两种方法之一获得。在以下实施例和表格中，给出包括HPLC保留时间的LC-MS数据。除非另有说明，否则使用方法1。
方法1：Hewlett-Packard 1100 HPLC，配备四元泵、可变波长检测器(设置在254nm)、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)以及FinniganLCQ离子阱质谱仪(电喷雾电离)。在120-1200amu扫描光谱，根据源头离子数量采用可变离子时间。洗脱剂为A：含0.02％TFA的2％乙腈/水，B：含0.018％TFA的2％水/乙腈。梯度洗脱：10％B-95％B，3.5min，流速1.0mL/min，开始保持0.5min，最后在95％B保持0.5min。总运行时间6.5min。
方法2：Gilson HPLC系统，配备两个Gilson 306泵、Gilson 215Autosampler、Gilson二极管阵列检测器、YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)以及Micromass LCZ一个四极棒质谱仪(z-spray电喷雾电离)。在120-800amu扫描光谱1.5秒。ELSD(蒸发光散射检测器)数据按照类似途径获得。洗脱剂为A：含0.02％TFA的2％乙腈/水，B：含0.018％TFA的2％水/乙腈。梯度洗脱：10％B-90％B，3.5min，流速1.5mL/min，开始保持0.5min，最后在90％B保持0.5min。总运行时间4.8min。使用另外的转换阀进行柱转换和再生。
NMR光谱
常规一维NMR光谱法采用300MHz或400MHz VarianMercury-plus光谱仪。将样品溶于氘化溶剂(Cambridge Isotope Labs)，转移到5mm ID Wilmad NMR管。在293°K获取光谱。化学位移记录为ppm，参考适当的溶剂信号，例如对于1H光谱，DMSO-d6 2.49ppm、CD3CN 1.93ppm、CD3OD 3.30ppm、CD2Cl25.32ppm、CDCl37.26ppm；对于13C光谱，DMSO-d6 39.5ppm、CD3CN 1.3ppm、CD3OD 49.0ppm、CD2Cl253.8ppm和CDCl377.0ppm。
手性色谱
手性色谱采用Pirkle Covalent(R，R)Whelk-O 210/100(RegisTechnologies)作为固定相。流动相为A＝己烷(包含0.1％TFA)和B＝异丙醇(包含0.1％TFA)。常用梯度为10％B-60％B，25min。在某些情况下，使用10-90％B或50-90％B的梯度。定量和馏分收集基于330nm(以及280nm)的UV检测。通常将样品溶于DMF后注射；对于分析操作，这些样品溶液用甲醇进一步稀释。对于分析操作，使用4.6×250mm柱，流速＝1mL/min，Shimadzu分析型HPLC。对于制备操作，使用20×250mm柱，流速＝25mL/min，GilsonHPLC，典型的样品注射量50mg。
缩写词和首字母缩写词
以下缩写在整个公开文本中使用时，具有下面的含义：
aq               水溶液
BuOH             丁醇
CDCl3           氘化氯仿
Celite□     硅藻土过滤剂，Celite Corp.
DCE            二氯乙烷
DCM            二氯甲烷
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
DMSO-d6       氘化二甲亚砜
ee             对映体过量
EI-MS          电子轰击-质谱
ESI-MS         电喷雾电离-质谱
EtOH          乙醇
EtOAc         乙酸乙酯
h              小时
iPrOH         异丙醇
GC-MS          气相色谱-质谱
HPLC           高压液相色谱
HRMS           高分辨质谱
LC-MS          液相色谱-质谱
MeI            甲基碘
MeOH          甲醇
min            分钟
MS             质谱法
NMR            核磁共振
PdCl2(dppf)  1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
p.o.           口服
Rf             TLC保留因子
rt             室温
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
                制备式(II)、(V)和(VI)的化合物
                            中间体A
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
4-碘-N-甲酰苯胺
Figure A20048001919200442
步骤1
在氩气氛下，用加液漏斗向4-碘苯胺(30.0g，137mmol)的100mLTHF和100mL甲苯溶液缓慢加入乙酸酐(16.0g，157mmol)和甲酸(10.8g，235mmol)的溶液。在加入期间将反应混合物温度维持在15℃以下。在加入完毕后，在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物用水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。分离出有机层，用水(2×200mL)和200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在用硫酸钠干燥后，减压浓缩混合物获得乳白色固体4-碘-N-甲酰苯胺(33.5g，＞98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.26(d，J＝2Hz，1H)，7.64(d，J＝12Hz，2H)，7.40(d，J＝11.7Hz，2H)和30％互变异构体；ESI-MS m/z 248.0(MH+)。
4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure A20048001919200451
步骤2
溴苯(7.71g，49.1mmol)和3，3-二甲基二氢-2，5-呋喃二酮(5.99g，46.7mmol)的二氯乙烷(150mL)冷却溶液中(冰/水浴)加入三氯化铝(13.28g，99.58mmol)。撤去冰浴，在室温搅拌反应混合物过夜。用冰/水浴再次冷却混合物，然后用1M盐酸水溶液猝灭。加入水(70mL)，分离各层。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage仪器，17∶83乙酸乙酯/己烷)得到白色固体4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(8.34g，63％)。LC-MS：保留时间2.79min；m/z 284.8(MH+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(s，6H)，3.27(s，2H)，7.60(d，2H)，7.81(d，2H)。
4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
步骤3
4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(8.33g，29.2mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(3.95g，37.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入1M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)。在50℃搅拌反应混合物22h。减压浓缩混合物。加入甲苯(2×60mL)，再次浓缩(2x)混合物，获得乳白色半固体4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(8.60g，99％)。此产物直接用于下一步骤无需再提纯。LC-MS：保留时间3.23min；m/z 298.8(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(s，6H)，3.28(s，2H)，3.67(s，3H)，7.58(d，2H)，7.78(d，2H)。
4-[4′-甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
步骤4
2-L三颈圆底烧瓶中装入4-碘-N-甲酰苯胺(30.0g，121mmol，1.0eq)、双戊酰二硼(30.8g，121mmol，1.0eq)、醋酸钯(0.82g，3.6mmol，3mol％)、醋酸钾(35.70g，364.3mmol)和500mL N，N-二甲基甲酰胺。在室温向溶液通入氩气30min使混合物脱气。然后在氩气氛下于80℃加热混合物直至完全反应(2-3h)。在混合物冷却至室温后，加入4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(36.3g，121mmol)、碳酸铯(59.4g，182mmol)和四(三苯基膦)钯(4.2g，3.6mmol，3mol％)。然后将反应混合物在氩气氛下于80℃加热过夜。冷却混合物至室温，用水(1.5L)缓慢稀释，由此引起固体物质析出。过滤移出固体，用500mL水洗涤。然后将固体溶于500mL二氯甲烷，让溶液通过Celite垫除去黑色粒子。滤液用150mL水(2x)洗涤。溶液用硫酸钠干燥后，减压浓缩溶液获得深褐色残余物。将残余物在乙酸乙酯(200mL)和己烷(200mL)中搅拌1h。在过滤并干燥后，获得黄色固体4-[4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(28.0g，68％)。1HNMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝2Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，7.62(m，6H)，3.70(s，3H)，3.33(s，2H)，1.35(s，6H)和40％互变异构体；ESI-MS m/z 340.1(MH+)。
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
步骤5
在室温以下，向4-[4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(2.40g，7.07mmol)的20mL甲醇悬浮液加入7mL浓盐酸。在室温搅拌反应混合物过夜。减压浓缩混合物，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH＞8.0。水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。减压浓缩混合物获得浅红色固体4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(2.1g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，6.76(d，J＝9Hz，2H)，3.85(br s，2H)，3.69(s，3H)，3.32(s，2H)，1.35(s，6H)；ESI-MS m/z 312.4(MH+)；HRMS m/zMH+计算值312.1594，实测值312.1597。
                            中间体B
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基-乙基)丁酸乙酯
2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-苯基乙基)-丙二酸二乙酯
步骤1
将500mL三颈圆底烧瓶装上氩气入口和加液漏斗，向其依次加入氢化钠(95％，1.40g，58.3mmol)、四氢呋喃(30mL)。然后冷却所得悬浮液至0℃，在20min内滴加2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(14.0g，53.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。撤去冷却浴，让反应混合物在45min内升至室温。快速加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(14.72g，58.26mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，将所得橙红色混合物在室温搅拌16h。将混合物小心倾入300mL 1N盐酸中，搅拌所得混合物10min，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage flash 75，10∶90乙酸乙酯/己烷)获得2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(14.8g，61％)。LC-MS保留时间3.89min，m/z 461.2(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，6H)，2.41-2.45(m，2H)，2.56-2.59(m，2H)，3.67(s，2H)，4.23(q，4H)，7.14-7.22(m，3H)，7.22(d，2H)，7.61(d，2H)，7.79(d，2H)。
4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
Figure A20048001919200481
步骤2
2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(7.89g，17.1mmol)的丙酮(18.5mL)和乙醇(17.0mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(17.1mL)，在50℃加热所得溶液3h。然后通过旋转蒸发减压除去溶剂，将所得残余物进一步高真空浓缩1h。残余物重新溶于二甲氧基乙烷(18.5mL)，在80℃加热溶液2.5h。冷却混合物至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，高真空浓缩。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage flash 75，10∶90乙酸乙酯/己烷)获得4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(4.32g，65％)。LC-MS保留时间3.79min，m/z 389.2(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.78-1.94(m，2H)，2.62(t，2H)，2.86-3.01(m，2H)，3.26-3.36(m，1H)，4.10(q，2H)，7.05-7.11(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，7.51(d，2H)，7.72(d，2H)。
4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
Figure A20048001919200491
步骤3
在氩气氛下，将4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(4.32g，11.1mmol)和4-硝基苯基硼酸(2.22，13.3mmol)加入干燥烧瓶。加入甲苯(100mL)、二噁烷(25mL)、饱和碳酸钠水溶液(30mL)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(1∶1络合二氯甲烷，453mg，0.55mmol)，将混合物充分脱气。在85℃加热所得混合物16h，然后冷却至室温。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotageflash 75，5∶1乙酸乙酯/己烷)获得4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(3.6g，75％)。HPLC保留时间3.99min，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H)，1.85-2.08(m，2H)，2.71(t，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，4.20(q，2H)，7.18-7.31(m，5H)，7.72(d，2H)，7.78(d，2H)，8.05(d，2H)，8.33(d，2H)。
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基-乙基)丁酸乙酯
Figure A20048001919200501
步骤4
4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(5.35g，12.4mmol)的85％乙醇(160mL)溶液中依次加入铁粉(6.94g)、2N盐酸水溶液(6.2mL)。回流所得混合物2.5h，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(4.74g，95％)。LC-MS保留时间3.22min，m/z 402.0(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，1.83-2.10(m，2H)，2.65(t，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，4.12(q，2H)，6.70(d，2H)，7.19(d，4H)，7.25(m，1H)，7.38(d，2H)，7.53(d，2H)，7.89(d，2H)。
此中间体化合物4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯为外消旋混合物，通过制备型手性HPLC将其分离为(R)和(S)对映异构体，采用Pirkle Covalent(R，R)Whelk-O 210/100柱(25cm×21.1mm)，溶剂洗脱梯度：50％异丙醇/己烷至85％异丙醇/己烷，包含0.1％三氟乙酸，流速30mL/min。通过紫外线检测(254nm)监测，使得能够鉴定、分离两种异构体的对映体富集样品，可以用于制备本发明化合物的单独(R)和(S)对映异构体。
                            中间体C
2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯
2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-丙基丙二酸二乙酯
Figure A20048001919200512
步骤1
100mL三颈烧瓶中依次加入氢化钠(95％，0.55g，22mmol)、四氢呋喃(13mL)。冷却悬浮液至0℃，在10min内滴加丙基丙二酸二乙酯(4.00g，19.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。撤去冷却浴，让反应混合物在45min内升至室温。用加液漏斗在10min内加入2，4′-溴苯乙酮(5.50g，19.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，在室温搅拌所得橙红色反应混合物16h。将反应混合物缓慢倾入1.0N盐酸水溶液(100mL)中，冷却至0℃，搅拌15min，然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离各层。水层用另外的乙酸乙酯(75mL)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过2.5cm Celite/2.5cm二氧化硅真空过滤，减压浓缩滤液，获得2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-丙基丙二酸二乙酯(7.62g，86％)。LC-MS保留时间3.74min，m/z 399.0(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.98(m，3H)，1.10-1.45(m，8H)，2.01-2.12(m，2H)，3.60(s，2H)，4.10-4.30(m，4H)，7.60(d，2H)，7.85(d，2H)。
2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯
Figure A20048001919200521
步骤2
200mL烧瓶中加入粗制的2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-丙基丙二酸酯(7.62g，19.2mmol)、丙酮(21mL)和乙醇(19mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(19.1mL)。将反应混合物加热至55℃3h。然后减压浓缩橙红色澄清反应混合物，将残余物重新溶于二甲氧基乙烷(30mL)。将混合物加热至80℃3h。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，搅拌15min直到几乎所有的颜色都萃取到有机层。分离各层，水层再用乙酸乙酯(75mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得橙色油状物。粗产物用快速色谱法提纯(10∶1己烷∶乙酸乙酯)获得2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯(1.33g，20％)。LC-MS保留时间3.60min，m/z 326.05(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.25(t，3H)，1.29-1.43(m，2H)，1.57-1.73(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，3.34-3.47(m，2H)，4.15(q，2H)，7.59(d，4H)，7.82(d，2H)。
2-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯
步骤3
150mL三颈烧瓶装上回流冷凝器，向其加入2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯(1.33g，4.10mmol)和4-硝基苯基硼酸(0.81g，4.9mmol)，溶于甲苯(37mL)和二噁烷(10mL)，然后加入饱和碳酸钠水溶液(11mL)。将细针(thin-gauge needle)插入两相混合物，将混合物用氩气脱气30min，此时加入1，2-双[(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.17g，0.20mmol)，然后脱气15min。将混合物加热至85℃16h。让颜色很深的反应混合物冷却，用乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过2cm Celite/2cm二氧化硅真空过滤。减压浓缩滤液，剩下暗红棕色油状物，用快速色谱法提纯(依次用10∶1己烷∶乙酸乙酯、7∶1己烷∶乙酸乙酯、4∶1己烷∶乙酸乙酯)获得2-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯(0.71g，48％)。LC-MS保留时间3.88min，m/z 369.8(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.30(t，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.60-1.83(m，2H)，3.0-3.18(m，2H)，3.5(dd，1H)，4.20(q，2H)，7.65-7.88(重叠d，4H)，8.10(d，2H)，8.35(d，2H)。
2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯
Figure A20048001919200531
步骤4
将100mL烧瓶装上回流冷凝器，向其加入溶于85％乙醇水溶液(24mL)的2-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸乙酯(0.71g，1.9mmol)，然后加入2N盐酸水溶液(0.95mL)和细铁粉(0)(1.10g，19.1mmol)，在2h内将反应混合物加热至85℃。在冷却后，深色反应混合物通过2cm Celite/2cm二氧化硅真空过滤，导致所有的铁粒子/基础物质被除去。减压浓缩黄色滤液得到固体，将其在20mL乙醚/20mL己烷中研磨，获得棕黄色固体2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸甲酯(0.56g，88％)。LC-MS保留时间2.82min，m/z 340.4(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.13(t，3H)，1.25-1.40(m，2H)，1.44-1.64(m，2H)，2.78-2.90(m，1H)，3.06-3.40(m，2H)，3.95-4.10(m，2H)，5.30-5.64(br s，1H)，6.65(d，2H)，7.46(d，2H)，7.67(d，2H)，7.93(d，2H)。
                            中间体D
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯
2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸二乙酯
步骤1
100mL烧瓶中依次加入氢化钠(95％，0.25g，10.1mmol)、四氢呋喃(5mL)。冷却悬浮液至0℃，在10min内滴加(2-甲氧基乙基)-丙二酸二乙酯(2.0g，9.16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。撤去冷却浴，让反应混合物在45min内升至室温。用加液漏斗在10min内加入2，4′-溴苯乙酮(2.55g，19.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，在室温搅拌所得橙红色反应混合物16h。在0℃冷却下将反应混合物缓慢倾入1N盐酸水溶液(50mL)中，搅拌15min。加入乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)，分离各层。水层再用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液获得3.7g黄色油状物。此油状物用快速色谱法提纯(10∶1己烷/乙酸乙酯，然后4∶1己烷/乙酸乙酯)获得2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸二乙酯(1.59g，42％)。LC-MS保留时间3.40min，m/z 415(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，6H)，2.38(t，2H)，3.09(s，3H)，3.40(t，2H)，3.74(s，2H)，4.19(q，4H)，7.60(d，2H)，7.83(d，2H)。
4-(4-溴苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯
步骤2
150mL烧瓶中加入溶于丙酮(16mL)和乙醇(16mL)的2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲氧基乙基)丙二酸二乙酯(1.59g，3.59mmol)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(3.6mL)。然后在55℃加热反应混合物3h。真空浓缩反应混合物以除去溶剂，残余物重新溶于二甲氧基乙烷(32mL)，在80℃加热反应混合物3h。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，搅拌15min直到几乎所有的颜色都萃取到有机层。分离各层，水层再用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，获得4-(4-溴苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(1.06g，86％)。此产物无需进一步提纯。LC-MS保留时间3.18min，m/z 342.8(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.77-1.92(m，1H)，1.94-2.10(m，1H)，3.05-3.2(m，2H)，3.35-3.50(m，3H)，4.09-4.25(m，2H)，7.60(d，2H)，7.83(d，2H)。
2-(2-甲氧基乙基)-4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代丁酸乙酯
步骤3
将150mL三颈烧瓶装上回流冷凝器，向其加入溶于甲苯(30mL)和二噁烷(8.50mL)的4-(4-溴苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(1.06g，3.09mmol)和4-硝基-苯基硼酸(0.62g，3.70mmol)，然后加入饱和碳酸钠水溶液(8.50mL)。将细针插入两相混合物，用氩气脱气30min，此时加入1，2-双[(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.13g，0.15mmol)，然后再脱气15min。在85℃加热反应混合物16h，然后让所得深色反应混合物冷却，用乙酸乙酯(75mL)和饱和氯化钠水溶液(75mL)稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过2cm Celite/2cm二氧化硅真空过滤。真空浓缩滤液，剩下暗红棕色油状物，用快速色谱法提纯(依次用4∶1己烷/乙酸乙酯，3∶1己烷/乙酸乙酯，2∶1己烷/乙酸乙酯)获得2-(2-甲氧基乙基)-4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代丁酸乙酯(1.04g，88％)。LC-MS保留时间3.38min，m/z 385.9(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H)，1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40-3.58(m，3H)，4.17(q，2H)，7.67-7.82(2d，4H)，8.10(d，2H)，8.33(d，2H)。
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯
Figure A20048001919200571
步骤4
将100mL烧瓶装上回流冷凝器，向其加入溶于85％乙醇水溶液(24mL)的2-(2-甲氧基乙基)-4-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代丁酸乙酯(1.04g，2.71mmol)，然后加入2N盐酸水溶液(1.35mL)和细铁粉(0)(1.51g，27.1mmol)，在85℃加热反应混合物2h。在冷却后，将深色反应混合物通过2cm Celite/2cm二氧化硅真空过滤，使得所有铁粒子和极性物质被除去。真空浓缩黄色滤液得到固体，将其用快速色谱法提纯(3∶1己烷/乙酸乙酯)获得棕黄色固体4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(0.89g，93％)。LC-MS保留时间2.33min，m/z 356.2(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.33(m，3H)，1.79-2.10(重叠m，2H)，3.10-3.21(m，2H)，3.30(s，3H)，3.48(t，3H)，4.16(t，3H)，7.15(d，2H)，7.55(d，2H)，7.62(d，2H)，8.03(d，2H)。
                            中间体E
1-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200572
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200581
步骤1
150mL烧瓶中加入二氯甲烷(70mL)、1-(2-氯-2-氧代乙基)环戊烷甲酸甲酯(3.50g，16.8mmol)[按照Bajaj等，J.Indian Chem.Soc.52：1076-78，1975介绍的方法制备]和溴苯(2.77g，17.6mmol)，冷却反应混合物至0℃，然后缓慢加入三氯化铝(4.77g，35.7mmol)。在0℃搅拌混合物1h，然后在室温搅拌12h。将反应混合物缓慢倾入冷(0℃)的50mL 1N盐酸水溶液中。依次加入水(50mL)、乙酸乙酯(100mL)，搅拌混合物30min。分离各层，水层再用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得褐色油状物，用快速色谱法提纯(10∶1/己烷∶乙酸乙酯)获得1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯黄色结晶固体(1.62g，30％)。LC-MS保留时间3.45min，m/z 324.8(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.83(重叠信号，6H)，2.22-2.33(m，2H)，3.37(s，2H)，3.66(s，3H)，7.59(d，2H)，7.80(d，2H)。
1-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯
步骤2
将150mL三颈烧瓶装上回流冷凝器，向其加入1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯(1.58g，4.64mmol)、4-硝基苯基硼酸(0.93g，5.6mmol)、甲苯(45mL)和二噁烷(13mL)，然后加入饱和碳酸钠水溶液(13mL)。将混合物用氩气脱气，加入1，2-双[(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.19g，0.23mmol)，然后再脱气15min，将深红色反应混合物加热至85℃16h。让颜色很深的反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过2cm Celite/2cm二氧化硅减压过滤。减压浓缩滤液，剩下暗红棕色油状物，用快速色谱法提纯(依次用4∶1/己烷∶乙酸乙酯，3∶1/己烷∶乙酸乙酯，2∶1/己烷∶乙酸乙酯)获得1-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯(1.65g，93％)。LC-MS保留时间3.56min，m/z 368.0(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-1.85(重叠信号，6H)，2.23-2.37(m，2H)，3.45(s，2H)，3.67(s，3H)，7.70(d，2H)，7.77(d，2H)，8.06(d，2H)，8.34(d，2H)。
1-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200591
步骤3
将100mL烧瓶装上回流冷凝器，向其加入溶于85％乙醇水溶液(55mL)的1-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯(1.68g，4.40mmol)，然后加入2N盐酸水溶液(2.20mL)和细铁粉(0)(2.46g，44.1mmol)。将反应混合物在2h内加热至85℃。在冷却后，为了除去铁粒子和极性杂质，将深色反应混合物通过2cm Celite/2cm二氧化硅减压过滤。减压浓缩黄色滤液得到固体，将其与20mL乙醚/20mL己烷研磨，获得浅棕黄色固体1-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]环戊烷甲酸甲酯(1.20g，76％)。LC-MS保留时间2.71min，m/z 338.1(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55-1.84(重叠信号，6H)，2.25-2.35(m，2H)，3.44(s，2H)，3.67(s，3H)，7.40-8.10(重叠信号，8H)。
                            中间体F
4-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
Figure A20048001919200602
步骤1
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(1.00g，7.68mmol)缓慢加入无水碳酸钾(1.17g，8.45mmol)的丙酮(40mL)搅拌悬浮液，然后加入硫酸二甲酯(0.8mL，8.45mmol)。将混合物搅拌、加热3h。然后过滤除去无机盐，用丙酮洗涤，干燥滤液，浓缩得到四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.1g，99％)，将其直接用于下一步骤无需再提纯。GC-MS m/z 145(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.70-1.80(m，4H)，2.47-2.52(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.65(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)。
4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
步骤2
将二异丙基胺(1.28mL，9.16mmol)用四氢呋喃(2mL)稀释，冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M，3.66mL，9.16mmol)，搅拌溶液1h。在-78℃加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.1g，7.63mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。让混合物升至-35℃，搅拌1h。在-35℃加入纯净溴乙酸叔丁酯(1.58mL，10.7mmol)。让混合物升至0℃，搅拌2h。在室温搅拌混合物过夜。在0℃加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物用快速色谱法提纯(Biotage Flash40M，6∶1己烷/乙酸乙酯)获得4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.12g，56％)。LC-MS保留时间2.47min，m/z 258.7(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.52-1.61(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.50(s，2H)，3.52-3.60(m，2H)，3.70(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)。
[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]乙酸
Figure A20048001919200612
步骤3
4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.1g，4.26mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(5.0mL)，将所得溶液在室温搅拌5h。减压浓缩混合物获得[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]乙酸(900mg，94％)，将其直接用于下一步骤无需再提纯。LC-MS保留时间0.93min，m/z 202.9(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，2.68(s，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.72(s，3H)，3.79-3.86(m，2H)。
4-(2-氯-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
Figure A20048001919200621
步骤4
将二氯亚砜(20mL)加入[4-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-4-基]乙酸(970mg，4.80mmol)，在室温搅拌溶液3h。然后除去溶剂，将混合物与二氯乙烷共沸三次，获得4-(2-氯-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.05g，99％)，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
4-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
步骤5
在0℃，向4-(2-氯-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.06g，4.8mmol)和溴苯(1.13g，7.21mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入氯化铝(1.92g，14.4mmol)。撤去冰水浴，在室温搅拌反应混合物16h。然后在0℃冷却混合物，加入1N HCl溶液和水猝灭。混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。然后将粗产物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，2∶1己烷/乙酸乙酯)，获得4-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(900mg，55％)。LC-MS保留时间2.76min；m/z 342.9(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-1.69(m，2H)，2.12-2.18(m，2H)，3.28(s，2H)，3.64(s，3H)，3.69-3.77(m，4H)，7.59(d，2H)，7.77(d，2H)。
4-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
Figure A20048001919200631
步骤6
在氩气氛下，将4-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(820mg，2.40mmol)和4-硝基苯基硼酸(481mg，2.88mmol)在干燥烧瓶混合。加入甲苯(20mL)和二噁烷(5mL)，将所得溶液用氩气流脱气30min。在加入饱和碳酸钠水溶液(6mL)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)，1∶1络合二氯甲烷(98mg，0.12mmol)期间继续脱气。在85℃加热所得混合物16h，然后冷却至室温。加入水，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40，1∶1乙酸乙酯/己烷)，获得4-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(730mg，79％)。LC-MS保留时间3.03；m/z 383.9(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-1.73(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，3.37(s，2H)，3.68(s，3H)，3.71-3.78(m，4H)，7.70(d，2H)，7.77(d，2H)，8.02(d，2H)，8.31(d，2H)。
4-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
步骤7
4-[2-(4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.24g，3.25mmol)的85％乙醇(50mL)溶液中加入铁粉(1.81g)，然后加入2N HCl水溶液(1.62mL)，回流所得混合物2.5h。然后将混合物通过Celite垫过滤，滤液用二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩获得4-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.05g，91％)。LC-MS保留时间2.20；m/z 354.0(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-1.66(m，2H)，2.09(m，2h)，3.28(s，2H)，3.61(s，3H)，3.64-3.71(m，4H)，6.76(d，2H)，7.42(d，2H)，7.54(d，2H)，7.88(d，2H)。
                            中间体G
顺-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环己烷甲酸甲酯
顺-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸甲酯
步骤1
顺-2-(4-溴苯甲酰基)-1-环己烷甲酸(4.0g，12.85mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(2.01g，19.28mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液，1.20mL)。在40℃搅拌所得溶液3天，然后蒸发至干。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，3-6％乙酸乙酯/己烷)，获得顺-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸甲酯(1.76g，42％)。LC-MS保留时间3.40；m/z 326(MH+)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.35-1.51(m，3H)，1.72-1.86(m，2H)，1.91-2.05(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，2.74(m，1H)，3.58(s，3H)，3.82(q，1H)，7.62(m，2H)，7.73(m，2H)。
顺-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环己烷甲酸甲酯
步骤2
在氩气氛下，将顺-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸甲酯(1.76g，5.41mmol)和4-氨基苯基硼酸(1.13g，6.49mmol)加入干净的干燥烧瓶。加入甲苯(50mL)、EtOH(20mL)和3M碳酸钠水溶液(14mL，43mmol)，用氩气流将所得溶液脱气30min。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)，1∶1络合二氯甲烷(442mg，0.54mmol)，在85℃加热所得混合物16h。冷却混合物至室温，然后用EtOAc稀释，通过Celite垫。旋转蒸发除去溶剂。加入水和EtOAc，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，33-40％乙酸乙酯/己烷)，获得顺-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环己烷甲酸甲酯(1.54g，84％)。LC-MS保留时间3.99；m/z 338(MH+)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.37-1.53(m，3H)，1.74-1.88(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，2.04-2.22(m，2H)，2.75(m，1H)，3.59(s，3H)，3.90(q，1H)，6.79(m，2H)，7.48(m，2H)，7.63(m，2H)，7.89(m，2H)。
                            中间体H
反-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸(三甲基硅烷基)乙酯
反-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸(5.0g，16.07mmol)的DCM(80mL)溶液中加入2-(三甲基硅烷基)乙醇(2.1g，17.68mmol)、N，N′-二甲基氨基吡啶(98mg，0.80mmol)和EDCI(4.0g，20.89mmol)。在室温搅拌所得反应混合物2天。加入水，混合物用DCM稀释。分离出水层，用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。硅胶色谱法(Biotage柱，用10％EtOAc/己烷洗脱)提纯得到反-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸(三甲基硅烷基)乙酯(2.44g，37％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ-0.01(s，9H)，0.85(m，2H)，1.45(m，3H)，1.73(m，2H)，1.90(m，2H)，2.18(m，1H)，2.71(m，1H)，3.80(m，1H)，4.05(m，2H)，7.58(d，2H)，7.70(d，2H)。
                            中间体I
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200662
顺-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸
步骤1
溴苯(9.09g，57.89mmol)和AlCl3(18.36g，137.84mmol)的无水DCM(150mL)冷(0℃)搅拌溶液中加入3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(5.40g，48.24mmol)。在室温搅拌反应混合物3天。然后将深红色溶液倾入冰冷水(120mL)中，加入浓HCl(10mL)。将溶液搅拌几分钟，分离各层。水层用DCM萃取，合并的有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到顺-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸(9.69g，65％)。LC-MS保留时间2.50；m/z 270(MH+)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.54(m，1H)，1.85(m，1H)，2.37(m，1H)，2.88(m，1H)，7.65(m，2H)，7.90(m，2H)。
顺-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯
步骤2
顺-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸(10.6g，36.63mmol)的MeOH(250mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(9.54g，91.59mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液，3.50mL)。在40℃搅拌所得溶液3天，然后蒸发至干。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，15-25％乙酸乙酯/己烷)获得顺-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(10.34g，99％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.39(m，1H)，1.82(m，1H)，2.34(m，1H)，2.77(m，1H)，3.54(s，3H)，7.65(m，2H)，7.89(m，2H)。
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸
Figure A20048001919200672
步骤3
将顺-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(10.34g，36.52mmol)溶于MeOH(100mL)，然后加入15mL 50％NaOH水溶液。在40℃搅拌反应混合物3天。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于水。加入浓HCl调节酸性至pH1。过滤收集形成的沉淀，在烘箱真空干燥过夜得到反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸(9.43g，95％)。LC-MS保留时间2.51，m/z 270(MH+)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.68(m，2H)，2.38(m，1H)，3.22(m，1H)，7.67(m，2H)，7.90(m，2H)。
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯
步骤4
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸(9.43g，32.59mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(10.18g，97.77mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液，4.0mL)。在40℃搅拌所得溶液过夜，然后蒸发至干。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，15-25％乙酸乙酯/己烷)获得反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(7.7g，83％)。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.68(m，2H)，2.37(m，1H)，3.21m，1H)，3.65(s，3H)，7.68(m，2H)，7.90(m，2H)。
                            中间体J
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸甲酯
在氩气氛下，将反-2-(4-溴苯甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(1.33g，4.70mmol)和4-氨基苯基硼酸(0.98g，5.64mmol)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(25mL)、EtOH(10mL)和3M碳酸钠水溶液(7mL，20mmol)，将所得溶液用氩气流脱气30min。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)，1∶1络合二氯甲烷(383mg，0.47mmol)，在85℃加热所得混合物16h。冷却混合物至室温，然后用EtOAc稀释，通过Celite垫。旋转蒸发除去溶剂。加入水和EtOAc，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，33-40％乙酸乙酯/己烷)获得反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丙烷甲酸甲酯(0.92g，66％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.60(m，2H)，2.35(m，1H)，3.22(m，1H)，3.73(s，3H)，6.80(m，2H)，7.51(m，2H)，7.68(m，2H)，8.05(m，2H)。
                            中间体K
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200691
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丁烷甲酸
Figure A20048001919200692
步骤1
溴苯(10.98g，69.94mmol)和AlCl3(19.41g，145.71mmol)的无水DCM(150mL)冷(0℃)搅拌溶液中加入环丁烷二甲酸酐(7.35g，58.28mmol)。在室温搅拌反应混合物3天。然后将深红色溶液倾入冰冷水(120mL)中，加入浓HCl(10mL)。将溶液搅拌几分钟，水层用DCM萃取，合并的有机相用1N NaOH水溶液萃取。将水层在室温搅拌过夜。溶液中加入浓HCl酸化至pH1.5，用EtOAc萃取，合并的有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到反-2-(4-溴苯甲酰基)环丁烷甲酸(8.20g，49)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.20-2.44(m，4H)，3.67(m，1H)，4.21(m，1H)，7.64(m，2H)，7.80(m，2H)。
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丁烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200701
步骤2
反-2-(4-溴苯甲酰基)环丁烷甲酸(8.2g，28.94mmol)的MeOH(250mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(3.65g，35.02mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液)(2.0mL)。在室温搅拌所得溶液3天，然后蒸发至干。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，4-11％乙酸乙酯/己烷)获得反-2-(4-溴苯甲酰基)环丁烷甲酸甲酯(6.21g，78％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.14-2.39(m，4H)，3.62(m，1H)，3.68(s，3H)，4.24(m，1H)，7.63(m，2H)，7.80(m，2H)。
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯
步骤3
在氩气氛下，将反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯(1.25g，4.21mmol)和4-氨基苯基硼酸(0.88g，5.05mmol)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(25mL)、EtOH(10mL)和3M碳酸钠水溶液(5.0mL，15mmol)，将所得溶液用氩气流脱气30min。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)，1∶1络合二氯甲烷(343mg，0.42mmol)，在85℃加热所得混合物16h。冷却混合物至室温，用EtOAc稀释，通过Celite垫。旋转蒸发除去溶剂。加入水和EtOAc，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，29-37％乙酸乙酯/己烷)获得反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯(0.91g，70％)。LC-MS保留时间2.24；m/z 310.4(MH+)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.13-2.36(m，4H)，3.60(m，1H)，3.64(s，1H)，4.24(m，1H)，6.73(m，2H)，7.43(m，2H)，7.59(m，2H)，7.88(m，2H)。
                            中间体L
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200711
反-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200712
步骤1
反-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸(2.0g，6.26mmol)的MeOH(70mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(1.63g，15.65mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液)(1.0mL)。在40℃搅拌所得溶液过夜，然后蒸发至干。所得残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，7-11％乙酸乙酯/己烷)获得反-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯(1.62g，83％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.70-1.95(m，4H)，2.08-2.21(m，2H)，3.40(m，1H)，3.64(s，3H)，4.04(m，1H)，7.64(m，2H)，7.86(m，2H)。
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200721
步骤2
在氩气氛下，将反-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯(1.60g，5.14mmol)和4-氨基苯基硼酸(1.07g，6.17mmol)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(25mL)、EtOH(10mL)和3M碳酸钠水溶液(8.50mL，25mmol)，用氩气流将所得溶液脱气30min。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)，1∶1络合二氯甲烷(419.9mg，0.51mmol)，在85℃加热所得混合物16h。冷却混合物至室温，用EtOAc稀释，通过Celite垫。旋转蒸发除去溶剂。加入水和EtOAc，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，29-33％乙酸乙酯/己烷)获得反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(1.12g，67％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.71-1.97(m，4H)，2.17(m，2H)，3.44(m，1H)，3.65(s，3H)，4.12(m，1H)，6.84(m，2H)，7.51(m，2H)，7.66(m，2H)，8.00(m，2H)。
                            中间体M
(R，R)-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200722
(±)-环戊烷-1，2-二甲酸单甲酯
Figure A20048001919200731
步骤1
将酸酐四氢-环戊二烯并[c]呋喃-1，3-二酮(50.0g，356.8mmol，按照Wilkening等，Syn Comm。14(3)：227，1984介绍的方法制备)溶于甲醇(250mL)，然后在氮气氛下于50-55℃加热混合物5h。MR分析显示没有剩下初始原料。旋转蒸发除去甲醇，真空干燥残余物获得无色油状所需产物(60.0g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ3.65(s，3H)，3.08(m，2H)，2.04(m，4H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)。
(±)-顺-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200732
步骤2
将以上单甲酯(92.0g，534.3mmol)、SOCl2(116.3mL，1.60mol)和DMF(1mL)的850mL CH2Cl2溶液在氮气氛下于室温搅拌过夜。NMR分析显示几乎没有剩下初始原料。在40℃以下旋转蒸发除去溶剂，真空干燥残余物1h。将此干燥的残余物溶于溴苯(337.6mL，3.2mol)，然后在5℃以下逐量加入AlCl3(142.5g，1.07mol)。反应混合物变为深褐色，在氮气氛、5℃以下搅拌4h。NMR分析显示几乎没有剩下初始原料。然后将反应混合物缓慢倾入2L冰水中，然后加入1L EtOAc。搅拌混合物10min后，分离出水层(顶层)，用500mL EtOAc萃取。合并的有机层用水(2×1L)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，真空干燥获得175.0g(＞95％)所需产物。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.60(d，2H)，4.07(m，1H)，3.53(s，3H)，3.07(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，4H)，1.70(m，1H)。
(±)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸
Figure A20048001919200741
步骤3
将NaOH(128.2g，3.2mol)的700mL水溶液加入顺-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸甲酯(166.3g，534.3mmol)的MeOH(700mL)溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。NMR分析证实几乎没有剩下初始原料。旋转蒸发除去约1L溶剂后，混合物用1L水稀释。在15℃以下边搅拌边缓慢加入浓HCl，直到酸性调节至pH＜6。形成沉淀，继续搅拌1h。滤出固体沉淀，用水冲洗。将干燥的滤饼溶于1L EtOAc，用Na2SO4干燥。除去溶剂，真空干燥获得所需产物(131g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.60(d，2H)，4.05(m，1H)，3.50(m，1H)，2.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.78(m，3H)。
(R，R)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸
Figure A20048001919200742
步骤4
将(±)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸(114.3g，384.7mmol)、(R)-(+)-α-甲基-苄基胺(23.3g，192.3mmol)和CH3CN(1125mL)的混合物在氮气氛下于90-95℃加热得到溶液。让热溶液在缓慢搅拌下缓慢冷却过夜。滤出结晶固体，用CH3CN(50mL)冲洗。真空干燥至恒重获得64.5g白色固体(56％ee，手性HPLC)。然后在氮气氛下将此固体溶于溶剂混合物(258mL EtOH和516mL水)，同时在90-95℃加热。让热溶液在缓慢搅拌下缓慢冷却过夜。滤出形成的固体，用60mL1∶2EtOH/水冲洗。在真空干燥至恒重后，将白色固体与1N HCl(500mL)和EtOAc(500mL)一起搅拌10min。分离出有机层，用水(2×200mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，真空干燥获得乳白色固体(30.5g，26.7％，＞99％ee，基于手性HPLC)。手性HPLC方法：ChiralPAKAD分析柱，5∶95iPrOH/己烷(均包含0.1％TFA)，1.0mL/min流速，(S，S)和(R，R)异构体的保留时间分别为21.08min和23.40min。1H NMR(CDCl3)光谱与外消旋的(±)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸一致。
(R，R)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200751
步骤5
将(R，R)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸(30.5g，102.6mmol)、MeI(9.6mL，154.0mmol)、NaHCO3(25.9g，307.9mmol)和360mLDMF的悬浮液在室温、氩气氛下搅拌过夜。NMR显示几乎没有初始原料。将水(1L)加入反应混合物，然后在15℃以下边搅拌边缓慢加入浓HCl，直到酸性调节至pH＜7，形成沉淀。搅拌混合物1h后，过滤固体，用水(200mL)冲洗。真空干燥固体至恒重，获得所需浅黄色固体产物(29.5g，92.5％，94.5％ee，基于手性HPLC)。HPLC方法：ChiralPAK AD分析柱，5∶95iPrOH/己烷(均包含0.1％TFA)，流速1.0mL/min，(S，S)和(R，R)异构体的保留时间分别为10.64min和12.98min。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，2H)，7.60(d，2H)，4.05(m，1H)，3.65(s，3H)，3.42(m，1H)，2.18(m，2H)，1.90(m，1H)，1.80(m，3H)。
                            中间体N
(R，R)-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸叔丁酯
在室温将(R，R)-反-2-(4-溴-苯甲酰基)-环戊烷甲酸(2.0g，6.73mmol)溶于CH2Cl2(40mL)，然后加入几滴浓硫酸。将反应混合物用冰水浴冷却，同时温和通入异丁烯(约2.0g)。然后将反应物在室温搅拌60h，加入40mL饱和碳酸钠水溶液猝灭。分离出有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得所需澄清油状叔丁酯，静置固化(1.9g，80％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H)，7.88(d，2H)，4.00(q，1H)，3.10(q，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.50-1.80(m，4H)，1.30(s，9H)。
                            中间体O
(1R，2R)-2-[(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200762
2-氟-4-碘苯基甲酰胺
Figure A20048001919200763
步骤1
4-碘-2-氟苯胺(3.05g，12.9mmol)的四氢呋喃(15mL)和甲苯(15mL)冷溶液(0℃)中缓慢加入乙酸酐(1.39mL，14.7mmol)和甲酸(0.83mL，22.0mmol)的混合物。在室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯(100mL)和1N HCl水溶液(100mL)稀释。分离各层，有机层用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂获得乳白色固体2-氟-4-碘苯基甲酰胺(3.32g，97％)。GC-MS保留时间2.27min，m/z 265(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.37-7.51(m，3H)，8.13(t，1H)，8.46(s，1H)。
(1R，2R)-2-{[3′-氟-4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸 甲酯
Figure A20048001919200771
步骤2
2-氟-4-碘苯基甲酰胺(5.11g，19.28mmol)、双戊酰二硼(4.89g，19.28mmol)、醋酸钾(5.67g，57.84mmol)和醋酸钯(129mg，0.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(125mL)悬浮液中通入氩气30min。然后在80℃加热反应混合物3h。在混合物冷却至室温后，加入(R，R)-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯(2.2g，7.35mmol，97％ee)、四(三苯基膦)钯(O)(668mg，0.58mmol)和碳酸铯(9.43g，28.92mmol)，然后在80℃加热反应混合物16h。冷却混合物至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂，粗产物用快速色谱法提纯(Biotage 75，1∶1乙基醋酸盐/己烷)获得2-{[3′-氟-4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯(4.6g，65％)。LC-MS保留时间3.15min，m/z 342.0(MH+)；1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.94(m，1H)，1.92-2.07(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，3.48(m，1H)，3.55(s，3H)，4.12(q，1H)，7.59(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.87(d，2H)，8.09(d，2H)，8.25(t，1H)，8.34(s，1H)，10.62(s，1H)。
(1R，2R)-2-[(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯
步骤3
2-{[3′-氟- 4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯(4.24g，11.48mmol)的甲醇(34mL)溶液中加入浓HCl(11.4mL)，在室温搅拌所得溶液2h。然后除去溶剂，将残余混合物溶于水，通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的酸性调节至pH～7。然后将混合物用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗制混合物用乙酸乙酯/己烷研磨获得2-[( 4′-氨基-3 ′-氟-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(3.5g，89％，80％ee)。LC-MS保留时间3.00min，m/z 370.0(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.84(m，4H)，1.97-2.02(m，1H)，2.14-2.18(m，1H)，3.24-3.33(m，1H)，3.56(s，3H)，4.08(q，1H)，5.47(br s，2H)，6.84(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.78(d，2H)，7.99(d，2H)。
                            中间体P
4-(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
4-[3′-氟-4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲 酯
Figure A20048001919200791
步骤1
通过在混合物中通入氩气流30min将2-氟-4-碘苯基甲酰胺(1.94g，7.35mmol，按照上文方法制备)、双戊酰二硼(1.86g，7.35mmol)、醋酸钾(2.16g，22.1mmol)和醋酸钯(49.4mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液脱气。然后在80℃加热混合物3h。在混合物冷却至室温后，加入4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(2.2g，7.4mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(254.8mg，0.22mmol)和碳酸铯(3.59g，11.0mmol)，在80℃加热反应混合物16h。然后冷却混合物至室温，加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥。减压浓缩混合物，粗产物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，1∶1乙酸乙酯/己烷)获得4-[3′-氟-4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.2g，46％)。LC-MS保留时间2.80min，m/z358.1(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(s，6H)，3.36(s，2H)，3.51(s，3H)，7.56(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.82(d，2H)，7.99(d，3H)，8.21(t)，10.25(s，1H)。
4-(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
步骤2
4-[3′-氟-4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.21g，3.39mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓HCl(3.5mL)，在室温搅拌所得溶液16h。然后浓缩混合物，用水稀释，通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液将酸性调节至pH～7。然后将混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。然后将残余物与乙酸乙酯/己烷研磨获得4-(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(998mg，89％)。LC-MS保留时间3.11min，m/z 329.9(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，6H)，3.28(s，2H)，3.66(s，3H)，6.84(t，1H)，7.21-7.35(m，2H)，7.55(d，2H)，7.93(d，2H)。
                            中间体Q
4-(4′-氨基-3′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure A20048001919200802
4-碘-2-甲基苯基甲酰胺
Figure A20048001919200811
步骤1
此中间体按照以上用于2-氟-4-碘苯基甲酰胺的类似方法制备。LC-MS保留时间2.43min，m/z 262.0(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ2.14(s，3H)，7.49(dd，1H)，7.52-7.59(m，2H)，8.24(s，1H)，9.56(s，1H)。
4-[4′-(甲酰基氨基)-3′-甲基-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸 甲酯
步骤2
此中间体按照以上用于4-[3′-氟-4′-(甲酰基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯的类似方法制备。LC-MS保留时间2.78min，m/z 354.1(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02&1.13(s，6H)，2.22&2.28(s，3H)，3.36(s，2H)，3.51(s，3H)，7.29(d)&7.40(s)(2H)，7.78(d，2H)，7.90&7.96(d，3H)，8.46(d)(1H)，9.82(d)(1H)。
4-(4′-氨基-3′-甲基-11′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure A20048001919200821
步骤3
此中间体按照以上用于4-(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯的类似方法制备。LC-MS保留时间2.64min，m/z 326.1(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，6H)，2.25(s，3H)，3.29(s，2H)，3.66(s，3H)，6.80(s，1H)，7.35(s，2H)，7.60(d，2H)，7.93(d，2H)。
                            中间体R
4-(4′-氨基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
4-(3′-甲氧基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure A20048001919200823
步骤1
通入氩气流30min将4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(200mg，0.67mmol)、双戊酰二硼(170mg，0.67mmol)、醋酸钾(197mg，2.01mmol)和醋酸钯(5mg，0.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)悬浮液脱气。然后在80℃加热反应混合物3h。在混合物冷却至室温后，加入5-氯-2-硝基苯甲醚(125mg，0.67mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.02mmol)和碳酸铯(327mg，1.0mmol)，在80℃加热反应混合物16h。然后冷却混合物至室温，加入水。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，1∶3乙酸乙酯/己烷)获得4-(3′-甲氧基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(120mg，48％)。LC-MS保留时间3.38min，m/z 371.8(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(s，6H)，3.36(s，2H)，3.51(s，3H)，4.02(s，3H)，7.21-7.24(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，7.93(d，1H)，8.00-8.04(m，2H)。
4-(4′-氨基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
Figure A20048001919200831
步骤2
4-(3′-甲氧基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(670mg，1.80mmol)的85％乙醇(27mL，水溶液)溶液中加入铁粉(1.01g，18.04mmol)和2N HCl水溶液(0.9mL，1.8mmol)，将所得悬浮液回流加热2.5h。然后冷却混合物至室温，通过Celite垫过滤。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物与乙酸乙酯/己烷研磨获得4-(4′-氨基-3′-甲氧基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(410mg，67％)。LC-MS保留时间2.58min，m/z 342.1(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，6H)，3.28(s，2H)，3.66(s，3H)，3.90(s，3H)，6.75(d，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.59(d，2H)，7.94(d，2H)。
                            中间体S
4-(4′-氨基-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
三氟甲磺酸4-乙酰基-3-甲基苯基酯
Figure A20048001919200842
步骤1
1-(4-羟基-2-甲基苯基)乙酮(22.1g，0.147mol)和吡啶(40.0mL，0.500mol)的二氯甲烷(100mL)冷溶液(0-5℃)中缓慢加入三氟甲磺酸酐(35.0mL，0.207mol)。在加入完毕后，撤去冰浴，在室温搅拌反应混合物1.5h。加入水(50mL)，分离各层。有机层用水(2×20mL)和0.5N HCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 75，10/90乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色油状物三氟甲磺酸4-乙酰基-3-甲基苯基酯(40.83g，90％收率)。GC-MS m/z282(M+)，保留时间8.20min1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，3H)，2.58(s，3H)，7.05-7.14(m，2H)，7.78(d，1H)。
1-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)乙酮
Figure A20048001919200851
步骤2
将三氟甲磺酸4-乙酰基-3-甲基苯基酯(6.90g，24.0mmol)、4-硝基苯基硼酸(3.80g，24mmol)、2N碳酸钠水溶液(88.0mL)、二噁烷(88.0mL)和甲苯(296mL)的混合物用氩气净化30min，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(1∶1络合二氯甲烷，1.90g，2.30mmol)。在85℃加热反应混合物，搅拌过夜。分离各层，有机层用水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到深褐色油状物。此产物用快速色谱法提纯(7-20％乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色固体1-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)乙酮(6.12g，99％收率)。GC-MS m/z 255(M+)，保留时间9.89min；1H NMR(CDCl3)δ□2.61(s，3H)，2.62(s，3H)，7.49-55(m，2H)，7.78(d，2H)，7.81(d，1H)，8.32(d，2H)。
2-溴-1-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)乙酮
步骤3
将1-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)乙酮(5.66g，22mmol)、三溴吡啶鎓(10.63g，33.0mmol)和冰醋酸(60mL)的混合物在110℃搅拌3h。冷却反应混合物至0-5℃，过滤收集沉淀产物，用少量水、乙醇和乙醚洗涤。粗产物用快速色谱法提纯(5∶95乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色固体2-溴-1-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)乙酮(4.33g，59％收率)。HPLC保留时间3.63min；1H NMR(CDCl3)δ□2.63(s，3H)，2.25(s，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.72-7.83(m，3H)，8.32(d，2H)。
2-[2-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]-2-(2-苯基乙基)丙 二酸二乙酯
Figure A20048001919200861
步骤4
95％氢化钠(3.53g，13.0mmol)的无水四氢呋喃(30mL)冷悬浮液(0-5℃)中缓慢加入2-苯基乙基丙二酸二乙酯(3.53g，13mmol)。撤去冰浴，在室温搅拌反应混合物45min。缓慢加入2-溴-1-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)乙酮(4.06g，12.0mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，将所得混合物在室温搅拌约70h。加入乙酸乙酯(80mL)和水(20mL)，分离各层。有机层用水(2×30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到深褐色油状物。此产物用快速色谱法提纯(10∶90乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色油状2-[2-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]-2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(5.30g，82％收率)。LC-MS保留时间4.01min，m/z 517.9(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.35(m，6H)，2.41-2.50(m，2H)，2.56(s，3H)，2.59-2.66(m，2H)，3.71(s，2H)，4.21-4.32(m，4H)，7.13-7.19(m，3H)，7.22-7.30(m，2H)，7.49-7.55(m，2H)，7.73-7.82(m，3H)，8.31(d，2H)。
4-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
Figure A20048001919200871
步骤5
将2-[2-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]-2-(2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(4.87g，9.41mmol)、1N氢氧化钠水溶液(10.4mL，10.40mmol)、乙醇(10mL)和丙酮(10mL)的混合物在50℃搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物溶于二甲氧基乙烷(20mL)，在80℃搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)。溶液用水(2×5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。获得的产物用快速色谱法提纯(10∶90乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色油状4-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(3.53g，99％收率)。LC-MS保留时间4.18min，m/z 446.0(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ□1.33(t，3H)，1.83-2.17(m，2H)，2.58(s，3H)，2.67-2.78(m，2H)，3.00(dd，1H)，3.14(m，1H)，3.49(dd，1H)，4.09(q，2H)，7.14-7.36(m，5H)，7.47-7.55(m，2H)，7.72-7.83(m，3H)，8.33(d，2H)。
4-(4′-氨基-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯
步骤6
将4-(3-甲基-4′-硝基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(3.40g，7.60mmol)、铁粉(4.20g，76.00mmol)、2N盐酸水溶液(3.80mL，7.60mmol)和85/15乙醇/水(100mL)的混合物回流搅拌2.5h。使反应混合物通过Celite垫过滤，然后浓缩得到4-(4′-氨基-3-甲基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯浅褐色固体(2.94g，93％收率)。LC-MS保留时间3.23min，m/z 416.1(MH+)；1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，1.82-2.17(m，2H)，2.58(s，3H)，2.68-2.77(m，2H)，2.98-3.09(m，2H)，3.49(dd，1H)，3.74(br s，2H)，4.10(q，2H)，6.79(d，2H)，7.12-7.37(m，5H)，7.38-7.54(m，4H)，7.78(d，1H)。
                            中间体T
3-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷甲酸甲酯
Figure A20048001919200881
3-(4-溴-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
步骤1
反-3-(4-溴苯甲酰基)环己烷-1-甲酸(500mg，1.61mmol，RiekeMetals Inc.，Lincoln，NE，USA)和2，2-二甲氧基丙烷(669mg，6.43mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入5滴4M HCl的二噁烷溶液，在50℃加热反应混合物过夜。旋转蒸发除去溶剂，得到褐色油状产物3-(4-溴-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯(500mg，收率95.7％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.80(d，2H)，7.60(d，2H)，3.70(s，3H)，3.25(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20-1.90(m，4H)，1.70-1.50(m，4H)；LC-MS保留时间3.30min，m/z 324.9(MH+)。
3-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷甲酸甲酯
步骤2
3-(4-溴-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯(500mg，1.54mmol)和4-氨基苯基硼酸(252mg，1.85mmol)的甲苯(40mL)和二噁烷(10mL)溶液中加入2N碳酸钠水溶液(10mL)，通入氩气流45min将混合物脱气。将(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(63mg，0.08mmol)加入混合物，然后在80℃加热过夜。冷却反应混合物至室温，然后通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯冲洗。分离出有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。旋转蒸发除去溶剂，用Biotage QuadUV快速色谱系统提纯固体残余物(洗脱剂：3∶1己烷/EtOAc)。获得褐色固体产物3-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷甲酸甲酯(200mg，收率38.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.90(d，2H)，7.60(d，2H)，7.45(d，2H)，6.80(d，2H)，3.70(s，3H)，3.25(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20-1.90(m，4H)，1.70-1.50(m，4H)；LC-MS保留时间3.80min(方法2)，m/z338.17(MH+)。
                        制备式(VII)化合物
                            中间体U
                2-氯-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑
Figure A20048001919200892
在配备冷凝器的三颈烧瓶中，氯化铜II(370mg，2.75mmol)的乙腈(5mL)悬浮液用亚硝酸叔丁酯(0.41mL，3.44mmol)处理，在室温搅拌10min。然后滴加2-氨基-6-三氟甲基苯并噻唑(500mg，2.29mmol)的乙腈(1mL)溶液。将混合物在65℃加热30min，然后冷却，用过量的1N盐酸水溶液稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩。获得橙色半固体(501mg，92％)，直接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-8.05(m，2H)，7.74(d，1H)；LC-MS m/z 238.2(MH+)，保留时间3.76min TLC Rf＝0.50(9∶1己烷/乙酸乙酯)。
                            中间体V
                    2-氯-4-甲基-1，3-苯并噻唑
Figure A20048001919200901
包含氯化铜(II)(1.96g，14.61mmol)和三乙二醇二甲醚(6mL)的乙腈(100mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(2.14g，18.27mmol)，在室温搅拌反应混合物30min。向此悬浮液滴加2-氨基-4-甲基苯并噻唑(2.0g，12.18mmol)的三乙二醇二甲醚(10mL)溶液。在室温搅拌反应混合物10min，然后在50℃加热2.5h。冷却反应混合物至室温，然后小心地倾入6M HCl冷水溶液(400mL)中。溶液用EtOAc萃取。有机层用HCl(1.0M)、水、盐水洗涤，过滤，真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，5％乙酸乙酯/己烷)获得2-氯-4-甲基-1，3-苯并噻唑(1.6g，71％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.70(s，3H)，7.32(m，2H)，7.64(m，1H)。
                           中间体W
                 2-氯-4，6-二氟-1，3-苯并噻唑
Figure A20048001919200902
包含氯化铜(H)(0.87g，6.45mmol)和三乙二醇二甲醚(3mL)的乙腈(50mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.94g，8.06mmol)，在室温搅拌反应混合物30min。此悬浮液中滴加4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.0g，5.37mmol)的三乙二醇二甲醚(5mL)溶液。在室温搅拌反应混合物10min，然后在50℃加热2.5h。冷却反应混合物至室温，然后小心地倾入6M HCl冷水溶液(200mL)中。溶液用EtOAc萃取。有机层用HCl(1.0M)、水和盐水洗涤，过滤，浓缩至获得2-氯-4，6-二氟-1，3-苯并噻唑(1.1g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.05(m，1H)，7.36(m，1H)。
                            中间体X
                 2-氯-6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑
包含无水氯化铜(II)(3.44g，25.62mmol)和三乙二醇二甲醚(10g)的乙腈(150mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(4.5mL，32.02mmol)。在氩气氛、室温下搅拌反应混合物30min。此悬浮液中滴加包含6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基胺(5g，21.35mmol)和三乙二醇二甲醚(10g)的溶液。在室温搅拌反应混合物10min，然后在50℃加热3h。冷却混合物至室温，小心地倾入6N HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N HCl水溶液和盐水洗涤，减压浓缩得到接近定量产量的所需化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
                            中间体Y
                 2-氯-5，7-二氟-1，3-苯并噻唑
N-(3，5-二氟苯基)硫脲
Figure A20048001919200921
步骤1
在30℃将苯甲酰氯(5.44g，38.73mmol)加入硫氰酸铵(3.83g，50.35mmol)的丙酮(80mL)搅拌溶液。将混合物回流搅拌30min，然后冷却至50℃，一次性加入3，5-二氟苯胺(5.00g，38.73mmol)的丙酮(10mL)溶液。将混合物回流搅拌30min。加入NaOH(5.42g，135.54mmol)的水(65mL)溶液，将混合物回流搅拌20min，然后冷却至20℃。加入浓HCl调节酸性至pH＝5，然后加入浓氢氧化铵将混合物调节至微碱性。在30min后，冷却混合物至10℃，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，过滤，然后浓缩获得N-(3，5-二氟苯基)硫脲(3.52g，48％)。保留时间1.73；m/z 189.0(MH+)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.72(m，1H)，7.16(m，2H)。
5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-胺
步骤2
在30℃以下，向N-(3，5-二氟苯基)硫脲(3.40g，18.07mmol)的DCE(95mL)悬浮液加入溴的DCE溶液(5mL)。将混合物回流加热2.5h，然后冷却至10℃，过滤收集形成的沉淀，用DCE洗涤。将固体与水(200mL)一起搅拌，用浓氢氧化铵碱化，过滤，然后在烘箱真空干燥获得5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(3.05g，90％)。保留时间2.18；m/z187.1(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92(m，1H)，7.00(m，2H)，7.92(s，2H)。
2-氯-5，7-二氟-1，3-苯并噻唑
Figure A20048001919200931
步骤3
包含氯化铜(II)(0.89g，6.64mmol)和三乙二醇二甲醚(6mL)的乙腈(60mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.97g，8.30mmol)，在室温搅拌反应混合物30min。此悬浮液中滴加5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-胺(1.03g，5.53mmol)的三乙二醇二甲醚(20mL)和乙腈(30mL)溶液。在室温搅拌反应混合物10min，在50℃加热2.5h。冷却反应混合物至室温，然后小心地倾入6M HCl冷水溶液(400mL)中。溶液用EtOAc萃取。有机层用HCl(1.0M)、水和盐水洗涤，过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，5％乙酸乙酯/己烷)获得2-氯-5，7-二氟-1，3-苯并噻唑(0.55g，48％)。1HNMR(400MHz，CD2Cl2)7.02(m，1H)，7.52(m，1H)。
按照以上的类似方法，用相应的2-氨基-1，3-苯并噻唑制备其它2-氯-1，3-苯并噻唑，例如：
(a)2-氯-6-乙氧基-1，3-苯并噻唑(LC-MS m/z 214.2(MH+)，保留时间3.09min)；
(b)2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑(HPLC保留时间2.85min)；
(c)2-氯-6-甲基-1，3-苯并噻唑(LC-MS m/z 184.2(MH+)，保留时间3.09min)；
(d)2-氯-5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑(LC-MS m/z 198.1(MH+)，保留时间3.36min)；
(e)2-氯-5，6-二甲基-1，3-苯并噻唑(LC-MS m/z 198.2(MH+)，保留时间3.34min)；
(f)2-氯-6-甲基磺酰基-1，3-苯并噻唑(HPLC保留时间2.18min)；
(g)2-氯-5，7-二氟-1，3-苯并噻唑(TLC Rf 0.65，40％EtOAc/己烷)。
在某些情况下，必须的2-氨基-1，3-苯并噻唑用相应的硫脲按照上述用于制备N-(3，5-二氟苯基)硫脲和5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-胺的方法制备。
                            中间体Z
                      2-氯-5-氟-1，3-苯并噻唑
Figure A20048001919200941
将纯磺酰氯(50μL，0.65mmol)加入5-氟-1，3-苯并噻唑-2-硫醇(100mg，0.54mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后在60℃加热30min。冷却所得溶液至室温，然后倾在冰上。过滤收集标题化合物，用水洗涤，然后真空干燥。将所得固体直接使用无需再提纯；LC-MSm/z 188.1(MH+)，保留时间3.27min。
                            中间体AA
2-氯-5-(三氟甲基)苯并噻唑
Figure A20048001919200942
2-巯基-5-(三氟甲基)苯并噻唑
步骤1
在氮气氛下，向氢化钠(0.98g，40.91mmol)和二甘醇单乙醚(25mL)的混合物加入2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(5.00g，25.57mmol)。在室温搅拌所得混合物30min，然后加入二硫化碳(3.89g，51.13mmol)。然后在140℃加热反应混合物6h。在溶液冷却至室温后，加入浓HCl析出产物，过滤收集，用异丙基醚重结晶获得2-巯基-5-(三氟甲基)苯并噻唑(2.65g，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(s，1H)，7.61(d，1H)，7.94(d，1H)。
2-氯-5-(三氟甲基)苯并噻唑
Figure A20048001919200951
步骤2
将磺酰氯(9.09g，67.33mmol)在5min内加入搅拌下的2-巯基-5-(三氟甲基)苯并噻唑(2.64g，11.22mmol)。然后让反应混合物静置约1h。将冰水加入搅拌下的反应混合物以分解过量磺酰氯，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(3x)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将所得固体溶于EtOAc，通过短硅胶柱过滤(用EtOAc洗脱)得到2-氯-5-(三氟甲基)苯并噻唑(2.50g，94％)。LC-MS m/z 238.0(MH+)，保留时间2.55min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，1H)，8.38(m，2H)。
                            中间体BB
                   2-氯-6-(三氟甲基)苯并噻唑
2-巯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑
步骤1
在氮气氛下，将2-氯-4-三氟甲基苯胺(15.0g，76.7mmol)、O-乙基二硫代碳酸钾(29.5g，184.1mmol)和75mL无水DMF的混合物在130℃加热过夜。冷却反应混合物至室温，然后边搅拌边加入1N HCl溶液(200mL)以引起沉淀。搅拌混合物30min后，过滤收集固体沉淀，用水冲洗。将滤饼溶于100mL EtOAc，溶液用Na2SO4干燥。旋转蒸发除去EtOAc，真空干燥残余物获得所需白色固体产物(18.0g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.00(bs，1H)，8.20(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40(d，1H)；GC-EIMS m/z 235(M+)。
2-氯-6-(三氟甲基)苯并噻唑
步骤2
在20℃以下、氮气氛下，将磺酰氯(40mL)加入搅拌下的2-巯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑(18.0g，76.7mmol)，然后将悬浮液在室温搅拌2h。将反应混合物倾入搅拌下的冰水中。形成沉淀，继续搅拌2h。滤出固体沉淀，用水冲洗。将湿滤饼溶于100mL EtOAc，溶液用100mL水和50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。旋转蒸发除去EtOAc，真空干燥残余物获得所需浅黄色固体产物(16.5g，91％)。GC-EIMS m/z 237(M+)；1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.70(d，1H)。
按照以上的类似方法，用相应的2-巯基-1，3-苯并噻唑制备其它2-氯-1，3-苯并噻唑，例如2-氯-5-氟-1，3-苯并噻唑(LC-MS m/z 188.1(MH+)，保留时间3.27min)。另外的2-氯-1，3-苯并噻唑是市售的，例如2-氯-苯并噻唑、2，6-二氯苯并噻唑、2，4-二氯苯并噻唑、2-氯-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑、2-氯-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑和2-氯-6-硝基-1，3-苯并噻唑。某些2-溴-噻唑是市售的，例如2-溴-噻唑和2-溴-5-硝基-噻唑。
                            中间体CC
                     5-氯-2-甲磺酰基苯并噻唑
5-氯-2-甲基硫基-苯并噻唑
Figure A20048001919200972
步骤1
5-氯苯并噻唑-2-硫醇(1.00g，4.96mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入固体粉末碳酸钾(1.37g，9.92mmol)。然后将纯碘甲烷(0.62mL，1.41g，9.92mmol)加入混合物，同时快速搅拌。在搅拌18h后，过滤除去固体。真空浓缩滤液，得到黄色蜡状固体标题化合物(1.0g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.57(d，1H)，7.21-7.17(m，1H)，2.72(s，3H)；LC-MS m/z 216.2(MH+)，保留时间3.20min。TLC Rf0.72(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
5-氯-2-甲磺酰基苯并噻唑
Figure A20048001919200973
步骤2
5-氯-2-甲基硫基-苯并噻唑(1.00g，4.64mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液(0℃)中加入3-氯过苯甲酸(50％，3.20g，9.27mmol)。将溶液在室温搅拌24h，加入饱和Na2S2O5水溶液以破坏未反应的过酸。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，减压浓缩至黄色固体。将粗制的固体与己烷研磨，过滤收集，然后风干得到浅黄色固体标题化合物(0.96g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.04(d，1H)，7.41(dd，1H)，3.40(s，3H)；LC-MS m/z 248.0(MH+)，保留时间3.05min。TLC Rf0.36(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
                            中间体DD
6-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑
Figure A20048001919200981
6-甲基-1，3-苯并噁 唑-2(3H)-硫酮
Figure A20048001919200982
步骤1
将6-氨基-间甲酚(593.7mg，4.82mmol)、O-乙基黄原酸钾(850mg，5.30mmol)和吡啶(10mL)的混合物搅拌，加热至回流2h。将其冷却至室温，倾入冰水(40mL)和浓HCl(4mL)的混合物中。收集固体，用水洗涤，在通风橱干燥过夜，然后在45℃烘箱真空干燥3h。获得淡棕色粉末产物6-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮(735mg，收率92.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.10(s，1H)，7.03(d，2H)，2.42(s，3H)；LC-MS保留时间2.37min(方法2)，m/z 166.0(MH+)。
6-甲基-2-(甲基硫基)-1，3-苯并噁 唑
步骤2
将6-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-硫酮(375mg，2.27mmol)溶于THF(2.0mL)，加入碘甲烷(1610.8mg，11.35mmol)和碳酸钾(627.36mg，4.54mmol)。将此反应混合物在室温剧烈搅拌过夜。过滤反应混合物，将固体再用THF冲洗。真空浓缩滤液得到黄色固体。让固体在乙酸乙酯和水间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。在50℃烘箱干燥固体1h。获得黄色固体产物6-甲基-2-(甲基硫基)-1，3-苯并噁唑(145mg，35.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，1H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，2.78(s，3H)，2.42(s，3H)；LC-MS保留时间2.90min(方法2)，m/z 180.1(MH+)。
6-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁 唑
Figure A20048001919200991
步骤3
在0℃将间氯过苯甲酸(1.37g，6.14mmol)加入6-甲基-2-(甲基硫基)-1，3-苯并噁唑(500mg，2.79mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应物升至室温，在室温搅拌总共48h。将反应物转移到分液漏斗，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×5mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后在没有加热下浓缩。获得淡黄色固体产物6-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑(200mg，33.9％)。GC-MS保留时间10.53min，m/z 211(MH+)。
按照以上实施例的类似方法，制备以下2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑：
(a)6-氯-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(b)6-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(c)5-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(d)4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(e)2-(甲基磺酰基)-5，6，7，8-四氢萘并[2，3-d][1，3]噁唑；
(f)5-氟-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(g)6-氟-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(h)5-异丙基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(i)5-正丙基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑；
(j)5，6-二甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑。
                            中间体EE
                    2-氯-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-胺
步骤1
采用类似于J.Med.Chem.40：811-818，1997报道的方法。将1，2-二氨基-4，5-二氟苯(500mg，3.47mmol)的水(5mL)溶液冷却至0℃，然后用溴化氰溶液(0.83mL，4.16mmol，5M乙腈溶液)和固体碳酸氢钠(583mg，6.94mmol)处理。将溶液在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将深色残余物悬浮于乙醇，回流加热15min。过滤热悬浮液，用热乙醇冲洗，真空浓缩滤液获得5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-胺(580mg，59％)，将其直接用于下一步骤无需再提纯。LC-MS m/z 170.2(MH+)，保留时间0.85min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.30(brs，2H)，7.06(dd，2H)，10.79(br s，1H)。
2-氯-5，6-二氟-1H-苯并咪唑
Figure A20048001919201011
步骤2
采用类似于J.Med.Chem.40：811-818，1997报道的方法。氯化铜(II)(795mg，5.91mmol)和丙酮(20mL)混合物中加入亚硝酸叔丁酯(0.53mL，4.43mmol)。在室温搅拌反应混合物20min，然后加入5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-胺(500mg，2.96mmol)，将混合物回流加热2h(每隔0.5h另外加入部分亚硝酸叔丁酯)。然后冷却反应混合物至室温，用2N HCl处理，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩获得2-氯-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(580mg，73％)，将其直接用于下一步骤无需再提纯。LC-MS m/z 189.2(MH+)，保留时间1.96min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(t，2H)，13.5(br s，1H)。
某些2-氯苯并咪唑是市售的，例如2-氯苯并咪唑和2-氯-5-甲氧基苯并咪唑。
                        制备式(IX)化合物
                            中间体FF
             N-(4-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺
Figure A20048001919201012
将1，2-二氨基-5-三氟甲基苯(0.25g，1.42mmol)用甲苯(5mL)稀释，用异硫氰酸4-溴苯基酯(0.30g，1.42mmol)处理。将深色溶液在100℃搅拌15min，然后用1，3-二环己基碳化二亚胺(0.44g，2.13mmol)处理。将反应物维持在100℃5h。浓缩反应物，在乙酸乙酯和水间分配。分离出有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。深褐色油状物用硅胶快速色谱法提纯(用9∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。获得浅粉红色固体标题化合物(0.50g，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.3(宽峰d，1H)，9.87(d，1H)，7.50(d，2H)，7.61(d，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.35-7.30(m，1H)；LC/MS m/z 356.2(MH+)，保留时间2.33min。
                            中间体GG
N-(4-溴-2-氟苯基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]胺
Figure A20048001919201021
将1，2-二氨基-5-三氟甲基苯(0.50g，2.84mmol)用二氯甲烷(5mL)稀释，用异硫氰酸4-溴-2-氟-苯基酯(0.66g，2.84mmol)处理。将深色溶液在45℃搅拌15min，然后全部一次性加入1，3-二环己基碳化二亚胺(0.44g，2.13mmol)。用45℃油浴加热反应物过夜，然后冷却，减压浓缩。深色残余物用乙酸乙酯稀释，有机层用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩。所得深褐色油状物用硅胶快速色谱法提纯(用9∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集浅粉红色固体标题化合物(0.60g，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.3(宽峰d，1H)，9.87(d，1H)，7.50(d，2H)，7.61(d，1H)，7.55-7.41(m，3H)，7.35-7.30(m，1H)；LC/MS m/z 356.2(MH+)，保留时间2.33min。
                            中间体HH
              N-(4-碘苯基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20048001919201022
N-(4-碘苯基)-N′-(4-甲基苯基)硫脲
Figure A20048001919201031
步骤1
将硫氰酸对甲苯基酯(0.65g，4.35mmol)和对碘苯胺(1.00g，4.57mmol)的EtOH溶液回流加热3h。然后将反应混合物用EtOH稀释，过滤收集沉淀，用EtOH和乙醚洗涤，然后在烘箱真空干燥得到N-(4-碘苯基)-N′-(4-甲基苯基)硫脲(1.32g，90％纯度，74％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78(s，3H)，7.12(d，2H)，7.29(m，4H)，7.63(m，2H)，9.72(s，1H)，9.76(s，1H)。
N-(4-碘苯基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20048001919201032
步骤2
N-(4-碘苯基)-N′-(4-甲基苯基)硫脲(0.62g，4.68mmol)的氯仿(23mL)悬浮液用溴(2.65g，16.59mmol)的氯仿(1mL)溶液处理。在室温搅拌反应混合物5min，在50℃加热5min。然后让反应混合物冷却，用亚硫酸处理直到橙色消失。用浓氢氧化铵中和反应混合物。然后加入更多氯仿以溶解沉淀。分离各层，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到N-(4-碘苯基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.6g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，7.12(m，1H)，7.48(d，1H)，7.60(m，3H)，7.65(m，2H)，10.50(s，1H)。
                            中间体II
           N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺
2-氯-4-甲基-1，3-苯并噻唑(0.25g，1.36mmol)的n-BuOH(8mL)溶液中加入4-溴-2-氟苯胺(0.52g，2.72mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液，0.5mL)。在90℃加热反应物过夜。旋转蒸发除去溶剂，加入1N HCl水溶液。分离出水层，用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物溶于MeOH，过滤收集沉淀，用MeOH洗涤，然后在烘箱真空干燥得到N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.41g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，7.07(t，1H)，7.15(d，1H)，7.36(m，2H)，7.51(d，1H)，8.72(t，1H)。
                            中间体JJ
N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
在250-mL圆底烧瓶中，将2-氯-6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑(5.36g，21.14mmol)和4-溴-2-氟苯胺(4.82g，25.36mmol)在含1％4.0MHCl/二噁烷的100mL正丁醇中混合，在90℃加热过夜。冷却混合物至室温，减压除去溶剂。加入乙酸乙酯(50mL)，将烧瓶悬置于超声波浴30min以对混合物进行超声波处理。过滤混合物，减压浓缩滤液。将乙腈(50mL)加入混合物，将其超声波处理30min，然后过滤得到白色固体产物(5g，58％)。LC-MS m/z 409.1(MH+)，保留时间4.02min。
                            中间体KK
N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
按照类似于上述用于制备N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺的方法，用2-氯-6-氟-1，3-苯并噻唑和2-氟-4-溴苯胺制备所需白色固体产物(78％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.60(t，1H)，7.80(d，1H)，7.60(m，2H)，7.40(d，1H)，7.20(m，1H)。
按照以上的类似方法，以下N-(4-溴苯基)-N-(1，3-苯并噻唑-2-基)胺用适当的4-溴苯胺和2-氯-1，3-苯并噻唑制备：
(a)N-(4-溴苯基)-N-(5-三氟甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 373.0(MH+)，保留时间3.92min)；
(b)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-三氟甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 391.0(MH+)，保留时间4.04min(方法2))；
(c)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-三氟甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z  391.0(MH+)，保留时间3.95min)；
(d)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 353.1(MH+)，保留时间4.09min)；
(e)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 359.1(MH+)，保留时间3.86min)；
(f)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 353.2(MH+)，保留时间3.55min)；
(g)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 323.1(MH+)，保留时间3.55min)；
(h)N-(4-溴苯基)-N-(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 347.2(MH+)，保留时间4.44min)；
(i)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 365.2(MH+)，保留时间4.57min)。
                            中间体LL
N-(4-碘-2-氟苯基)-6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺
Figure A20048001919201061
将2，6-二氯苯并噻唑(1.0g，4.9mmol)、2-氟-4-碘苯胺(2.32g，9.8mmol)和20mL BuOH的混合物在90℃搅拌，然后加入HCl(4M二噁烷溶液，1.0mL)。在氩气氛下，将反应混合物在90℃加热下搅拌过夜。NMR分析证实几乎没有剩下2，6-二氯苯并噻唑。在旋转蒸发除去BuOH后，加入EtOAc(100mL)和1N HCl水溶液(100mL)。分离出有机层，用1N HCl水溶液(100mL)、饱和Na2O2S3溶液(50mL)、水(100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压除去溶剂获得残余物，将其与EtOAc(10mL)和己烷(40mL)研磨。过滤固体，真空干燥至恒重，获得所需浅紫色固体产物(0.75g，38％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.35(t，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，2H)，7.30(d，1H)。
                            中间体MM
N-(4-溴苯基)-N-(5-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)胺
Figure A20048001919201062
在250-mL圆底烧瓶中，在室温将异硫氰酸4-溴苯基酯(4.28g，20mmol)和2-氨基-4-甲基-苯酚(2.46g，20mmol)在120mL乙醇中搅拌过夜。LC-MS证实N-(4-溴苯基)-N′-(2-羟基-5-甲基苯基)硫脲的形成。混合物中加入1.5eq.1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，将反应物在室温再搅拌2h。然后将反应混合物回流加热6h。冷却混合物至室温，减压除去溶剂。将固体溶于EtOAc，用2N HCl水溶液和H2O洗涤。干燥有机层(MgSO4)，减压除去溶剂。将所得固体在30mL乙醚中用超声波处理，过滤得到所需化合物(3.64g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(d，1H)，7.25(s，1H)，6.95(d，1H)，2.40(s，3H)。LC-MS m/z 303.3(MH+)，保留时间3.46min。
                            中间体NN
N-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1，3-苯并噁 唑-2-胺
Figure A20048001919201071
2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚
步骤1
氢氧化钯(3.05g，21.7mmol)的甲醇悬浮液中加入2-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(1.00g，4.8mmol)的甲醇溶液，然后加入固体甲酸铵(3.04g，48.3mmol)。将混合物在85℃加热，通过TLC监测。完成反应后冷却至室温，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液得到标题化合物(0.58g，67％)。LC-MS m/z 178.1(MH+)，保留时间0.55min。
N-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1，3-苯并噁唑-2-胺
步骤2
在室温将2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚(250mg，1.41mmol)和异硫氰酸4-溴苯基酯(302mg，1.41mmol)在乙醇中搅拌18h。烧瓶中装入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(405mg，2.12mmol)，搅拌混合物2h，然后回流加热过夜。让反应物冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用2N盐酸水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯(用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物(315mg，62％)。LC-MS m/z357.1(MH+)，保留时间4.20min。
                                中间体OO
N-(4-溴-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1，3-苯并噁 唑-2-胺
Figure A20048001919201082
在室温将2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚(580mg，3.25mmol)和异硫氰酸4-溴-2-氟苯基酯(750mg，3.25mmol)在乙醇中搅拌18h。烧瓶中装入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(405mg，2.12mmol)，搅拌混合物2h，然后回流加热过夜。让反应物冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用2N盐酸水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将粗产物悬浮于乙醚，超声波处理，过滤收集所得固体得到标题化合物(214mg，18％)。LC-MS m/z375.1(MH+)，保留时间3.70min。
按照以上的类似方法，用适当的异硫氰酸4-溴苯基酯和2-氨基苯酚制备以下N-(4-溴苯基)-N-(1，3-苯并噁唑-2-基)胺：
(a)N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 321.2(MH+)，保留时间3.69min)；
(b)N-(4-溴苯基)-N-(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)胺
(LC-MS m/z 303.2(MH+)，保留时间3.49min)。
                     制备式(I)化合物
                            实施例1
4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁 酸
在8-mL螺旋盖小瓶中，将4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(60mg，0.19mmol)和2-氯-1，3-苯并噻唑(40mg，0.23mmol)的3mL正丁醇的混合物在90℃加热过夜。通过LC-MS监测4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯的形成。减压除去溶剂。将残余物溶于2mL四氢呋喃/二噁烷(1∶1)，将3当量1N氢氧化钠水溶液加入溶液。在室温振荡混合物过夜，然后在50℃振荡2h。水解反应的进展通过LC-MS监测。然后将1N HCl水溶液(3.1当量)加入混合物，减压除去溶剂。将残余物重新溶于2mL甲醇和最小量DMF，将产物分离，用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)得到40mg 4-[ 4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(收率：45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(bs，1H)，10.65(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(d，2H)，7.80(m，5H)，7.60(d，1H)，7.35(t，1H)，7.20(t，1H)，3.30(s，2H)，1.10(s，6H)；LC-MS m/z 431.2(MH+)，保留时间3.40min。
                            实施例2
4-[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁 酸
本化合物用4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(64mg，0.21mmol)和2-氯-1H-苯并咪唑(37.6mg，0.25mmol)按照用于4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸的类似方法制备，获得40.7mg(48％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(br s，1H)，11.05(br s，1H)，8.05(d，2H)，7.85(m，4H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.10(m，2H)，3.35(s，2H)，1.25(s，6H)。LC-MS m/z 414.3(MH+)，保留时间2.27min。
                            实施例3
2，2-二甲基-4-氧代-4-[4′-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸
本化合物用4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(64mg，0.21mmol)和2-溴噻唑(41mg，0.25mmol)按照用于4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸的类似方法制备，获得18.6mg(24％)所需产物。LC-MS m/z 381.4(MH+)，保留时间2.53min。
                            实施例4
4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4- 氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸
Figure A20048001919201111
本化合物用4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯(78mg，0.20mmol)、2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(61.6mg，0.30mmol)按照用于4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸的类似方法制备，获得26.7mg(25％)所需产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(br s，1H)，7.75-8.05(m，9H)，7.60(d，1H)，7.10-7.40(m，6H)，3.50(q，1H)，3.10(m，1H)，2.85(m，1H)，2.65(m，2H)，1.80(m，2H)。LC-MS m/z 541.3(MH+)，保留时间4.07min。
                            实施例5
2-(2-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2-氧代乙基) 戊酸
本化合物用2-[2-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-氧代乙基]戊酸甲酯(68mg，0.20mmol)和2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(61.3mg，0.30mmol)按照用于4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸的类似方法制备，获得17.2mg(18％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(br s，1H)，10.75(br s，1H)，7.75-8.05(m，9H)，7.60(d，1H)，7.35(m，1H)，3.40(q，1H)，3.10(m，1H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，0.85(t，3H)。LC-MS m/z 479.3(MH+)，保留时间3.88min。
                            实施例6
4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-甲氧基乙基)-4- 氧代丁酸
Figure A20048001919201121
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸乙酯(75mg，0.21mmol)的丁醇(4mL)溶液中加入2-氯-苯并噻唑(43mg，0.25mmol)，在90℃加热反应混合物过夜。旋转蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于DMF(1mL)，加入1N NaOH水溶液(0.63mL，0.63mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将1N HCl水溶液(0.3mL，0.3mmol)和甲醇(5mL)加入反应混合物，粗产物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得白色固体4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸(30mg，31％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，2H)，7.95(d，2H)，7.70(m，5H)，7.60(d，1H)，7.30(t，1H)，7.15(t，2H)，3.35(m，2H)，3.25(s，3H)，3.20(m，2H)，2.90(m，1H)，1.95-1.75(m，2H)；LC-MS保留时间3.29min(方法2)，m/z 461.15(MH+)。
                            实施例7
4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2- [2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代丁酸
Figure A20048001919201131
本化合物用4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代丁酸甲酯(60mg，0.17mmol)和2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(51.8mg，0.25mmol))按照用于4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸的类似方法制备，获得14.1mg(13％)所需产物的三氟醋酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(d，2H)，7.70-8.10(m，8H)，7.30(m，1H)，3.60(m，1H)，3.30-3.40(m，3H)，3.10(m，1H)，2.95(s，6H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)。LC-MSm/z 508.1(MH+)，保留时间2.66min。
                            实施例8
(1R，2r)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]- 1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸丁酯
步骤1
将(1R，2R)-2-[(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(462mg，1.35mmol)溶于正丁醇(15mL)，加入6-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噻唑(162mg，0.8mmol)和4M HCl水溶液(1.5mL)。将混合物在90℃加热5h。再次加入6-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噻唑(162mg，0.8mmol)，在90℃搅拌混合物过夜。然后旋转蒸发除去溶剂，残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40M，3∶1己烷/EtOAc)获得(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸丁酯(480mg，65％)。LC-MS保留时间4.36min，m/z 547.3(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85(t，3H)，1.25-1.35(m，2H)，1.40-1.58(m，2H)，1.74-1.84(m，3H)，1.91-1.96(m，1H)，2.11-2.20(m，2H)，3.40-3.46(m，1H)，3.84(s，3H)，4.03(t，2H)，6.81-6.87(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.64(d，2H)，8.14(d，2H)，8.42(t，1H)。
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
步骤2
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸丁酯的甲醇(8mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6.15mL)，将混合物在50℃搅拌过夜。然后旋转蒸发除去溶剂。将水(5mL)加入残余物，混合物用乙酸乙酯萃取。然后将水层用1N HCl水溶液调节酸性至pH 2，用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机相，残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 40S，6∶1EtOAc/己烷)获得(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(129mg，30％，89％ee)。LC-MS保留时间3.56min，m/z 491.3(MH+)；1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.84(m，4H)，1.96-2.01(m，1H)，2.14-2.17(m，1H).3.22(q，1H)，3.77(s，3H)，4.02-4.10(q，1H)，6.94(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.53(d，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.86(d，2H)，8.04(d，2H)，8.72(t，1H)，10.33(brs，1H)。
                            实施例9
2，2-二甲基-4-{4′-[(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧 代丁酸
在8-mL螺旋盖小瓶中，将4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(60mg，0.20mmol)、2-溴-5-硝基-1，3-噻唑(63.3mg，0.30mmol)和4mL正丁醇的混合物在90℃加热过夜。减压除去溶剂。将混合物溶于5mL 1∶4MeOH/DMF，用反相HPLC提纯得到8.9mg(10％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(br s，1H)，8.50(s，11H)，7.70-8.05(m，8H)，3.15(d，1H)，1.25(s，6H)；LC-MS m/z426.2(MH+)，保留时间3.12min。
                            实施例10
4-(4′-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)- 2，2-二甲基-4-氧代丁酸
在8-mL螺旋盖小瓶中，将4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(60mg，0.20mmol)、硫氰酸2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酯(64mg，0.30mmol)和4mL正丁醇的混合物在90℃加热过夜。减压除去溶剂。将混合物溶于5mL 1∶4MeOH/DMF，用反相HPLC提纯得到6.8mg(7％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，10.50(s，1H)，7.75-8.00(m，10H)，7.50(m，3H)，3.30(m，2H)，1.05(s，6H)；LC-MS m/z 491.2(MH+)，保留时间3.83min。
                            实施例11
4-[4′-(1，3-苯并噁 唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基) 丁酸
Figure A20048001919201162
将4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯(100mg，0.25mmol)和2-氯苯并噁唑(38.3mg，0.25mmol)的甲苯(1.0mL)溶液回流加热16h。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用水洗涤，再次减压除去溶剂，将残余物溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)。加入1N氢氧化钠水溶液(0.77mL，0.77mmol)，将混合物在室温搅拌16h，然后减压浓缩。残余物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得4-[4′-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸(40mg，33％收率)。LC-MS保留时间4.14min，m/z 519.5(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.90(m，2H)，2.68(m，2H)，2.80-2.85(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.41(m，1H)，7.10-7.30(m，8H)，7.48(t，2H)，7.78-7.86(m，4H)，7.89(d，2H)，8.02(d，2H)，10.83(br s，1H)。
                            实施例12
2，2-二甲基-4-{4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}- 4-氧代丁酸
Figure A20048001919201171
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(74mg，0.24mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入6-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑(50mg，0.24mmol)，将混合物在85℃加热过夜。旋转蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于DMF(5mL)。加入1N NaOH水溶液(0.72mL，0.72mmol)，将混合物在65℃加热过夜。将1N HCl水溶液(0.24mL，0.24mmol)和甲醇(5mL)加入反应混合物，粗产物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得白色固体2，2-二甲基-4-{4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸(32.6mg，32.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.50(m，8H)，7.30(d，2H)，7.05(d，1H)，3.30(s，2H)，2.50(s，3H)，1.10(s，6H)；LC-MS保留时间3.53min(方法2)，m/z 429.17(MH+)。
                            实施例13
2，2-二甲基-4-{4′-[(4-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}- 4-氧代丁酸
Figure A20048001919201181
4-(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(74mg，0.24mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑(50mg，0.24mmol)，将混合物在85℃加热过夜。旋转蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于DMF(5mL)。加入1N NaOH水溶液(0.72mL，0.72mmol)，将混合物在65℃加热过夜。将1N HCl水溶液(0.24mL，0.24mmol)和甲醇(5mL)加入反应混合物，粗产物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得白色固体2，2-二甲基-4-{4′-[(4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸(32.6mg，32.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.80(m，8H)，7.30(d，1H)，7.05(d，2H)，3.30(s，2H)，2.50(s，3H)，1.10(s，6H)；LC-MS保留时间3.77min(方法2)，m/z 429.2(MH+)。
                            实施例14
反-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 羰基)环戊烷甲酸
Figure A20048001919201182
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入5-氟-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑(80mg，0.37mmol)，在85℃加热混合物过夜。旋转蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于DMF(5mL)。加入1N NaOH水溶液(0.93mL，0.93mmol)，在65℃加热混合物过夜。将1N HCl水溶液(0.31mL，0.31mmol)和甲醇(5mL)加入反应混合物，粗产物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得白色固体2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(43.7mg，31.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，2H)，7.90-7.80(m，6H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，6.95(m，1H)，4.05(m，1H)，3.20(m，1H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.80-1.60(m，4H)；LC-MS保留时间3.66min(方法2)，m/z 445.1(MH+)。
                            实施例15
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]- 1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸
(1R，2R)-2-[(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(800mg，2.34mmol，78％ee)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入6-甲基-2-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噁唑(891mg，4.22mmol)，在85℃加热混合物过夜。旋转蒸发除去溶剂，残余物用Biotage QuadUV快速色谱系统(洗脱剂：80∶20己烷/EtOAc)提纯得到(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸甲酯(472mg)。将此酯中间体重新溶于1∶1二噁烷/THF(20mL)，加入1N NaOH水溶液(7.02mL，7.02mol)，在50℃加热混合物过夜。旋转蒸发除去溶剂，将水(20mL)和EtOAc(40mL)加入残余物。分离出水层，通过加入1N HCl水溶液酸化至pH 5，然后用EtOAc(2×60mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)。旋转蒸发除去溶剂，将残余物重新溶于DMF(10mL)和甲醇(20mL)。粗产物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得乳白色固体(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(161mg，15％收率，80％ee)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，8.00-7.60(m，6H)，7.30(d，2H)，7.00(d，1h)，4.05(m，1H)，3.20(m，1H)，2.40(s，3H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.80-1.60(m，4H)；LC-MS保留时间3.57min，m/z459.3(MH+)。
                            实施例16
反-2({{4′-[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
反-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊 烷甲酸甲酯
步骤1
将2-氯-5-氟-1，3-苯并噻唑(29mg，0.16mmol)和反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)在1-丁醇中混合。将溶液用4M HCl的二噁烷溶液(4μL，0.016mmol)处理，在90℃加热18h。减压浓缩反应混合物。将残余物悬浮于甲醇，过滤收集所得固体，真空干燥。获得浅黄色固体标题化合物(55mg，77％)；LC-MS m/z 475.3(MH+)，保留时间3.97min。
反-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊 烷甲酸
步骤2
将1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入反-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸甲酯(55mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液。加入甲醇直到混合物变得均匀，在60℃加热所得溶液1h。减压浓缩反应物以除去过量溶剂，残余物在水和氯仿/异丙醇(4∶1)间分配。通过加入磷酸水溶液将水层调节至pH 2，同时搅拌。然后分离出有机层，干燥(Naa2SO4)，减压浓缩。将残余物悬浮于丙酮，过滤收集所得固体，真空干燥得到标题化合物(45mg，84％)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ10.40-10.10(br s，1H)，8.15(d，2H)，8.01(d，2H)，7.87-7.82(m，5H)，7.41(dd，1H)，7.05-6.95(m，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.98-1.70(m，5H)；LC-MS m/z 461.3(MH+)，保留时间3.56min。
                            实施例17
(1R，2R)-2-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基- 4-基)羰基]环戊烷甲酸
(1R，2R)-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(150mg，0.464mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑(132mg，0.557mmol)的混合物用正丁醇(3mL)稀释，用催化量4M HCl的二噁烷溶液处理。在90℃加热悬浮液过夜。将反应混合物减压浓缩，用硅胶快速色谱法提纯(用9∶1-3∶2己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)。将所得产物悬浮于乙醚，过滤收集所得固体，再用乙醚和己烷洗涤。LC-MS正丁酯：LC-MS m/z 567.3(MH+)，4.67min；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.10(m，3H)，7.80-7.71(m，6H)，7.62(d，2H)，4.17-4.13(m，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.21-2.13(m，2H)，1.97-1.90(m，1H)，1.81-1.78(m，3H)，1.58-1.51(m，2H)，1.35-1.28(m，2H)，1.23-1.18(t，3H)，0.88(t，2H)。将乳白色固体用甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)稀释，用2M氢氧化钠水溶液(2mL)处理。将溶液在室温搅拌过夜。通过加入过量2M盐酸水溶液酸化混合物。酸性溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物悬浮于甲醇，过滤除去所得固体。减压浓缩包含产物的滤液，得到淡橙色固体标题化合物(30mg，13％总收率)。1H NMR(四氢呋喃-d8)δ10.85(s，1H)，8.11-8.07(m，3H)，7.96-7.91(m，2H)，7.79-7.71(m，5H)，7.63-7.59(dd，1H)，4.18(q，1H)，3.37(q，1H)，2.2-1.77(m，6H)；LC-MS m/z 511.3(MH+)，保留时间4.27min。
                            实施例18
(1R，2R)-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
通入氮气流30min将N-(4-碘-2-氟苯基)-6-氯-1，3-苯并噻唑-2-胺(200mg，0.49mmol)、双戊酰二硼(130mg，0.52mmol)、KOAc(150mg，1.48mmol)、PdCl2(dppf)(30mg，0.04mmol)和DMF(5.0mL)的悬浮液脱气。在氮气氛下于85℃加热反应混合物3h。在混合物冷却至室温后，加入(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸(140mg，0.49mmol，＞99％ee)、Cs2CO3(400mg，1.23mmol)和PdCl2(dppf)(30mg，0.04mmol)，在氮气氛于85℃加热反应混合物3h。TLC分析证实几乎没有剩下初始原料。冷却反应混合物至室温，用水(50mL)稀释。通过Celite垫过滤混合物后，将1N HCl加入滤液以调节酸性至pH＜3。过滤收集所形成的固体，然后溶于EtOAc(50mL)，所得溶液用Na2SO4干燥。除去溶剂，真空干燥获得所需产物(120mg，60％，＞99％ee)。LC-MS m/z 495.3(MH+)，保留时间4.01min。
                            实施例19
反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环丁烷甲酸
Figure A20048001919201232
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)的正丁醇(15mL)溶液中加入2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(396mg，1.94mmol)，在90℃加热所得反应混合物过夜。蒸发混合物至干，将残余物溶于MeOH。然后将1NNaOH水溶液(1.0mL，1.0mmol)加入悬浮液，在50℃搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水。加入浓HCl调节酸性至pH 1，过滤收集形成的沉淀，用水和MeOH洗涤，然后在烘箱真空干燥得到反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丁烷甲酸(16mg，10％)。LC-MS保留时间3.69；m/z 463.1(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.01-2.23(m，3H)，2.32(m，1H)，3.43(m，1H)，4.32(m，1H)，7.35(m，1H)，7.31(m，1H)，7.62(d，1H)，7.81(m，4H)，7.90(d，2H)，7.98(m，3H)，10.77(s，1H)，12.29(s，1H)。
                         实施例20
反-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基} 羰基)环戊烷甲酸
在氩气氛下将N-(4-碘苯基)-6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.28g，0.78mmol)和反-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)苯甲酰基]环戊烷甲酸甲酯(0.25g，0.71mmol)在干燥烧瓶中混合。然后加入甲苯(15mL)、EtOH(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，通入氩气流30min将所得溶液脱气。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(络合二氯甲烷(1∶1)，57mg，0.07mmol)，在85℃加热所得混合物16h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，通过Celite垫过滤。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于MeOH。然后将1N NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)加入悬浮液，在50℃搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水。加入浓HCl调节酸性至pH1，悬浮液用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶垫，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，过滤收集沉淀，用EtOAc、MeOH和DCM洗涤，然后在烘箱真空干燥获得反-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(0.24g，19％)。LC-MS保留时间3.57；m/z 457.3(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.86(m，4H)，2.00(m，1H)，2.17(m，1H)，2.37(s，3H)，3.22(q，1H)，4.08(q，1H)，7.14(m，1H)，7.51(d，1H)，7.61(s，1H)，7.80(m，3H)，7.89(d，2H)，8.05(d，2H)，10.58(s，1H)，12.19(s，1H)。
                         实施例21
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
(R，R)-反-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4- 基}羰基)环戊烷甲酸甲酯
步骤1
在氩气氛下，将N-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺(0.10g，0.30mmol)和(R，R)-反-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)苯甲酰基]环戊烷甲酸甲酯(0.19g，0.54mmol，94％ee)在干燥烧瓶中混合。加入甲苯(25mL)、EtOH(8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，通入氩气流30min将所得悬浮液脱气。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(络合二氯甲烷(1∶1)，40mg，0.05mmol)，在85℃加热所得混合物16h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，分离各层。有机层用HCl水溶液(1.0M)、水和盐水洗涤，过滤，然后真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(Biotage Flash 25S，10-15％乙酸乙酯/己烷)获得(R，R)-反-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸甲酯(0.09g，37％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ1.75-1.86(m，3H)，1.93(m，1H)，2.12-2.26(m，2H)，2.69(s，3H)，3.45(q，1H)，3.66(s，3H)，4.12(q，1H)，7.14(t，1H)，7.22(d，1H)，7.50(m，2H)，7.56(t，2H)，7.73(d，2H)，8.07(d，2H)，8.72(t，1H)。
(R，R)-反-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4- 基}羰基)环戊烷甲酸
步骤2
将(R，R)-反-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸甲酯(90mg，0.18mmol)溶于MeOH。然后将1N NaOH水溶液(1.0mL，1.0mmol)加入悬浮液，在50℃搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水。加入浓HCl调节酸性至pH 1，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(R，R)-反-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(32mg，36％)。LC-MS保留时间3.97；m/z 475.3(MH+)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.83(m，4H)，2.00(m，1H)，2.16(m，1H)，2.57(s，3H)，3.22(q，1H)，4.09(q，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，1H)，7.63(m，1H)，7.70(m，1H)，7.75(m，1H)，7.88(d，2H)，8.05(d，2H)，8.84(t，1H)，10.47(s，1H)。
                         实施例22
反-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
外消旋的反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯(250mg，0.77mmol)的正丁醇(15mL)溶液中加入2-氯-4，6-二氟-1，3-苯并噻唑(318mg，1.55mmol)，在90℃加热所得溶液过夜。然后减压蒸发混合物至干，将残余物溶于MeOH。然后将1N NaOH水溶液(8.0mL，8.0mmol)加入悬浮液，在50℃搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水。加入浓HCl调节酸性至pH 1，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将残余物溶于MeOH，过滤收集沉淀，用MeOH、EtOAc和DCM洗涤，然后在烘箱真空干燥获得外消旋的反-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(160mg，43％)。LC-MS保留时间4.12；m/z 479.3(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.86(m，4H)，2.00(m，1H)，2.18(m，1H)，3.22(q，1H)，4.01(q，1H)，7.28(m，1H)，7.65(m，1H)，7.82(m，4H)，7.88(d，2H)，8.05(d，2H)，10.83(s，1H)，12.23(s，1H)。
                         实施例23
(1R，2R)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
Figure A20048001919201281
通过手性HPLC分离外消旋的反-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(140mg，0.29mmol)，获得(1R，2R)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(首先洗脱的对映异构体，13.2mg，9％，99％ee)。LC-MS保留时间3.64；m/z 479.2(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.86(m，4H)，2.00(m，1H)，2.17(m，1H)，3.21(q，1H)，4.10(q，1H)，7.29(m，1H)，7.66(m，1H)，7.82(m，4H)，7.88(d，2H)，8.06(d，2H)，10.83(s，1H)，12.23(s，1H)。
                         实施例24
(1S，2S)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
通过手性HPLC分离外消旋的反-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(140mg，0.29mmol)，获得(1S，2S)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(第二个洗脱的对映异构体，23.8mg，17％，74％ee)。LC-MS保留时间3.65；m/z 479.2(MH+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.87(m，4H)，2.01(m，1H)，2.18(m，1H)，3.22(q，1H)，4.09(q，1H)，7.28(m，1H)，7.66(m，1H)，7.82(m，4H)，7.89(d，2H)，8.06(d，2H)，10.83(s，1H)，12.22(s，1H)。
                         实施例25
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]- 1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸
Figure A20048001919201291
(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[6-三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′- 联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯
步骤1
在100mL三颈圆底烧瓶中，通入氮气流30min将(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯(3.11g，10mmol，94.5％ee)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(2.54g，10mmol)、醋酸钾(2.94g，30mmol)和50mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物脱气。将醋酸钯(II)(0.07g，0.30mmol)加入反应混合物，在85℃加热混合物3h。用TLC分析证实(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯至(1R，2R)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]环戊烷甲酸甲酯的转化。冷却混合物至室温，倾入分离漏斗中。加入乙酸乙酯(100mL)和H2O(100mL)。有机层用水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4和活性炭处理。通过硅胶垫过滤混合物，减压浓缩滤液得到油状(1R，2R)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]环戊烷甲酸甲酯。将此油状物转移到250-mL三颈圆底烧瓶。烧瓶中加入N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)胺(3.66g，9mmol)、150mL甲苯、60mL乙醇和20mL饱和碳酸氢钠水溶液。通入氮气30min将混合物脱气。将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.82g，1.0mmol)加入反应混合物。在85℃加热混合物过夜。按照上述类似步骤进行后续处理。减压浓缩滤液，将固体残余物用超声波在100mL乙腈中处理30min，过滤得到所需白色固体化合物(2.59g，52％)。LC-MS m/z 559.3(MH+)，保留时间4.75min。
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联 苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸
步骤2
在250-mL圆底烧瓶中，将(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(2.53g，4.53mmol)溶于包含5.0摩尔当量1N NaOH水溶液的100mL 1∶1THF/二噁烷。将混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物至约20mL。将乙酸乙酯(100mL)、水(30mL)和5.1摩尔当量1N HCl水溶液加入混合物。将混合物转移到分液漏斗。有机层用水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将固体用超声波在30mL乙腈中处理，过滤得到所需白色固体化合物(1.96g，80％，94.5％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(br s，1H)，10.60(bs，1H)，8.70(t，1H)，7.60-8.20(m，8H)，7.30(d，1H)，4.70(q，1H)，3.20(q，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.50-1.90(m，4H)；LC-MS m/z 545.3(MH+)，保留时间3.93min。
                         实施例26
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
Figure A20048001919201311
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸叔丁酯用(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸叔丁酯和N-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)胺按照上述用于(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯的类似方法制备。将叔丁酯(1.5g，2.8l mmol)的2.0mL TFA和10mL CH2Cl2溶液在室温搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂后，加入50mL EtOAc和50mL水。分离出有机层，用50mL水洗涤，然后用Na2SO4干燥。旋转蒸发除去溶剂后，将5mLEtOAc加入残余物，然后加入5mL己烷。过滤收集形成的沉淀，获得所需浅黄色固体产物(1.0g，77％，95.2％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(br s，1H)，10.50(bs，1H)，8.70(t，1H)，7.60-8.10(m，8H)，7.20(t，1H)，4.10(m，1H)，3.20(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.50-1.90(m，4H)；LC-MS m/z 479.3(MH+)，保留时间3.64min。
                         实施例27
(1R，2R)-2({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
本化合物用N-(4-溴苯基)-N-(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)胺(0.50g，1.65mmol)、(1R，2R)-2-(4-溴苯甲酰基)环戊烷甲酸甲酯(0.57g，1.83mmol，94.5％ee)按照用于(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-三氟甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸的类似方法制备。收率：17％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.05(d，2H)，7.75-7.90(m，6H)，7.35(d，1H)，7.25(s，1H)，6.95(d，1H)，4.05(q，1H)，3.20(s，1H)，2.40(s，3H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)，1.55-1.80(m，4H)。LC-MS m/z 441.3(MH+)，保留时间3.48min。
                         实施例28
反-2-({4′-[(5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
Figure A20048001919201322
反-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环丁烷甲酸甲酯(80mg，0.25mmol)的正丁醇(8mL)溶液中加入2-氯-5，7-二氟-1，3-苯并噻唑(102mg，0.49mmol)和HCl(4.0M二噁烷溶液，0.2mL)。在90℃加热所得反应混合物过夜。蒸发混合物至干，将残余物溶于MeOH。然后加入1N NaOH水溶液(2.0mL，2.0mmol)，在50℃搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水。加入浓HCl调节酸性至pH1，悬浮液用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将残余物溶于MeOH，过滤收集沉淀，在烘箱真空干燥获得反-2-({4′-[(5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(65mg，58％)。LC-MS保留时间3.75；m/z 479.2(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.84(m，4H)，2.01(m，1H)，2.18(m，1H)，3.22(q，1H)，4.09(q，1H)，7.15(m，1H)，7.40(m，1H)，7.83(m，4H)，7.87(d，2H)，8.05(d，2H)，11.00(s，1H)，12.12(s，1H)。
                         实施例29
(1R，2R)-2-{[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基- 4-基]羰基}环戊烷甲酸
(1R，2R)-2-{[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基} 环戊烷甲酸甲酯
Figure A20048001919201332
步骤1
将(1R，2R)-2-[(4′-氨基-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol，80％ee)和2-氯苯并咪唑(49mg，0.32mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中混合，用1摩尔当量4M HCl的二噁烷溶液(73μL)处理。在90℃加热混合物18h，然后冷却至室温，减压浓缩至橙色油状物。残余物用硅胶快速色谱法提纯(依次用2∶1己烷/乙酸乙酯、甲醇洗脱)得到深色油状标题化合物(0.12g，90％)。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.09(d，2H)，7.81(d，2H)，7.75-7.67(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，4.17-4.09(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.91-1.68(m，4H)；LC-MS m/z 458.4(MH+)，保留时间2.48min；TLC Rf0.28(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
(1R，2R)-2-{[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基} 环戊烷甲酸
步骤2
将(1R，2R)-2-{[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)溶于甲醇，用过量1N氢氧化钠水溶液(2.19mL，2.19mmol)处理。将溶液在室温搅拌1h，然后减压浓缩。使残余物在水和乙酸乙酯间分配，加入1N HCl水溶液将水层调节至pH 2。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到橙色油状物。将油状物悬浮于THF，搅拌直到形成沉淀。过滤收集沉淀，再用THF洗涤得到黄色固体标题化合物(30mg，31％，80％ee)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.12(br s，1H)，11.30(brs，1H)，8.12(d，2H)，7.96-7.76(m，5H)，7.46-7.42(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，4.15-4.07(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.86-1.55(m，4H)；LC-MS m/z 444.4(MH+)，保留时间2.79min。
                         实施例30
反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基) 环己烷甲酸
Figure A20048001919201351
顺-2-[(4′-氨基-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环己烷甲酸甲酯(200mg，0.59mmol)的正丁醇(8mL)溶液中加入2，6-二氯-1，3-苯并噻唑(241mg，1.19mmol)，在90℃加热所得反应混合物过夜。蒸发混合物至干，将残余物与MeOH混合。然后将1N NaOH(6.0mL，6.0mmol)加入悬浮液，在50℃搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物悬浮于水。加入浓HCl水溶液调节酸性至pH1，过滤收集沉淀，用水和MeOH洗涤，然后在烘箱真空干燥得到反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷甲酸(45mg，15％)。LC-MS m/z 491.1(MH+)，保留时间3.90min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(m，1H)，1.28～1.51(m，3H)，1.78(m，1H)，1.93(m，1H)，2.09(m，1H)，2.68(m，1H)，3.63(m，1H)，7.35(m，1H)，7.60(m，1H)，7.80(m，4H)，7.90(d，1H)，7.96(m，1H)，8.05(d，2H)，10.75(s，1H)。
                         实施例31
反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基) 环己烷甲酸
反-2-({4′-[((5-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环己烷 甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
Figure A20048001919201362
步骤1
在氩气氛下，将N-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-胺(76.70mg，0.25mmol)和反-2-(4-溴苯甲酰基)环己烷甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(105.45mg，0.23mmol)在干净的干燥烧瓶中混合。加入甲苯(25mL)、EtOH(8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，通入氩气30min将所得溶液脱气。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)，1∶1络合二氯甲烷(18.78mg，0.02mmol)，在90℃加热所得混合物16h。反应混合物用EtOAc稀释，通过Celite垫，旋转蒸发除去溶剂。硅胶色谱法(Biotage柱，用25％EtOAc/己烷洗脱)处理获得反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环己烷甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(64mg，50％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ-0.013(s，9H)，0.88(m，2H)，1.41(m，3H)，1.71～2.15(m，5H)，2.44(s，3H)，2.73(m，1H)，3.88(m，1H)，4.08(m，2H)，7.08(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)，7.67(m，2H)，7.69(m，2H)，7.73(m，2H)，7.89(m，1H)，7.91(m，1H)。
反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁 唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环己烷 甲酸
步骤2
反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环己烷甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(64mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，0.70mL)，然后在室温搅拌反应混合物16h。加入饱和氯化铵水溶液，反应混合物用EtOAc和水稀释。分离出有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发。残余物用MeOH处理，过滤收集沉淀，在烘箱真空干燥得到反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环己烷甲酸(44.3mg，84％)。LC-MS m/z 455.3(MH+)，保留时间3.57min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(m，1H)，1.37(m，2H)，1.63(m，1H)，1.85(m，3H)，2.05(m，1H)，2.38(s，3H)，2.69(m，1H)，3.95(m，1H)，7.03(d，1H)，7.33(d，2H)，7.76(m，4H)，7.85(d，2H)，7.93(d，2H)，10.73(s，1H)。
                         实施例32
顺-3-[4′-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-联苯基-4-羰基]-环己烷甲酸
Figure A20048001919201381
顺-3-[4′-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-联苯基-4-羰基]-环己烷甲酸
3-(4′-氨基-联苯基-4-羰基)-环己烷甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)的丁醇(5mL)溶液中加入2，6-二氯-苯并噻唑(60mg，0.3mmol)和5滴4M HCl的二噁烷溶液，在90℃加热反应混合物5h。然后再加入2，6-二氯苯并噻唑(60mg，0.3mmol)和5滴4M HCl的二噁烷溶液，在90℃加热反应混合物过夜。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于DMF(2mL)，加入1N NaOH水溶液(0.3mL，0.3mmol)，将混合物在75℃加热过夜。将1N HCl水溶液(0.3mL，0.3mmol)和甲醇(5mL)加入反应混合物，粗产物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得白色固体顺-3-[4′-(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-联苯基-4-羰基]-环己烷甲酸(12.6mg，收率23.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.05(d，2H)，7.75-8.00(m，7H)，7.50(d，1H)，7.35(d，1H)，3.25(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20-1.90(m，4H)，1.70-1.50(m，4H)；LC-MS保留时间3.99min(方法2)，m/z 491.11(MH+)。
                         实施例33
反-2-({4′-[(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]联苯基- 4-基}羰基)环戊烷甲酸
Figure A20048001919201391
将2-[(4′-氨基联苯基-4-基)羰基]环戊烷甲酸甲酯(264mg，0.02mmol)溶于正丁醇(8mL)，然后加入2-氯-5，6-二氟-1H-苯并咪唑(185mg，0.98mmol)和4N HCl(0.2mL)，在90℃加热所得混合物5h。然后冷却混合物至室温，减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)，然后用1N氢氧化钠水溶液(2.45mL，2.45mmol)处理。将混合物在室温搅拌16h，减压浓缩。残余物用制备型反相HPLC提纯(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)获得反-2-({4′-[(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(9.1mg，3％)。LC-MS m/z 462.3(MH+)，保留时间3.23min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.81(m，4H)，1.98-2.18(m，2H)，3.14-3.22(m，1H)，4.04-4.09(m，1H)，7.38(t，2H)，7.77-7.84(m，6H)，8.05(d，2H)。
                     制备式(Ia)化合物
                         实施例34
(1R，2R)-2-[{3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯基- 4-基}(羟基)甲基]环戊烷甲酸
Figure A20048001919201392
(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}羰基)环戊烷甲酸(300mg，0.63mmol)的THF(6mL)溶液中加入硼氢化钠(23.82mg，0.63mmol)的水(3mL)溶液。在室温搅拌反应混合物3h。除去溶剂，然后将残余物溶于甲醇(2mL)，用制备型反相HPLC(水/乙腈梯度，包含0.1％TFA)分离出所需产物。获得(1R，2R)-2-[{3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}(羟基)甲基]环戊烷甲酸的两种非对映异构体：极性较大的异构体(15mg，收率5％)。LC-MS m/z481.3(MH+)，保留时间3.33min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，5H)，7.35(d，2H)，7.15(t，1H)，4.60(d，1H)，2.65(m，1H)，2.45(m，1H)，1.85(m，1H)，1.70-1.40(m，5H)；极性较小的异构体(10mg，收率3％)；LC-MS m/z 481.3(MH+)，保留时间3.46min；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，5H)，7.35(d，2H)，7.15(t，1H)，4.60(d，1H)，2.65(m，1H)，2.45(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.50(m，3H)，1.25(m，1H)。
                   制备式(Ib)化合物
本领域熟练技术人员能够理解的是式(Ia)化合物可以转化并分离为相应的式(Ib)环状酯(内酯)，例如通过式(Ia)化合物的自发脱水，或本领域已知方法引起的式(Ib)化合物的脱水。举例来讲，用式(Ia)化合物形成式(Ib)化合物的方法包括在干燥条件下(例如真空烘箱)加热；用催化量酸(例如乙酸、4-甲苯磺酸或三氟乙酸)在合适溶剂(例如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中处理；在4-二甲基氨基吡啶存在下，用脱水试剂(例如二环己基碳化二亚胺)在合适溶剂(例如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中处理。
使用合适的初始原料以及上述实验方法，制备表1的式(I)化合物。另外的式(Ia)化合物可以用合适的初始原料按照上述用于(1R，2R)-2-[{3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}(羟基)甲基]环戊烷甲酸的类似方法制备。式(Ib)化合物可以用合适的式(Ia)化合物作为初始原料，采用例如上述的方法制备。另外的式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物(例如表2的化合物)可以用本文介绍的方法制备。本领域熟练技术人员能够理解的是可能对所介绍的方法作了一些次要的变化，但是这样的变化对制备结果影响不大。表格中列出的化合物的LC-MS表征利用上文介绍的仪器和方法完成。
使用上述方法并且替代使用合适的初始原料，制备并表征了本发明其它化合物。这些化合物以及实施例1-34总结在下表1中。
                                       表1
Figure A20048001919201421
Figure A20048001919201441
Figure A20048001919201461
Figure A20048001919201481
Figure A20048001919201491
Figure A20048001919201511
Figure A20048001919201531
Figure A20048001919201541
Figure A20048001919201551
Figure A20048001919201581
Figure A20048001919201631
Figure A20048001919201641
Figure A20048001919201651
Figure A20048001919201691
Figure A20048001919201701
Figure A20048001919201731
Figure A20048001919201741
Figure A20048001919201751
采用上述方法并选择适当的初始原料，可以制备本发明其它化合物，下表2中图示这些化合物。
                               表2
Figure A20048001919201771
Figure A20048001919201781
Figure A20048001919201791
Figure A20048001919201801
Figure A20048001919201821
Figure A20048001919201831
Figure A20048001919201861
Figure A20048001919201871
Figure A20048001919201881
Figure A20048001919201901
使用方法
本文使用的各种术语的定义如下。
在介绍本发明或其优选实施方案的各个要素时，“所述”是指有一个或多个要素。术语“包括”、“包含”、“具有”是包括端点在内的，是指除了所列的要素外，可以有其它的要素。
本文使用的术语“患者”包括哺乳动物(例如人或动物)。
术语“治疗”包括提供给患者(包括人)医学救助以直接或间接改善患者的病症或者减缓患者病症或疾病进程的任何处理、作用、应用、疗法等。
术语“联合疗法”是指给予两种或两种以上的治疗药物以治疗肥胖症和/或肥胖病。这样的给药包括联合给予两种或两种以上的治疗药物，可基本上同时给予两种药物，例如用含有固定比例的活性成分的一种胶囊剂，或者用多种分别含各个抑制剂的独立胶囊剂。这样的给药还包括以序贯方式使用各类治疗药物。
术语“治疗有效”是指给予的各种药物的剂量能够实现改善肥胖症或肥胖病严重程度的目标，同时避免或最小化与给予的治疗相关的副作用。
术语“药学上可接受的”是指主体项适合用于药学产品。
预计本发明的式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物是有价值的治疗药物。因此，本发明实施方案包括治疗患者(包括哺乳动物)多种疾病的方法，该方法包括给予所述患者包含一定量式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物的组合物，所述用量的化合物可有效治疗目标病症。
本发明一个目标是提供通过给予本发明化合物治疗个体的肥胖症以及诱使体重减轻的方法。本发明方法包括给予个体治疗有效量的至少一种本发明化合物或其前体药物，给予的化合物或前体药物足以引起体重减轻。本发明进一步包括预防个体体重增加的方法，该方法包括给予一定量的至少一种本发明化合物或其前体药物，给予的化合物或前体药物足以预防体重增加。
本发明还涉及本发明化合物治疗肥胖症相关疾病的用途，所述相关疾病包括伴随的血脂异常和其它肥胖症-及过重-相关的并发症，例如胆固醇胆结石、胆囊病、痛风、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胆囊癌和胆管癌)、月经异常、不育症、多囊卵巢、骨关节炎和睡眠窒息症，以及与此相关的许多其它药学用途，例如调节食欲和食物摄取、血脂异常、高甘油三酸酯血症、X综合症、2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、动脉粥样硬化病(例如心力衰竭)、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病和高血压)、脑血管病(例如中风)以及外周血管病。本发明化合物还可用于治疗生理疾病，例如调节胰岛素敏感性、炎症反应、血浆甘油三酸酯、HDL、LDL和胆固醇浓度等。
式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物可以单独给予或者联合一种或多种其它治疗药物给予。联合疗法包括给予单一的药学剂型，该剂型包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和一种或多种其它治疗药物，也可以给予各自为独立药学剂型的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和各种其它治疗药物。举例来讲，给予患者的式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和治疗药物可以共同为单一口服剂型组合物(例如片剂或胶囊剂)，或者可以给予各种药物的独立口服制剂。
在使用各自的独立制剂时，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物和一种或多种其它治疗药物可以在基本相同的时间(例如同时)或者在各自交错的时间(例如序贯)给药。
例如，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物可以与治疗肥胖症的其它疗法和药物联合使用。举例来讲，抗肥胖药物包括β-3激动剂，例如CL-316，243；CB-1拮抗剂；神经肽Y5抑制剂；食欲抑制药，例如西布曲明(Meridia)；脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical)。本发明化合物还可以与调节消化和/或代谢功能的药物(例如调节生热、脂解、肠运动、脂肪吸收和饱腹感的药物)联合给药。
此外，式(I)、式(Ia)或式(Ib)化合物可以与一种或多种以下治疗糖尿病或糖尿病相关疾病的药物联合给药，所述药物包括PPAR配体(激动剂，拮抗剂)、胰岛素促分泌素(例如磺酰脲类药物和非磺酰脲促分泌素)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、降低肝葡萄糖排出量的化合物、胰岛素和胰岛素衍生物。这样的治疗可以在给予本发明化合物之前、同时或之后给予。胰岛素和胰岛素衍生物包括胰岛素的长期或短期作用形式和制剂。PPAR配体可以包括任何PPAR受体或其组合的激动剂和/或拮抗剂。例如，PPAR配体可以包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ的配体或者任何两种或三种PPAR受体组合的配体。PPAR配体包括例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。磺酰脲类药物包括例如格列本脲、谷胱甘肽、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪。可以联合本发明化合物给药治疗糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。可用于治疗糖尿病的胰岛素敏化剂包括PPAR-γ激动剂例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、英格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其它噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；双胍类例如甲福明和苯乙双胍；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和11β-HSD抑制剂。可以联合本发明化合物给药治疗糖尿病的降低肝葡萄糖排出量的化合物包括高血糖素拮抗剂和甲福明，例如格华止和格华止XR。可以联合本发明化合物给药治疗糖尿病的胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲类药物：GLP-1、GIP、PACAP、促胰液素以及它们的衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、优降糖、谷胱甘肽、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括比天然GLP-1具有更长半衰期的GLP-1衍生物，例如脂肪酸衍化GLP-1和毒蜥外泌肽(exendin)。
本发明化合物还可联合通常用于治疗患者脂质疾病的药物用于本发明方法。这样的药物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、降低脂肪酸的化合物(例如阿西莫司)；降低脂质的药物(例如stanol酯、甾醇糖苷例如替奎安、以及氮杂环丁酮类例如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、胆汁酸螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酸酯转运抑制剂和纤维酸衍生物(fibric acidderivatives)。HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、西立伐他汀和ZD-4522。纤维酸衍生物包括例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、beclofibrate、依托贝特和吉非贝齐。螯合剂包括例如考来烯胺、考来替泊、以及交联的右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物。
本发明化合物还可以与抗高血压药物联合使用，例如β-阻滞剂和ACE抑制剂。用于联合本发明化合物的其它抗高血压药物的例子包括钙通道阻滞剂(L-型和T-型；例如地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如氯噻嗪、二氢氯噻、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、ethacrynic acid tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶(triamtrenene)、阿米洛利、安体舒通)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan))、中性内肽酶(NEP)抑制剂、vasopepsidase抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸酯。
式(I)、式(Ia)和式(Ib)化合物还可使用其游离碱或组合物形式，还可用于研究及诊断或用作分析参考标准品等，这些都是本领域众所周知的。因此，本发明包括组合物，组合物中包含惰性载体和有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或者它们的盐或酯。惰性载体是不与所承载的化合物相互作用的任何物质，它们用作所承载化合物的载体、输送工具、填料、示踪物质等。化合物的有效量是对完成特定过程产生某种结果或者产生影响的剂量。
预期本发明化合物的前体药物可以在某些情况下使用，这样的化合物也属于本发明范围。相对本文举例的母体化合物，前体药物形式可能具有一些优势，它们可以更好地吸收、更好地分布、更容易渗入中枢神经系统，较慢被代谢或清除等。就结晶度或水溶性而言，前体药物形式还有配制优势。举例来讲，有一个或多个羟基的本发明化合物可以转化为含一个或多个羧基、羟基或氨基的酯或碳酸酯，它们在生理pH值水解或者通过体内内源性酯酶或脂肪酶裂解(参见例如美国专利4,942,184；4,960,790；5,817,840和5,824,701，将所有专利以及其中的参考文献通过引用结合到本文)。
药用组合物
根据以上测试或众所周知的用于确定治疗哺乳动物上述病症的效力的其它分析，将这些测试结果与治疗上述疾病的已知药物的测试结果相对比，很容易确定本发明化合物治疗各种适应症的有效剂量。治疗上述某种疾病需要给予的活性成分剂量可以在很大范围内变化，需要考虑所用的具体化合物和剂量单位、给药模式、治疗周期、患者的年龄和性别、疾病的性质和程度等因素。
所给予的活性成分总剂量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg，优选约0.01mg/kg至约200mg/kg体重。单位剂量可以包含约0.05mg至约1500mg活性成分，每天可以给药一次或多次。注射(包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射)给药以及使用输注技术的日剂量可以为约0.01至约200mg/kg。直肠给药的日剂量可以为0.01-200mg/kg体重。要求透皮浓度能够维持日剂量为0.01-200mg/kg。
当然，对于每个患者的具体初始及持续剂量方案是不同的，根据主治医师判断的病症性质和严重程度、使用的具体化合物的活性、患者的年龄、患者的饮食、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、联合的药物等因素而变化。本领域熟练技术人员可以用常规治疗测试确定本发明化合物或其药学上可接受的盐需要的治疗模式和剂量。
可以用本发明化合物适当地配制为药用组合物，给予需要这种治疗的患者实现所需药理学效果。患者可以是例如需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物(包括人)。因此，本发明包括药用组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本文方法鉴定的化合物或者其药学上可接受的盐或酯。药学上可接受的载体是任何这样的载体：在与活性成分的有效活性相容的浓度下对患者相对无毒、无害，载体的任何副作用不会损害活性成分的有益作用。化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症导致某种结果或者产生影响的剂量。本文方法鉴定的化合物可以结合药学上可接受的载体给药，采用任何有效的常规剂型，包括例如立即和定时释放制剂，以口服、胃肠外、局部等方式给予。
对于口服给药，本发明化合物可以配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔融剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，可以根据制备药用组合物领域的已知方法制备。固体单位剂型可以为胶囊剂，它可以是普通硬壳或软壳明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用以下助剂制片：常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉以及粘合剂例如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；用于在给药后辅助片剂破碎和溶解的崩解剂，例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶；用于改善片剂造粒的流动性以及防止片剂材料粘附到片剂模具和冲压机表面的润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；染料；着色剂；调味剂，用于提高片剂的外观品质并使它们更能够为患者所接受。用于口服液体剂型的合适赋形剂包括稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苄基醇和聚乙烯醇)，并且可以加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以用作涂层或修饰剂量单元的其它物理形式。例如片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或这两者涂覆。
可分散的散剂和粒剂适合制备水性混悬剂。它们提供活性成分以及分散剂或润滑剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已经在上文中举例说明。还可以存在其它赋形剂，例如上文介绍的甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物还可以为水包油的乳剂形式。油相可以为植物油(例如液体石蜡)或植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或悬浮于矿物油例如液体石蜡。油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以包含缓和剂以及防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以胃肠外(即皮下、静脉内、肌内或腹膜内)给药，注射剂量的化合物溶于生理上可接受的稀释剂以及药用载体，所述载体可以为无菌液体或液体混合物，例如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六烷基醇；二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮类例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇，醚类例如聚乙二醇400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或者乳化剂和其它药用佐剂。
可以用于本发明胃肠外制剂的油类例子有源自石油、动物或植物的油或者合成油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉花子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯有例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐以及三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶盐和烷基胺醋酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯的硫酸盐，以及磺基丁二酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐、2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的胃肠外组合物通常在溶液中包含约0.5％至约25％重量的活性成分。使用防腐剂和缓冲剂也是有益的。为了最小化或消除注射位置的刺激，这样的组合物可以包含亲水亲油平衡(HLB)为约12至约17的非离子表面活性剂。这样的制剂中表面活性剂数量为约5％至约15％重量。表面活性剂可以为具有以上HLB的一种组分，或者可以为具有所需HLB的两种或两种以上组分的混合物。
胃肠外制剂中使用的表面活性剂的例子有聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如山梨糖醇酐单油酸酯)以及环氧乙烷与疏水基质的高分子量加合物，疏水基质由氧化丙烯与丙二醇缩合形成。
药用组合物可以为无菌注射水性混悬剂。这样的混悬剂可以根据已知方法配制，使用适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇)、环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或者环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇酐)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。
无菌注射制剂还可以为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂有例如水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。用于此目的时，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可以用于注射制剂。
还可以给予栓剂形式的本发明组合物，用于直肠给药。可以将药物与适当的无刺激赋形剂混合制备这类组合物，所述赋形剂在常温是固体，而在直肠温度是液体，因此组合物将在直肠中熔化而释放出药物。这样的材料有例如可可油和聚乙二醇。
本发明方法使用的另一种制剂采用透皮给药装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用于连续或间断浸入控制量的本发明化合物。用于给药的透皮贴剂的构造和用途在本领域是众所周知的(参见例如美国专利5,023,252，通过引用结合到本文)。可以构造这样的贴剂用于连续、脉冲式或者按需给药。
可能希望或需要将药用组合物通过机械给药装置给予患者。机械给药装置的构造和用途在本领域中众所周知。例如，将药物直接给予大脑的直接技术通常涉及将给药导管放置到患者的心室系统以避开血脑屏障。美国专利5,011,472(通过引用结合到本文)介绍了一种这样的可植入给药系统，用于将药物输送到身体特定的解剖学部位。
本发明组合物还可根据需要包含其它常规药学上可接受的配料成分，通常称为载体或稀释剂。本发明任何组合物可以通过加入抗氧剂(例如抗坏血酸)或其它合适的防腐剂保存。可以使用适当剂型的所述组合物的常规制备方法。
各种药学成分可以在适合配制预定给药途径的组合物时使用，通常使用的药学成分包括：酸化剂，例如乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸；碱化剂，例如氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺。
其它药学成分包括但不限于吸附剂(例如粉末纤维素和活性炭)；气溶胶喷射剂(例如二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换剂(例如氮和氩)；抗真菌防腐剂(例如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗菌防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苄基醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、苯基硝酸汞和硫柳汞)；抗氧剂(例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠)；粘合材料(例如嵌段共聚物、天然及合成的橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(例如偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；载体(例如阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射液和抑菌注射用水)；螯合剂(例如依地酸二钠和依地酸)；着色剂(例如FD&C Red No.3、FD&C RedNo.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&COrange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红)；澄清剂(例如膨润土)；乳化剂(但不限于阿拉伯树胶、聚西托醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙烯50硬脂酸酯)；包囊剂(例如明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；食用香料(例如茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；湿润剂(例如甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(例如矿物油和甘油)；油类(例如花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(例如羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水性凡士林、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；穿透增强剂(透皮给药)(例如单羟基醇或多羟基醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、香精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(例如醇、玉米油、棉花子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯水、注射用水、无菌注射用水和冲洗用无菌水)；硬化剂(例如十六醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、十八烷醇、白蜡和黄蜡)；栓剂基质(例如可可油和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(例如苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；悬浮剂(例如琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和维格姆(veegum))；甜味剂例如阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；片剂抗粘着剂(例如硬脂酸镁和滑石粉)；片剂粘合剂(例如阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶化淀粉)；片剂和胶囊剂的稀释剂(例如磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂涂层剂(例如液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；片剂的直接压缩赋形剂(例如磷酸氢钙)；片剂崩解剂(例如海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；片剂助流剂(例如硅胶、玉米淀粉和滑石粉)；片剂润滑剂(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊剂不透明剂(opaquant)(例如二氧化钛)；片剂磨光剂(例如巴西棕榈蜡(camuba wax)和白蜡)；增稠剂(例如蜂蜡、十六醇和石蜡)；张力剂(例如葡萄糖和氯化钠)；增粘剂(例如海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、藻酸钠和黄蓍胶)；润湿剂(例如十七乙烯氧基十六醇、卵磷脂、聚乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本文方法鉴定的化合物可以作为唯一的药物给药，也可以与一种或多种其它药物联合给药，只要这种联合不会引起不可接受的副作用。例如，本发明化合物可以联合已知的抗肥胖药、已知的抗糖尿病药或其它适应症的药物等，也可与它们的混合物或药物组合联合。
本文方法鉴定的化合物也可使用其游离碱或组合物形式，还可用于研究及诊断或用作分析参考标准等。因此，本发明包括组合物，组合物中包含惰性载体和有效量的本文方法鉴定的化合物或者其盐或酯。惰性载体是不与所承载的化合物相互作用的任何物质，它们用作所承载化合物的载体、输送工具、填料、示踪物质等。化合物的有效量是对完成特定过程产生某种结果或者产生影响的剂量。
适合皮下、静脉内、肌内等方式给药的制剂；合适的药用载体；以及配制和给药的技术可以通过本领域众所周知的任何方法准备(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第20版，2000)。
                  化合物的生物活性
为了更好地理解本发明，给出以下实施例。这些实施例仅用作说明目的，不应解释为对本发明范围的任何限制。此处提到的所有公开文献的全部内容通过引用结合到本文。
本发明化合物活性的证明可以通过本领域公知的体外、活体外以及体内分析完成。例如可以使用以下分析方法证明某种药物治疗肥胖症和相关疾病的效力。
评价化合物抑制DGAT-1酶活性的效力
通过PCR从人cDNA库分离人DGAT-1基因(参见例如美国专利6,100,077)。构造重组AcNPV杆状病毒，其中用DGAT-1基因替换包含体形成性多角体蛋白的基因。将DGAT-1基因序列插入AcNPV基因组的多角体蛋白启动子序列3′，使DGAT-1置于多角体蛋白启动子的转录控制下。使草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)的Sf9昆虫细胞以感染复数5感染含DGAT-1的重组杆状病毒，感染48h后收获。将DGAT-1-表达性昆虫细胞以每毫升100mg湿重的细胞生物量在pH7.5的10mM Tris、250mM蔗糖中均化。将均浆以25,000g离心30min。丢弃25,000g沉淀，将上清液以100,000g离心1h。丢弃100,000g上清液，将100,000g含DGAT-1的细胞膜沉淀重新悬浮于10mMTris，50％(v/v)甘油pH 7.5。
通过相分配方案确定DGAT-1酶活性。具体地讲，将含DGAT-1的细胞膜在不同浓度的抑制剂存在下于pH 7.5缓冲液(20mM甘油二癸酸酯、5mM14C-癸酰基-CoA、2mM MgCl2、0.04％BSA和20mMHEPES)中温育。分析时使用100μl体积，用96孔微滴定板，每孔总共0.5μg膜蛋白。由底物引发试样，在室温下温和地混合1h。加入25μl 0.1％磷酸溶液猝灭活性。如下完成选择性萃取疏水性甘油三癸酸酯产物：加入150μl相分配闪烁液Microscint(Packard，Inc.)，剧烈混合30min。在室温沉降约16h后，用MicroBeta闪烁计数器(Wallac，Inc.)定量产物。
评价化合物抑制细胞甘油三酸酯沉积的效力
DGAT-1的细胞基分析采用人直肠腺癌细胞HT-29(HTB-38，ATCC)完成。HT-29细胞在75cm2板中生长直到～90％在DMEM培养基(补充10％FBS、PSF、谷氨酰胺和10mM乙酸酯)中融合。然后将细胞重新接种到24孔板得到1∶1.2稀释液，生长约16h。在不同浓度的抑制剂存在下，加入月桂酸至0.01终浓度，以刺激甘油三酸酯的形成。在6h后，用胰蛋白酶使细胞从板释放，离心收集，重新悬浮于水，转移到HPLC玻璃瓶，在-70℃冷冻，然后冷冻干燥。将冷冻干燥的细胞沉淀重新悬浮于150μl HPLC级四氢呋喃，密封小瓶。将各个小瓶用超声波处理30min，同时用超声波水浴(Fisher，Inc.)加热。细胞的甘油三酸酯用HPLC(HP1100，Agilent，Inc.)定量，采用蒸发光散射检测器(PL-ELS 1000，Polymer Labs，Inc.)。色谱分离条件：30至100％B缓冲液，4min，然后3min 100％B缓冲液，PLRPS 100柱(5微米，150X 4.6mm，Polymer Labs，Inc.)，50℃(A：50％乙腈，2.5％甲醇，B：100％四氢呋喃)。注射样品20μl，检测器设置在0.4SLM，40℃喷雾器，80℃蒸发器。用商业标准鉴定、定量非极性脂肪酸和甘油脂。
评价化合物减轻食物诱导性肥胖小鼠体重的效力
此方案的目的是确定长期给予某种化合物对肥胖小鼠体体重的影响，让小鼠进食45％kcal/g高脂肪食物10周以上使其变胖。选择体重高于对照组小鼠体重三个标准偏差的小鼠用于此研究的，对照小鼠用标准的低脂肪(5-6％脂肪)小鼠固型食物喂养。食物诱导性肥胖(DIO)动物经常用于确定化合物减轻体重的效力(参见例如Brown等，Brit.J.Pharmacol.132：1898-1904，2001；Guerre-Millo等，J.Biol.Chem.275(22)：16638-42，2000；Han等，Intl.J.Obesity and Related MatabolicDisorders 23(2)：174-79，1999；Surwit等，Endocrinol.141(10)：3630-37，2000)。
这种动物模型已被成功用于鉴定和表征用于调节肥胖者体重的化合物的效力特征(参见例如Brown等，2001；Guerre-Millo等，2000；Han等，1999)。
典型的研究包括60-80只雄性C57b1/J6小鼠(n＝10/处理组)，平均体重为约45g。将小鼠在标准动物房中喂养，控制温度和湿度，12h/12h光照/黑暗循环。连续提供水和食物。各小鼠单独饲养。给小鼠注射研究溶媒至少4天，然后记录两天的基础体重以及24小时的食物和水消耗量。根据它们的基础体重，将小鼠分配到6-8个处理组之一。各组体重平均值的平均标准误差应该近似。
每天在光照/黑暗循环的黑暗阶段之前给小鼠口服管饲指定剂量的化合物(5mL/kg)，管饲预定的天数(通常8-14天)。测量体重、食物和水的消耗量。按照研究设计，用适当的统计法分析数据。在最后一天，让小鼠吸入CO2安乐死。
通常给予5或10mg/kg化合物，每日口服一次50∶50PEG/水中的悬浮液制剂，或者每日口服两次0.5％甲基纤维素中的悬浮液制剂，如果在处理至少7天后，化合物处理组小鼠相对溶媒处理的对照小鼠，观测到统计学上显著的体重减少，则认为该化合物具有活性。
本文介绍的结构、物质、组合物以及方法仅是本发明的代表性例子，应当理解的是本发明范围并不限于这些例子的范围。本领域熟练技术人员能够理解本发明可以在变化公开的结构、物质、组合物和方法后实施，但是这样的变化被认为是属于本发明范围的。

Claims (35)

1.一种下式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或酯：
Figure A2004800191920002C1
其中
Q为O、S或NR5；
A是选自以下的连接基：
Figure A2004800191920002C2
其中p为1或2，和
其中m为0，n为1、2、3或4，或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R1和R2独立选自氢、卤基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自氢、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、以及任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤基取代的苯基；
R4选自氢、硝基和(C1-C6)烷基；
或者
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基，
当两个所述苯环取代基为(C1-C6)烷基并且连接在苯环的相邻碳原子时，它们可以结合在一起构成5-7元碳环；
R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6为氢；
R7为氢；或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、双[(C1-C3)烷基]氨基、或任选被卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基取代的苯基；
或者
R6和R7均为(C1-C6)烷基；
或者
R6和R7可以与它们连接的碳原子一起构成3-5元碳环或者以下的6元环：
Figure A2004800191920003C1
其中W为CH2、C(CH3)2、O、NR9、S或SO2；
R8为(C1-C6)烷基；
R9为氢或(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
Q为NR5；
A为
Figure A2004800191920003C2
其中p为1或2，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9和W为权利要求1中的定义。
3.权利要求1的化合物，其中
Q为NR5；
A为
Figure A2004800191920004C1
其中m为0，n为1、2、3或4，或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基；
R1、R2、R5和R8为权利要求1中的定义。
4.权利要求1的化合物，其中
Q为O；
A为
Figure A2004800191920005C1
其中p为1或2，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基；
R1、R2、R6、R7、R8、R9和W为权利要求1中的定义。
5.权利要求1的化合物，其中
Q为O；
A为
其中m为0，n为1、2、3或4或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基；
R1、R2和R8为权利要求1中的定义。
6.权利要求1的化合物，其中
Q为S；
A为
其中p为1或2，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基；
R1、R2、R6、R7、R8、R9和W为权利要求1中的定义。
7.权利要求1的化合物，其中
Q为S；
A为
其中m为0，n为1、2、3或4，或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基；
R1、R2和R8为权利要求1中的定义。
8.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下的化合物：
(1)4-[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(2)4-{4′-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(3)反-2-{[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷-甲酸；
(4)反-2-({4′-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(5)反-2-[(4′-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(6)反-2-({4′-[(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(7)反-(1R，2R)-2-{[4′-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷-甲酸；
(8)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(9)反-(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下的化合物：
(1)4-[4′-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸；
(2)2，2-二甲基-4-{4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(3)4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(4)4-{4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(5)2，2-二甲基-4-{4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(6)2，2-二甲基-4-{4′-[(4-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(7)2，2-二甲基-4-氧代-4-[4′-(5，6，7，8-四氢萘并[2，3-d][1，3]噁唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸；
(8)4-{4′-[(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(9)4-{4′-[(5-异丙基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(10)2，2-二甲基-4-氧代-4-{4′-[(5-丙基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}丁酸；
(11)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(12)反-2-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(13)反-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(14)反-2-({4′-[(5，6-二甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(15)反-2-{[4′-(1，3-苯并噁唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷-甲酸；
(16)反-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(17)反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(18)反-(1R，2R)-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(19)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(20)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(21)反-(1R，2R)-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(22)反-(1R，2R)-2-[(4′-{[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(23)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(24)反-(1S，2S)-2-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(25)反-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷-甲酸；
(26)反-2-({4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷-甲酸；
(27)4-{4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸；
(28)反-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(29)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(30)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(31)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(5-氟-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(32)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(33)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(5-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(34)反-(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噁唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸。
10.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下的化合物：
(1)4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(2)4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(3)4-{4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(4)2，2-二甲基-4-氧代-4-[4′-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]丁酸；
(5)4-[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸；
(6)4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸；
(7)4-{4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代丁酸；
(8)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丁烷-甲酸；
(9)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(10)4-{4′-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(11)2，2-二甲基-4-{4′-[(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(12)4-{4′-[(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(13)反-(1R，2R)-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷-甲酸；
(14)反-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷-甲酸；
(15)4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸；
(16)2-(2-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2-氧代乙基)戊酸；
(17)反-2-({4′-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(18)反-2-({4′-[(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(19)反-2-({4′-[(4-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(20)4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代丁酸；
(21)2-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{4′-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(22)2-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{4′-[(6-硝基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(23)反-2-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(24)反-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(25)反-2-({4′-[(6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(26)反-2-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(27)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(28)反-(1S，2S)-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(29)2，2-二甲基-4-{4′-[(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代丁酸；
(30)4-(4′-{[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(31)反-(1R，2R)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(32)反-(1S，2S)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(33)顺-3-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷-甲酸；
(34)顺-3-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷-甲酸；
(35)反-2-[(4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(36)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(37)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(38)反-(1S，2S)-2-({4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(39)反-(1S，2S)-2-({4′-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(40)反-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(41)反-2-({4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(42)反-2-({4′-[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(43)反-2-[(4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(44)反-2-({4′-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(45)反-2-({4′-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(46)反-2-[(4′-{[6-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(47)反-2-({4′-[(5，6-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(48)4-{4′-[(6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(49)4-{4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代丁酸；
(50)反-2-({4′-[(5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(51)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丙烷-甲酸；
(52)反-(1R，2R)-2-[(4′-{[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(53)反-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷-甲酸；
(54)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环己烷-甲酸；
(55)反-2-({4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丙烷-甲酸；
(56)反-2-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丙烷-甲酸；
(57)反-2-({4′-[(5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丙烷-甲酸；
(58)反-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丙烷-甲酸；
(59)反-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丁烷-甲酸；
(60)反-2-({4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丁烷-甲酸；
(61)反-2-({4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丁烷-甲酸；
(62)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(63)反-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(64)反-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(65)反-(1R，2R)-2-({4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(66)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(67)反-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环戊烷-甲酸；
(68)反-(1R，2R)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(69)反-(1S，2S)-2-({4′-[(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(70)反-(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(71)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(72)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(73)反-(1R，2R)-2-({4′-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(74)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(75)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(76)反-(1R，2R)-2-({4′-[(5，7-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(77)反-(1R，2R)-2-({4′-[(5，7-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(78)反-(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(79)反-(1R，2R)-2-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(80)反-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丁烷-甲酸；
(81)反-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丁烷-甲酸；
(82)反-2-{[4′-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基]羰基}环丙烷-甲酸；
(83)反-2-({3′-氟-4′-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环丙烷-甲酸；
(84)反-(1R，2R)-2-({3′-氟-4′-[(6-异丙基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(85)反-2-({3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1，1′-联苯基-4-基}羰基)环戊烷-甲酸；
(86)反-2-[(3′-氟-4′-{[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1′-联苯基-4-基)羰基]环戊烷-甲酸；
(87)4-{4′-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3′-氟-1，1′-联苯基-4-基}-4-氧代-2-(2-苯基乙基)丁酸；
(88)(1R，2R)-2-[{3′-氟-4′-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]联苯基-4-基}(羟基)甲基]环戊烷甲酸。
11.一种下式(Ia)化合物或者其药学上可接受的盐或酯：
其中
Q为O、S或NR5；
A是选自以下的连接基：
Figure A2004800191920017C1
其中p为1或2，和
其中m为0，n为1、2、3或4，或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R1和R2独立选自氢、卤基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自氢、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、以及任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤基取代的苯基；
R4选自氢、硝基和(C1-C6)烷基；
或者
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基，
当两个所述苯环取代基为(C1-C6)烷基并且连接在苯环的相邻碳原子时，它们可以结合在一起构成5-7元碳环；
R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6为氢；
R7为氢；或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、双[(C1-C3)烷基]氨基、或任选被卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基取代的苯基；
或者
R6和R7均为(C1-C6)烷基；
或者
R6和R7可以与它们连接的碳原子一起构成3-5元碳环或者以下的6元环：
其中W为CH2、C(CH3)2、O、NR9、S或SO2；
R8为(C1-C6)烷基；
R9为氢或(C1-C6)烷基。
12.一种下式(Ib)化合物或者其药学上可接受的盐或酯：
Figure A2004800191920018C2
其中
Q为O、S或NR5；
A是选自以下的连接基：
其中p为1或2和
其中m为0，n为1、2、3或4，或者
m为1，n为1、2或3，
其中所述连接基任选被一个或两个R8取代；
R1和R2独立选自氢、卤基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R3选自氢、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤基取代的苯基；
R4选自氢、硝基和(C1-C6)烷基；
或者
R3和R4可以与它们连接的碳原子一起构成苯环，该苯环任选被最多两个以下取代基取代：
卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、双[(C1-C6)烷基]氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、双[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羟基-(C2-C6)烷基氨基羰基、1-吗啉基羰基和1-哌啶基羰基，
当两个所述苯环取代基为(C1-C6)烷基并且连接在苯环的相邻碳原子时，它们可以结合在一起构成5-7元碳环；
R5为氢或(C1-C6)烷基；
R6为氢；
R7为氢；或任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、双[(C1-C3)烷基]氨基、或任选被卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基取代的苯基；
或者
R6和R7均为(C1-C6)烷基；
或者
R6和R7可以与它们连接的碳原子一起构成3-5元碳环或者以下的6元环：
其中W为CH2、C(CH3)2、O、NR9、S或SO2；
R8为(C1-C6)烷基；
R9为氢或(C1-C6)烷基。
13.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
14.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体和一种或多种药物。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述药物选自以下的抗肥胖药：β-3激动剂、CB-1拮抗剂、神经肽Y5抑制剂、食欲抑制药和脂肪酶抑制剂。
16.权利要求14的药用组合物，其中所述药物选自以下的治疗糖尿病的药物：胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、促胰液素以及促胰液素衍生物。
17.权利要求14的药用组合物，其中所述药物选自以下的治疗脂质疾病的药物：HMG-CoA抑制剂、烟酸、降低脂肪酸的化合物、降低脂质的药物、ACAT抑制剂、胆汁螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酸酯转运抑制剂以及纤维酸衍生物。
18.权利要求14的药用组合物，其中所述药物选自以下的抗高血压药：β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂以及硝酸酯。
19.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求8、9、10、11或12的化合物或者其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体。
20.一种药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求8、9、10、11或12的化合物或者其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体和一种或多种药物。
21.一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求13的组合物的步骤。
22.一种引起体重减轻的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求13的组合物的步骤。
23.一种预防体重增加的方法，该方法包括给予需要这种预防的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求13的组合物的步骤。
24.一种治疗肥胖症相关疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求13的组合物的步骤。
25.权利要求24的方法，其中所述肥胖症相关疾病选自血脂异常、胆固醇胆结石、胆囊病、痛风、癌症、月经异常、不育症、多囊卵巢、骨关节炎、睡眠窒息症、高甘油三酸酯血症、X综合症、2型糖尿病、动脉粥样硬化病、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管病、冠心病、冠状动脉病、脑血管病、中风以及外周血管病。
26.一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药物的步骤。
27.权利要求26的方法，其中所述权利要求1的化合物和一种或多种药物以单一药学制剂给药。
28.一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求14、15、16、17或18的组合物的步骤。
29.一种治疗肥胖症相关疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求14、15、16、17或18的组合物的步骤。
30.权利要求1的化合物，所述化合物用于治疗和/或预防肥胖症和肥胖症相关疾病。
31.一种药物，其包含至少一种权利要求1的化合物以及至少一种药学上可接受的、药学上安全的载体或赋形剂。
32.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防肥胖症和肥胖症相关疾病。
33.权利要求31的药物，所述药物用于治疗和/或预防肥胖症。
34.一种制备式(VIII)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
使式(II)化合物
其中
R为氢或(C1-C6)烷基；
X为Cl、Br或I；
R1和A为权利要求1中的定义；与硼酸酯试剂反应得到式(X)化合物
Figure A2004800191920022C2
其中
R为氢或(C1-C6)烷基；
R1和A为权利要求1中的定义；
在钯催化剂存在下，并任选在碱存在下，式(X)化合物与式(IX)化合物偶合：
其中
R2、R3、R4和Q为权利要求1中的定义；得到式(VIII)化合物
其中
R为氢或(C1-C6)烷基，
R1、R2、R3、R4、A和Q为权利要求1中的定义。
35.权利要求34的方法，其中所述硼酸酯试剂为频哪醇硼烷，所述碱为碳酸钾。
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