CN1772751A - 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血液凝固领域。具体地说本发明涉及通式(I)新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法及其作为生物活性物质用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途。

Description

取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
本申请是国际申请日为2000年12月11日(国际申请号为PCT/EP00/12492)、进入国家阶段申请号为00818966.8、发明名称为“取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及血液凝固领域。具体地说本发明涉及新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法及其作为药物中生物活性物质的用途。
背景技术
血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可避免失血或将其降低到最小限度。血管损伤后的止血基本上通过凝固系统进行，其中引发血浆蛋白的酶促级联复杂反应。这一过程涉及很多血液凝固因子，这些中的每一个因子在激活后都将相应的下一个无活性的前体转变成其活化形式。在这一级联的最后是可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白，导致形成血块。在血液凝固中，传统上分为内源性和外源性系统，二者最后汇入一条反应途径。由于与两种凝固途径相关，这里由酶原因子X形成的因子Xa起关键作用。活化的丝氨酸蛋白酶Xa将凝血酶原裂解为凝血酶，生成的凝血酶接着将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，一种纤维性-胶状凝固物质。此外，凝血酶是血小板聚集的高效效应器，其同样对止血起重要作用。
保持正常的处于血流和血栓之间的止血受一个复杂的调节机制的控制。凝固系统的失控活化或有缺陷的抑制活化过程可导致在脉管(动脉、静脉、淋巴管)或心腔形成局部血栓或栓塞。这可导致严重的疾病，如心肌梗塞、心绞痛h包括不稳定的绞痛)、再阻塞和血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成；这些疾病在下文中也被概括为血栓栓塞性疾病。此外，在消耗性血液凝固病中凝固性过高可能导致全身性分散的脉管内的凝固。
这些血栓栓塞性疾病是大多数工业化国家中高发病率和高死亡率的最常见原因(Pschyrembel，Klinisches W_rterbuch，第257版，1994，Walter de Gruyter出版社，199页起，关键词“血液凝固”；R_mpp Lexikon Chemie，Version 1.5，1998，Georg Thieme VerlagStuttgart，关键词“血液凝固”；Lubert Stryer，Biochemie，Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg，1990，259页起)。
现有技术中已知的抗凝药，即抑制或阻止血液凝固的物质具有各种且常常严重的缺点。因此，在实际中血栓栓塞性疾病的有效治疗方法或预防是很困难的并且不能令人满意。
在血栓栓塞性疾病的治疗和预防中首先胃肠外或皮下施用肝素。由于其更有益的药动性能，目前越来越优选低分子量肝素；但是即使用低分子量肝素，也不可能避免肝素治疗中的下述已知缺点。因此，肝素口服无效并且只具有相对低的半衰期。由于肝素同时抑制血凝级联的多个因素，其作用是非选择性的。此外，存在高的出血危险性，特别是可发生脑出血和胃肠道出血，其可导致血小板减少、药物引起的脱发或骨质疏松(Pschyrembel，Klinisches W_rterbuch，第257版，1994，Walter de Gruyter Verlag，610页，关键词“肝素”；R_mppLexikon Chemie，Version 1.5，1998，Georg Thieme Verlag Stuttgart，关键词“肝素”)。
第二类抗凝药是维生素K-拮抗剂，包括例如1，3-茚满二酮，尤其是化合物如华法林、苯丙香豆素、双香豆素和其他香豆素衍生物，其在肝中非选择性地抑制某些维生素K-依赖性凝固因子的各种产物的合成。然而，由于这一作用机制其起效很慢(至起效的潜伏时间为36-48小时)。虽然这些化合物可以口服，但由于其高的出血危险性和窄的治疗指数，需要耗时地进行个体调节及监控病人。此外已经报道了其他的副作用，如胃肠道紊乱、脱发和皮肤坏死(Pschyrembel，Klinisches W_rterbuch，第257版，1994，Walter de Gruyter Verlag，292页起，关键词“香豆素衍生物”；Ullmann′s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，第5版，VCH出版社，Weinheim，1985-1996，关键词“维生素K”)。
最近报道了一种新的血栓栓塞性疾病的治疗和预防方法。这种新治疗方法的目的是抑制因子Xa(参见WO-A-99/37304；WO-A-99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，Thrombosis Research1999，93，203；F.Al-Obeidi，J.A.Ostrem，由传统和组合化学得到的因子Xa抑制剂，DDT 1998，3，223；F.Al-Obeidi，J.A.Ostrem，因子Xa抑制剂，Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9，931；B.Kaiser，凝血酶和因子Xa抑制剂，Drugs of the Future 1998，23，423；A.Uzan，抗血栓药物，Emerging Drugs 1998，3，189；B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Curr.Opin.Card.Pulm.Ren.Inv.Drugs 1999，1(1)，63)。已经表明，在动物模型中各种肽类和非肽类化合物作为因子Xa抑制剂起作用。
发明内容
因此，本发明的目的是提供广谱的控制疾病的新的物质。
特别是这些物质应适合于有效预防和/或治疗血栓栓塞性疾病并且至少在一定程度上避免上述现有技术中的缺点，其中属于“血栓栓塞性疾病”在本发明中特别应理解为严重疾病，如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定绞痛)、再阻塞和血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一个目的是提供新的抗凝药，其对抑制血液凝固因子Xa具有提高的选择性并且至少在一定程度上避免了现有技术中已知的治疗血栓栓塞性疾病的方法的问题。
因此，本发明提供通式(I)取代的噁唑烷酮及其可药用盐、水合物和前药
Figure A20051012711300081
其中：
R1为任选苯并稠合的噻吩基，其可任选被一或多取代；
R2为任意一个有机基团；
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且各为氢或为(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基团R1为未取代的2-噻吩基和同时基团R2为一或多取代的苯基且同时基团R3、R4、R5、R6、R7和R8各为氢。
对此，优选通式(I)化合物及其可药用盐、水合物和前药，
其中
R1为任选苯并稠合的噻吩基，其任选被选自下列的基团单取代或多取代：卤素；氰基；硝基；氨基；氨基甲基；(C1-C8)-烷基，其本身可任选被卤素一或多取代；(C3-C7)-环烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲酰基；和单-和二-(C1-C4)-烷基-氨基羰基，
R2为下列基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”为(C6-C14)-芳基，优选(C6-C10)-芳基，特别是苯基或萘基，特别优选苯基；
基团“B”为5-或6-元芳杂环，其含有至多3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元，特别是至多2个杂原子和/或杂链单元；
基团“D”为饱和的或部分不饱和的单-或双环，任选苯并稠合的4-9元杂环，其含有至多3个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”为-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或为一共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”各自任选可被下列基团一或多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲酰基、吡啶基、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-环烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C6)-烷酰基氧基甲氧基、(C1-C4)-羟基烷基羰基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可任选被选自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v是0或1，以及
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷酰基、氨基甲酰基、三氟甲基、苯基或吡啶基，
和/或
R27和R28或R27和R29可与和其相连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有至多3个，优选至多2个选自N、O和S的相同的或不同的杂原子的5-至7-元杂环，和R30和R31相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，
其中，
R33为(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-氨基烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基-(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C8)-烷基，其可任选被苯基或乙酰基取代、(C6-C14)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、三氟甲基、四氢呋喃基或丁内酯，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且为氢或为(C1-C6)-烷基。
但除外下列通式(I)的化合物，其中基团R1为未取代的2-噻吩基和同时基团R2为一或多取代的苯基且同时基团R3、R4、R5、R6、R7和R8各为氢。
在此，同样优选这样的通式(I)化合物及其可药用盐、水合物和前药，
其中
R1为噻吩基，特别是2-噻吩基，其任选被选自下列的基团单取代或多取代：卤素，优选氯或溴、氨基、氨基甲基或(C1-C8)-烷基，优选甲基，其中(C1-C8)-烷基本身可任选被卤素，优选被氟一或多取代，
R2为下列基团之-：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”为(C6-C14)-芳基，优选(C6-C10)-芳基，特别是苯基或萘基，特别优选苯基；
基团“B”为5-或6-元芳杂环，其含有至多3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元，特别是至多2个杂原子和/或杂链单元；
基团“D”为饱和的或部分不饱和的4-7元杂环，其含有至多3个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”为-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或为一共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”在各种情况下任选可被下列基团一或多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲酰基、吡啶基、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-环烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C6)-烷酰基氧基甲氧基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可任选被选自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v是0或1，以及
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和/或
R27和R28或R27和R29可与和其相连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有至多3个，优选至多2个选自N、O和S的相同的或不同的杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且为氢或为(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基团R1为未取代的2-噻吩基和同时基团R2为一或多取代的苯基且同时基团R3、R4、R5、R6、R7和R8各为氢。
在此，特别优选这样的通式(I)化合物及其可药用盐、水合物和前药，
其中
R1为噻吩基，特别是2-噻吩基，其任选被选自下列的基团单取代或多取代：卤素，优选氯或溴、或(C1-C8)-烷基，优选甲基，其中(C1-C8)-烷基本身可任选被卤素，优选被氟一或多取代，
R2为下列基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”为苯基或萘基，特别是苯基；
基团“B”为5-或6-元芳杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
基团“D”为饱和的或部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有至多2个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”为-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或为一共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”在各种情况下任选可被下列基团一或多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷酰基、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-杂芳基羰基、(C1-C3)-烷酰基氧基甲氧基、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身可任选被选自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v是0或1，优选为0，以及
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R27和R28或R27和R29可与和其相连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有至多2个选自N、O和S的相同的或不同的杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且为氢或为(C1-C6)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基团R1为未取代的2-噻吩基和同时基团R2为一或多取代的苯基且同时基团R3、R4、R5、R 6、R7和R8各为氢。
在此，尤其优选这样的通式(I)化合物及其可药用盐、水合物和前药，
其中
R1为2-噻吩基，其任选可在其5-位被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，
R2为下列基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”为苯基或萘基，特别是苯基；
基团“B”为5-或6-元芳杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
基团“D”为饱和的或部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有一个氮原子并任选含有另外一个选自S、SO、SO2和O的杂原子和/或杂链单元；或含有至多两个选自S、SO、SO2和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”为-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或为一共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”在各种情况下任选可被选自下列的基团一或多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷酰基、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-杂芳基羰基、(C1-C3)-烷酰基氧基甲氧基、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身可任选被选自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v是0或1，优选为0，以及
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R27和R28或R27和R29可与和其相连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有至多2个选自N、O和S的相同的或不同的杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且为氢或为(C1-C4)-烷基，但除外下列通式(I)的化合物，其中基团R1为未取代的2-噻吩基和同时基团R2为一或多取代的苯基且同时基团R3、R4、R5、R6、R7和R8各为氢。
在此，尤其特别优选这样的通式(I)化合物及其可药用盐、水合物和前药，
其中
R1为2-噻吩基，在其5-位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，
R2为D-A-：
其中：
基团“A”为亚苯基；
基团“D”为饱和的5-或6-元杂环，
其经过一个氮原子与“A”连接，
其在连接的氮原子的邻位上有一羰基并且
其中一个环碳单元可被选自S、N和O的杂原子替代；
其中
前面定义的基团“A”在所述与噁唑烷酮的连接的间位上可任选被选自下列的基团一或二取代：氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8各为氢。
在此同样尤其特别优选下式化合物和其可药用盐、水合物和前药。
Figure A20051012711300151
特别是在上述通式(I)的这些化合物中，基团R1可为任选苯并稠合的噻吩基，其可任选被选自下列的基团单取代或多取代：卤素；氰基；硝基；(C1-C8)-烷基，其本身可任选被卤素一或多取代；(C3-C7)-环烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；氨基甲酰基；和一-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基。
在这些通式(I)的化合物中，基团R1可优选为噻吩基，特别是2-噻吩基，其可任选被选自下列的基团单取代或多取代：卤素，优选氯或溴；或(C1-C8)-烷基，优选甲基，其中(C1-C8)-烷基，优选甲基，本身可任选被卤素，优选被氟一或多取代。
在这些通式(I)的化合物中，基团R3、R4、R5、R6、R7和R8可相同或不同并且特别为氢或为(C1-C6)-烷基，优选为氢或(C1-C4)-烷基，特别优选为氢。
基团R2，即有机基团，尤其可选自下列取代基：
在这些通式(I)的化合物中，基团
R2尤其可以是下式基团：
        Y-X’-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1-(CR9R10)m-(CH2)o2-
其中：
m为0-6，优选1-3的整数，
n为0或1，
p为0-3的整数，优选0或1，
o1为整数0或1，
o2为整数0或1，
R9和R10相同或不同并且为氢；(C1-C4)-烷基，优选甲基；(C1-C4)-烷氧基，优选甲氧基；(C3-C7)-环烷基；羟基或氟，
X和X’相同或不同并且为O；N-R11或一共价键，其中R11为氢；(C1-C4)-烷基，优选甲基；或(C3-C7)-环烷基，
Y为3-至7-元饱和的或部分不饱和的环烃基，其任选含有1-3个选自N、O、S、SO和SO2的相同的或不同的杂原子和/或杂链单元，
其中：
这一基团Y可任选被一个5-或6-元芳烃基或被一个3-至7-元饱和的或部分不饱和的环烃基取代，所述基团任选包含至多3个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，并且该基团本身可任选被选自氰基；羟基；卤素；(C1-C4)-烷基；-C(＝NR12)NR13R13’；和-NR14R15的一个基团取代，
其中：
R12为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基；
R13和R13’相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，和/或
R13和R13’与和其相连的N原子一起形成可任选另外含有至多两个选自N、O和/或S的杂原子的5-至7-元杂环；
R14和R15相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C5)-烷酰基；
和/或
这一基团Y此外可任选被一个选自下列的基团取代：氧代；氰基；硫羰；卤素；-OR16；＝NR16；-NR16R17；-C(＝NR18)NR19R19’和(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基本身可任选被选自羟基、氰基、-NR16R17和-C(＝NR18)NR19R19’的基团取代，
其中：
R16和R17相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C3)-烷酰基；
R18为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基；
R19和R19’相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基
和/或
R19和R19’与和其相连的N原子一起形成可任选另外含有至多两个选自N、O和/或S的杂原子5-至7-元杂环。
特别优选这样的通式(I)的化合物，其中基团
R2是下式基团：
         Y-X’-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1-(CR9R10)m-(CH2)o2-
其中：
m为0-3的整数，
n为整数0或1，
p为整数0或1，
o1为整数0或1，
o2为整数0或1，
R9和R10相同或不同并且为氢；甲基；甲氧基；羟基或氟，
X和X’相同或不同并且为O、N-R11或一共价键，
其中R11为氢或甲基，
Y为5-至7-元饱和的环烃基，其任选含有1或2个选自N、O、S、SO和SO2的相同的或不同的杂原子和/或杂链单元，特别是环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂_基、吡咯烷基或哌啶基，
其中：
这一基团Y可任选被一个5-或6-元芳烃基或被一个5-至7-元饱和的或部分不饱和的环烃基取代，所述基团任选包含至多2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，并且该基团本身可任选被选自氰基；羟基；氟；氯；(C1-C4)-烷基；-C(＝NR12)NR13R13’；和-NR14R15的一个基团取代，
其中：
R12为氢、甲基、乙基、环丙基、环戊基或环己基；
R13和R13’相同或不同并且各自独立为氢、甲基、乙基、环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R13和R13’与和其相连的N原子一起形成可任选另外含有至多两个选自N、O和/或S的杂原子的5-至7-元杂环；特别是哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
R14和R15相同或不同并且各自独立为氢、甲基、乙基、环丙基、环戊基或环己基或乙酰基；
和/或
这一基团Y此外可任选被一个选自下列的基团取代：氧代；氰基；硫羰；氟；氯；-OH；-OCH3；＝NR16；-NH2；-N(CH3)2；-C(＝NR18)NR19R19’和甲基，
其中甲基本身可任选被一个选自羟基；氰基；-NR16R17和-C(＝NR18)NR19R19’取代，
其中：
R16和R17相同或不同并且各自独立为氢、甲基、(C3-C7)-环烷基或乙酰基；
R18为氢、甲基或(C3-C7)-环烷基；
R19和R19’相同或不同并且各自独立为氢、甲基或(C3-C7)-环烷基
和/或
R19和R19’与和其相连的N原子一起形成可任选另外含有至多两个选自N、O和/或S的杂原子的5-至7-元杂环，特别是哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
同样在通式(I)的化合物中，基团
R2为下式的基团：
        Z-(CO)t-(CR20R21)s-
其中：
s表示1-6的整数，
t表示0或1，
R20和R21相同或不同并且为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基、羟基或氟，
Z为一个选自氰基；-C(NR22R23)＝NR24；-CO(NH)uNR22R23；和-NR25R26的基团，其中：
u为0或1，优选0，以及
R22、R23和R24相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，优选氢或甲基，和/或
R22和R23与和其相连的氮原子一起形成5-至7-元杂环，其可任选含有另外至多2个选自N、O、S、SO和/或SO2的杂原子和/或杂链单元；
R25和R26相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，优选氢、甲基或乙基，其中(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可任选被羟基或(C1-C6)-烷氧基取代。
此外在通式(I)的化合物中，基团
R2为一个下式的基团：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”为(C6-C14)-芳基，优选为(C6-C10)-芳基，特别是苯基或萘基，特别优选苯基；
基团“B”为5-或6-元芳杂环，其含有至多3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元，特别是至多2个杂原子和/或杂链单元；
基团“D”为饱和的或部分不饱和的4-7元杂环，其含有至多3个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”为-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或为一共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”在每种情况下任选可被下列基团一或多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲酰基、吡啶基、(C1-C6)-烷酰基、(C3-C7)-环烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C6)-烷酰基氧基甲氧基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可任选被选自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，其中：
v是0或1，以及
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基，和/或
R27和R28或R27和R29可与和其相连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有至多3个，优选至多2个选自N、O和S的相同的或不同的杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29。
同样优选这样的通式(I)的化合物，其中基团
R2为一个下式的基团：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”为苯基或萘基，特别为苯基；
基团“B”为5-或6-元芳杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
基团“D”为饱和的或部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有至多2个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链单元；
基团“M”为-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或为一共价键；
其中前面定义的基团“A”、“B”和“D”在每种情况下任选可被下列基团一或多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)-烷酰基、(C6-C10)-芳基羰基、(C5-C6)-杂芳基羰基、(C1-C3)-烷酰基氧基甲氧基、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基，
其中(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身可任选被选自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v是0或1，优选为0，以及
R27、R28和R29相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，和/或
R27和R28或R27和R29可与和其相连接的氮原子一起形成饱和的或部分不饱和的、具有至多2个选自N、O和S的相同的或不同的杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同并且各自独立为氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟基烷基、(C1-C4)-氨基烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯基羰基。
同样在通式(I)的化合物中，基团R2可为下式的基团：
Figure A20051012711300221
其中
R32为氢或(C1-C4)-烷基，优选为氢或甲基，和
W为S、NH或O，优选为S。
此外，在通式(I)的化合物中，基团R2可以是下式的基团：
Figure A20051012711300222
最后，在通式(I)的化合物中，基团R2可以是下式的基团：
Figure A20051012711300223
至今噁唑烷酮基本上仅被描述作抗生素和MAO抑制剂和纤维蛋白原拮抗剂(综述：Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(5)，625)，其中小的5-[酰基-氨基甲基]-基团(优选5-[乙酰基-氨基甲基])对于其抗菌活性似乎起主要作用。
取代的芳基-和杂芳基苯基噁唑烷酮类，其中在噁唑烷酮环的N-原子上可连有一或多取代的苯基和在噁唑烷酮环的5-位上可具有未取代的N-甲基-2-噻吩基甲酰胺基，以及其作为抗菌活性物质的用途是下列美国专利中已知的：US-A-5 929 248、US-A-5 801 246、US-A-5 756 732、US-A-5 654 435、US-A-5 654 428和US-A-5 565 571。
此外，含苯甲酰胺的噁唑烷酮类在因子Xa抑制剂和/或纤维蛋白原拮抗剂的合成中作为合成中间体是已知的(WO-A-99/31092，EP-A-623615)。
取决于取代基的类型，本发明的通式(I)的化合物可以立体异构的形式存在，其为像和镜像关系(对映异构体)或非像和非镜像关系(非对映异构体)。本发明既涉及这些对映异构体或非对映异构体，又涉及其各自的混合物。外消旋形式，如非对映异构体，同样可按已知方式被分离成单一的立体异构体组分。
此外，某些通式(I)的化合物以互变形式存在。这对本领域专业人员是已知的并且这类化合物同样包含在本发明范围内。
生理上可接受的，即可药用盐可以是本发明化合物与无机或有机酸的盐。优选为与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐或与有机羧酸或磺酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。
可提及的其他可药用盐是与常用碱所成的盐，如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或由氨或有机胺如二乙基胺、三乙基胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二松香胺或甲基哌啶衍生的铵盐。
“ 水合物”是指本发明的这样形式的上述通式(I)的化合物，其通过与水水合形成固态或液态的分子化合物(溶剂化物)。在这些水合物中，水分子通过分子间力，尤其是氢键经次价键连接。固态水合物含有化学计量比的水作为所谓的结晶水，其中水分子不必与其结合状态等价。例如水合物为倍半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。同样适合本发明化合物的盐的水合物。
“ 前药”是指本发明的这样形式的上述通式(I)的化合物，其本身可以是生物活性的或无活性的，但可以被转化成相应的生物活性形式(例如代谢、溶剂解或以其他方式)。
卤素是指氟、氯、溴和碘，优选氯或氟。
(C1-C8)-烷基 是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如可提及的有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由此定义可类似地导出具有较少碳原子的相应的烷基，例如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。一般(C1-C4)-烷基是优选的。
由此定义也可导出其他更复杂取代基的相应的部分的含义，例如烷基磺酰基、羟基 烷基、羟基 烷基羰基、烷氧基 烷基、烷氧基羰基 烷基、烷酰基 烷基、氨基 烷基或烷基氨基 烷基。
(C3-C7)-环烷基 是指具有3-7个碳原子的环烷基，可提及的实例有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。由此定义可类似地导出具有较少碳原子的相应的环烷基，例如(C3-C5)-环烷基。优选环丙基、环戊基和环己基。
由此定义也可导出其他更复杂取代基的相应的部分的含义，例如环烷酰基。
(C2-C6)-链烯基 在本发明中是指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。优选具有2-4个碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例有：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
(C1-C8)-烷氧基 是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，可提及的实例有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。由此定义可类似地导出具有较少碳原子的相应的烷氧基，例如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。一般情况下，优选(C1-C4)-烷氧基。
由此定义也可导出其他更复杂取代基的相应的部分的含义。例如烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基和 烷氧基羰基。
单-或-(C1-C4)-烷基氨基羰基 是指经羰基连接的并具有一个直链或支链或两个相同或不同的直链或支链的各具有1-4个碳原子的烷基的氨基。可提及的实例有：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C1-C6)-烷酰基 是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其在1-位上带有一个双键氧原子并通过1-位相连。可提及的实例有：甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、正己酰基。由此定义可类似地导出具有较少碳原子的相应的烷酰基，例如(C1-C5)-烷酰基、(C1-C4)-烷酰基和(C1-C3)-烷酰基。一般情况下，优选(C1-C3)-烷酰基。
由此定义也可导出其他更复杂取代基的相应的部分的含义。例如环 烷酰基和 烷酰基烷基。
(C3-C7)-环烷酰基 是指经羰基连接的前述具有3-7个碳原子的环烷基。
(C1-C6)-烷酰基氧基甲基氧基 是指具有1-6碳原子的直链或支链烷酰基氧基甲基氧基。可提及的实例有：乙酰氧基甲基氧基、丙酰氧基甲基氧基、正丁酰氧基甲基氧基、异丁酰氧基甲基氧基、新戊酰氧基甲基氧基、正己酰氧基甲基氧基。由此定义可类似地导出具有较少碳原子的相应的烷酰基氧基甲基氧基，例如(C1-C3)-烷酰基氧基甲基氧基。一般情况下，优选(C1-C3)-烷酰基氧基甲基氧基。
(C6-C14)-芳基 是指具有6-14个碳原子的芳基，可提及的实例有：苯基、萘基、菲基和蒽基。由此定义可类似地导出具有较少碳原子的相应的芳基，例如(C6-C10)-芳基。一般情况下，优选(C6-C10)-芳基。
由此定义也可导出其他更复杂取代基的相应的部分的含义。例如芳基羰基。
(C5-C10)-杂芳基或5-至10-元具有至多3个选自 S、O、N和/或NO (N-氧化物)杂原子和/或杂链单元的芳杂环是指单-或二环杂芳基，其经过该杂芳基的一个环碳原子、任选也经该杂芳基的一个环氮原子相连，可提及的实例有：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基。由此定义可类似地导出具有较小环的杂环，例如5-或6-元芳杂环。一般情况下，优选5-或6-元芳杂环，例如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。
由此定义也可导出其他更复杂取代基的相应的部分的含义。例如(C5-C10)-杂芳基 羰基。
具有至多3个选自S、SO、SO2 、N、 NO(N-氧化物)和/或O杂原子 和/或杂链单元的3-至9-元饱和或部分不饱和的、单或双环、任选苯 并稠合的杂环是指杂环，其可含有一个或多个双键，可以为单环或双环，其中在两个相邻的环碳原子上可稠合一个苯环并且经环碳原子或环氮原子连接。可提及的实例有：四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉基-N-氧化物、硫代吗啉基、氮杂_基(Azepinyl)、1，4-二氮杂_基和环己基。优选哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
由此定义可类似地导出具有较小环的相应的环，例如5-至7-元环。
本发明还提供制备本发明的通式(I)的化合物方法，其中或按照一种可选择的方法
[A]通式(II)的化合物
Figure A20051012711300261
其中
基团R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，与通式(III)的羧酸反应
Figure A20051012711300262
其中
基团R1具有上述含义，或与前述定义的通式(III)的羧酸相应的酰卤，优选酰氯或与相应的对称或混合酸酐在惰性溶剂中，任选在活化剂或偶联剂和/或碱存在下反应，生成通式(I)的化合物
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，或按照一种可选择的方法
[B]通式(IV)的化合物
其中
基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，与合适的选择性氧化剂在惰性溶剂中反应转化成通式(V)的相应的环氧化物
Figure A20051012711300272
其中
基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，和在惰性溶剂中，任选在催化剂存在下通过与通式(VI)的胺反应
    R2-NH2            (VI)，
其中
基团R2具有上述含义，首先制得通式(VII)的化合物
Figure A20051012711300273
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，并且随后在惰性溶剂中在光气或光气等价物例如羰基二咪唑(CDI)存在下环合成通式(I)的化合物
Figure A20051012711300281
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
其中可选择的方法[A]和可选择的方法[B]对于R2包含具有一个或多个相同或不同的选自N和S的杂原子的3-至7-元饱和的或部分不饱和的环烃基的情况，可以接着用选择性氧化剂氧化成相应的砜、亚砜或N-氧化物
和/或
其中可选择的方法[A]和可选择的方法[B]对于由这种方式制备的化合物分子中具有氰基的情况，可以接着用常规方法将该氰基的脒化(Amidinerung)
和/或
其中可选择的方法[A]和可选择的方法[B]对于由这种方式制备的化合物分子中具有BOC-氨基保护基的情况，可以接着用常规方法将该BOC-氨基保护基脱保护
和/或
其中可选择的方法[A]和可选择的方法[B]对于由这种方式制备的化合物分子中具有苯氨基或苄基氨基的情况，可以接着用不同试剂，如羧酸、羧酸酐、酰氯、异氰酸酯、磺酰氯或烷基卤化物将该氨基变成相应的衍生物
和/或
其中可选择的方法[A]和可选择的方法[B]对于由这种方式制备的化合物分子中具有苯环的情况，可以接着与氯磺酸的反应和随后与胺反应生成相应的磺酰胺。
本发明方法可以通过下列反应路线举例说明：
Figure A20051012711300291
前述任选的氧化步骤  可以通过下列反应路线举例说明：
Figure A20051012711300301
对此，作为前述方法的合适的溶剂是在反应条件下惰性的有机溶剂。合适的有卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯；醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶或六甲基磷酸三酰胺或水。
同样可使用前述溶剂的混合物。
作为前述方法的合适的活化剂或偶合剂是对此常用的试剂，例如N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺的盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑的一水合物等。
合适的碱是常规的无机或有机碱，优选的是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾或叔丁基钾，或氨化物，如氨化钠、二-(三甲基甲硅烷基)氨化锂或二异丙基氨化锂，或胺，如三乙基胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶。
这里，碱的用量基于1摩尔通式(II)的化合物为1-5摩尔，优选1-2摩尔。
该反应一般在-78℃至回流温度的温度下进行，优选0℃至回流温度的范围。
该反应可以在常压、加压或减压下进行(例如在0.5-5巴下)，一般在常压下进行。
制备环氧化物和任选进行的氧化生成砜、亚砜或N-氧化物的合适的选择性氧化剂可用的有间氯过苯甲酸(MCPBA)、偏高碘酸钠、N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)、一过氧邻苯二甲酸或四氧化锇。
关于环氧化物的制备，应用对此常用的制备条件。
关于任选进行的氧化生成砜、亚砜或N-氧化物的更详细的反应条件可参见下列文献：M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680以及WO-A-97/10223。
此外，参见实验部分的实施例14-16。
任选进行的酰胺化在常规条件下进行。具体参见实施例31-35和140-147。
通式(II)、(III)、(IV)和(VI)化合物对本领域专业人员而言是本身已知的或可按常规方法制备。对于噁唑烷酮类，特别是所需要的5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷类，参见WO-A-98/01446；WO-A-93/23384；WO-A-97/03072；J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727；S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673；W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989，32，1673。
本发明的通式(I)的化合物表现出不能预见的有益的药理活性谱并且因此特别适合预防和/或治疗疾病。
本发明的通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-尤其起抗凝作用并且因此可优选用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物。关于“血栓栓塞性疾病”在本发明范围内特别是指严重的疾病，如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定的绞痛)、再阻塞和血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
此外，本发明的通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-也适合用于治疗弥散性血管内凝血(DIC)。
最后，本发明的通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-还适合用于预防和/或治疗动脉粥样硬化和关节炎，此外，还用于预防和/或治疗阿尔茨海默病和癌症。
本发明的通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-尤其起血液凝固因子Xa选择性抑制剂作用并且不抑制或只在明显较高的浓度下也抑制其他丝氨酸蛋白酶如凝血酶、纤维蛋白溶酶或胰蛋白酶。
在本发明范围内血液凝固因子Xa的这种抑制剂指的是有“选择性的”，其中对因子Xa抑制作用的IC50值比对其他丝氨酸蛋白酶(特别是凝血酶、纤维蛋白溶酶和胰蛋白酶)抑制作用的IC50值小100倍，优选小500倍，尤其是小1000倍，其中关于选择性的测试方法，参照下述实施例A-1)a.1)和a.2)的测试方法。
此外，本发明的通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-还可用于阻止体外凝固，例如用于保存含有因子Xa的血液或生物样品的凝固。
因此，本发明提供尤其对因子Xa起预想不到的、强的和选择性抑制作用的式(I)的噁唑烷酮类化合物，其中也适用于化学产品保护排除的化合物。
此外，本发明还提供药物和药物组合物，其含有至少一种本发明的通式(I)化合物与一种或多种可药用助剂或载体，并且可用于前述适应症。
此外，本发明涉及应用本发明通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-预防和/或治疗人类或动物疾病方法，特别是预防和/或治疗前述疾病。
此外，本发明还包括阻止体外血液凝固、特别是保存含有因子Xa的血液或生物样品凝固的方法，该方法的特征在于加入通式(I)化合物，包括化学产品保护排除的化合物。
所有常用的给药形式都适合本发明化合物的给药，优选口服、舌、舌下、颊、直肠或胃肠外(即绕过胃肠道，也就是说静脉内、动脉内、心内、皮内、皮下、透皮、腹膜内或肌内)给药。尤其适合口服和静脉内给药，特别优选口服给药，这是与现有技术已知的治疗血栓栓塞疾病的另一个优点。
使用惰性、无毒的可药用载体或溶剂，通过已知的方式可将通式(I)新的活性化合物转变成常规制剂，例如片剂、糖衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。对此，在总混合物中该治疗有效活性化合物各以约0.1-95重量％，优选以0.5-90重量％，特别是1-85重量％存在，即以足够达到所述剂量范围的量存在。
尽管如此，如果需要可以偏离上述量进行给药，即根据体重或给药方式、个体对药物的反应、制剂类型和给药时间或间隔。因此，可能在一些情况下低于上述最低量已经足够，而在其他情况下必须超过上述最高量。在较高给药剂量的情况下，可有价值地建议在一天时间内将其分成几次给药。
例如通过将活性物质添加到溶剂和/或载体物质中，任选使用乳化剂和/或分散剂制备制剂，若可能，例如在使用水作为稀释剂的情况下，可任选使用有机溶剂作为溶解助剂。
已有利地证明，在一般情况下静脉用药量为约0.001-10mg/kg，优选约0.01-10mg/kg，特别是约0.1-8mg/kg体重以获得有效的结果。
已有利地证明，在一般情况下口服用药量为约0.01-50mg/kg，优选约0.1-10mg/kg，特别是约0.5-8mg/kg体重以获得有效的结果。
尽管如此，在静脉或口服给药的情况下，如果需要可以偏离上述量进行给药，即根据体重或给药方式、个体对药物的反应、制剂类型和给药时间或间隔。因此，可能在一些情况下低于上述最低量已经足够，而在其他情况下必须超过上述最高量。在较高给药剂量的情况下，可有价值地建议在一天时间内将其分成几次，即多次给药或持续滴注。
与传统的治疗血栓栓塞性疾病的制剂相比，本发明的通式(I)的化合物-也包括化学产品保护排除的化合物-由于其对因子Xa的选择性抑制而达到较大的治疗范围而与众不同。对病人而言，这意味着较低的出血危险，而对治疗医师，这意味着更容易调节病人。而且，由于其机制，发生作用更快。但是主要的是本发明化合物容许口服给药，这是用本发明化合物治疗的另一个优点。
具体实施方式
通过下列实施例对本发明进行说明，但这些实施例决不意味着对本发明的限制。
实施例
A 生理学活性评价
1. 一般测试方法
本发明化合物特别有利的生物性质可以通过下列方法测定。
a)试验描述(体外)
a.1)因子Xa-抑制作用的测定
人类因子Xa(FXa)的酶活性通过对于FXa特异性的生色底物的转化测定。对此因子Xa从生色底物中裂解掉对-硝基苯胺。该测定如下述在微孔滴定板上进行。
将测试物质按不同浓度溶于DMSO中并且与人类FXa(0.5mmol/l溶于50mmol/l Tris-缓冲液[C，C，C-三(羟基甲基)-氨基甲烷]、150mmol/l NaCl、0.1％BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3)在25℃温育10分钟。用纯的DMSO作为对照。然后加入生色底物(150μmol/lPentapharm公司的Pefachrome_FXa)。在25℃下温育20分钟后于405nm激发测定。将含有测试物质的测试混合物的激发与不含测试物质的对照混合物比较并由这些数据计算得到IC50值。
a.2)选择性的测定
为了说明选择性FXa抑制作用，测定测试物质对其他人类丝氨酸蛋白酶，如凝血酶、胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶的抑制作用。为测定凝血酶(75mU/ml)、胰蛋白酶(500mU/ml)和纤维蛋白溶酶(3.2mmol/l)的酶活性，将这些酶溶于Tris缓冲液(100mmol/l，20mmol/l CaCl2，pH 8.0)中并与测试物质或溶剂温育10分钟。然后通过加入相应的特异性生色底物(Boehringer Mannheim公司的Chromozym Thrombin_、Boehringer Mannheim公司的Chromozym Trypsin_、BoehringerMannheim公司的Chromozym Plasmin_)启动酶反应并在20分钟后于405nm下激发测定。所有测定均在37℃下进行。将含有测试物质的测试混合物的激发与不含测试物质的对照样品进行比较并由这些数据计算出IC50值。
a.3)抗凝作用的测定
测试物质的抗凝作用在体外用人血浆测定。对此用0.11M的柠檬酸钠溶液作为接受体在柠檬酸钠/血混合比1/9下采人血。在采血后立即充分混合并在约2000g下离心10分钟。吸出上清液，在不同浓度的测试物质或在相应溶剂存在下用商购试剂盒(BoehringerMannheim公司的Neoplastin_)测定凝血酶原时间(PT，同义词：凝血激酶时间，快速测试)。将测试化合物与血浆在37℃下温育10分钟，然后加入凝血激酶开始凝聚并测定凝聚发生的时间。由此测定出使凝血激酶时间加倍的测试物质的浓度。
b)抗血栓活性的测定(体内)
b.1)动静脉分流模型(大鼠)
用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)将体重200-250g的空腹的雄性大鼠(种：HSD CPB：WU)麻醉。按照Christopher N.Berry等，Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214描述的方法引起血栓形成。对此，将左颈静脉和右颈动脉打开，将一体外分流器经一10cm长的聚乙烯管(PE 60)连接两血管。在该聚乙烯管中间连有另一根3cm长的聚乙烯管(PE 160)，其中含有用于产生血栓表面的已成环状的粗糙的尼龙线。维持该体外循环15分钟。然后去掉所述分流并尽快称量含有血栓的尼龙线。尼龙线本身的重量在试验开始前已测定。在建立体外分流前将测试物质给清醒的动物经尾静脉或经咽管口服给药。
结果如表1所示：
表1：在动静脉分流模型(大鼠)中口服或静脉给药后的抗血栓活 性
  实施例   ED50[mg/kg]口服  ED50[mg/kg]静注
  1   10
  17   6
  44   3
  95   3
  114   3
  115   3
  123   3
  162   3
b.2)动脉的血栓形成模型(大鼠)
将雄性空腹的大鼠(种：HSD CPB：WU)按上述麻醉，大鼠平均重约200g。打开左颈动脉(约2cm)，动脉血栓的形成按照K.Meng等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119描述的方法通过机械损伤血管引起。对此将打开的动脉钳压阻断血流，用一金属槽2分钟冷却至-12℃以使将血栓的大小标准化，同时用200g的重量压迫。然后通过在血管损伤部分的远侧该动脉周围安放一夹钳以进一步降低血流。除去近端的夹钳，闭合伤口并在4小时后再打开，以取下损伤的血管部分。将该血管部分纵向打开，取出损伤血管部分的血栓。尽快测定血栓的湿重。在试验开始将测试物质给清醒的动物经尾静脉或经咽管口服给药。
b.3)静脉的血栓形成模型(大鼠)
雄性空腹的大鼠(种：HSD CPB：WU)按上述麻醉。大鼠平均重约200g。打开左颈静脉(约2cm)，静脉血栓的形成按照K.Meng等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119描述的方法通过机械损伤血管引起。对此，将打开的静脉钳压阻断血流，用一金属槽2分钟冷却至-12℃并以使血栓的大小标准化，同时用200g的重量压迫。重新打开血流并闭合伤口。在4小时后再打开伤口，以取下损伤的血管部分。尽快测定血栓的湿重。在试验开始将测试物质给清醒的动物经尾静脉静脉内或经咽管口服给药。
B 制备实施例
原料
3-吗啉酮的制备在US-5 349 045中描述。
N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备在J.-W.Chern等Tetrahedron Lett.1998，39，8483中描述。
取代的苯胺可通过例如4-氟硝基苯、2，4-二氟硝基苯或4-氯硝基苯与合适的胺或酰胺在碱存在下反应得到。该反应也可以在Pd催化剂，如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(Tetrahedron Lett.1999，40，2035)或铜(Renger，Synthesis 1985，856；Aebischer等，Heterocycles 1998，48，2225)存在下进行。同样，首先将无硝基的卤代芳烃转化成相应的酰胺，然后在其4-位硝化(US3279880)。
I.4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
将2mol(202g)吗啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)溶于2升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。在2小时时间分批加入88g(2.2mol)氢化钠(60％分散于石蜡中)。在产生氢气结束后，在室温、于1小时内冷却下滴加282g(2mol)4-氟硝基苯并搅拌反应混合物过夜，最后，在12mbar和76℃下蒸出1.7升液体，残余物用2升水处理并用乙酸乙酯萃取两次，每次用1升。将合并的有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在减压下蒸出溶剂，用硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，然后从乙酸乙酯中结晶，得到78g无色到浅棕色固体，收率为理论量的17.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3，86(m，2H，CH2CH2)，4，08(m，2H，CH2CH2)，4，49(s，2H，CH2CO)，7，61(d，2H，3J＝8，95Hz，CHCH)，8，28(d，2H，3J＝8，95Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝222(74，M+)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)
类似地，合成下列化合物
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
4-(N-哌啶酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯
4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
II.4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
Figure A20051012711300381
在一高压釜中，将63g(0.275mol)4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml四氢呋喃中，与3.1g Pd/C(5％)混合并在70℃和50bar的氢气压力下氢化8h。滤出催化剂后在减压下蒸出溶剂并从乙酸乙酯中结晶纯化产物得到20g无色到带蓝色的固体，收率为理论量的37.6％。
也可以通过硅胶色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3，67(m，2H，CH2CH2)，3，99(m，2H，CH2CH2)，4，27(s，2H，CH2CO)，6，68(d，2H，3J＝8，71Hz，CHCH)，7，03(d，2H，3J＝8，71Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)
类似地，合成下列化合物
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
4-(N-哌啶酮基)苯胺
3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺
4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
通过1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯与伯胺或仲胺经下列反应制备4-取代的苯胺的一般方法
Figure A20051012711300391
将等量的氟硝基苯或氯硝基苯和所述胺溶于二甲亚砜或乙腈中(0.1M-1M溶液)并在100℃下搅拌混合物过夜。冷却至室温后将反应混合物用乙醚稀释并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，若反应混合物中出现沉淀，将其滤出并用乙醚或乙腈洗涤。如果发现母液中含有产物，如上所述用乙醚和水进行处理，粗产物可以通过硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/环己烷和二氯甲烷/乙醇混合物洗脱)。
对于接下来的反应，将该硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷混合物中(0.01M-0.5M溶液)，与10％钯/炭混合并常压氢气下搅拌过夜，然后过滤并浓缩，粗产物可以通过硅胶色谱(用二氯甲烷/乙醇混合物洗脱)或制备反相HPLC(用乙腈/水混合物洗脱)纯化。
或者，可用铁粉作还原剂。对此，将该硝基化合物溶于乙酸中(0.1M-0.5M溶液)，并在90℃下、在10-15分钟内分批加入6当量的铁粉和水(乙酸体积的0.3-0.5倍)。在90℃下继续搅拌30分钟后过滤，浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取进行后处理。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，粗产物可以通过硅胶色谱(用二氯甲烷/乙醇混合物洗脱)或制备反相HPLC(用乙腈/水混合物洗脱)纯化。
用类似的方法制备下列原料：
III-1.叔丁基-1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min。
III-2.1-(4-氨基苯基)-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-3.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.57min。
III-4.1-(4-氨基苯基)-4-哌啶酮
MS(ESI)：m/z(％)＝191(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.64min。
III-5.1-(4-氨基苯基)-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝206(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.72min。
III-6.[1-(4-氨基苯基)-3-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
III-7.[1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-8.1-(4-氨基苯基)-2-哌啶基甲酸乙酯
MS(ESI)：m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
III-9.[1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝193(M+H，45)；
HPLC(方法4)：rt＝0.79min。
III-10.4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基胺
由2-甲基六氢-2H-吡咯并[3，4-d]异噁唑合成(Ziegler，Carl B.等；J.Hrterocycl.Chem.；25；2；1988；719-723)
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.54min。
III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝231(M+H，100)；
HPLC(方法7)：rt＝3.40min。
III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)-苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝197(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.78min。
III-13.5-氨基-2-(4-吗啉基)苯甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝222(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
III-14.3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝209(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.67min。
III-15.1-[5-氨基-2-(4-吗啉基)苯基]乙酮
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
通过1-氟-4-硝基苯与酰胺经下列反应制备4-取代的苯胺的一般方法
Figure A20051012711300411
将该酰胺溶于DMF中并与1.5当量叔丁醇钾(kalium-tert.-butylat)混合。在室温下搅拌该混合物1小时，然后分批加入1.2当量的1-氟-4-硝基苯，在室温下搅拌该混合物过夜，用乙醚或乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇混合物洗脱)。
随后将该硝基化合物溶于乙醇中(0.01M-0.5M溶液)，与钯/炭(10％)混合并在常压氢气下搅拌过夜，然后过滤混合物和浓缩，粗产物可以通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇混合物洗脱)或制备反相HPLC纯化(乙腈/水混合物洗脱)。
或者，可用铁粉作还原剂。对此，将该硝基化合物溶于乙酸中(0.1M-0.5M溶液)，并在90℃下、在10-15分钟内分批加入6当量的铁粉和水(乙酸体积的0.3-0.5倍)。在90℃下继续搅拌30分钟后过滤并浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取进行后处理。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，粗产物可以通过硅胶色谱(用二氯甲烷/乙醇混合物洗脱)或制备反相HPLC(用乙腈/水混合物洗脱)纯化。
用类似的方法制备下列原料：
IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝245(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min。
IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝261(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.54min。
IV-3.4-(4-氨基-2-氯苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝227(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.96min。
IV-4.4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.71min。
IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-吗啉基)苄腈
MS(ESI)：m/z(％)＝218(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.85min。
IV-6.1-(4-氨基-2-氯苯基)-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝211(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-吗啉酮
由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯(Bartoil等，J.Org.Chem.1975，40，872)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-吗啉酮
由1-氟-2，4-二硝基苯制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝208(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
IV-9.4-(4-氨基-2-氯苯基)-2-甲基-3-吗啉酮
由2-甲基-3-吗啉酮(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-10.4-(4-氨基-2-氯苯基)-6-甲基-3-吗啉酮
由6-甲基-3-吗啉酮(EP 350 002)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
合成实施例
下列实施例1-13、17-19和36-57基于方法变体[A]。
实施例1
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A20051012711300441
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)、5-氯噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3当量)溶于9.9ml DMF中，加入0.31g(1.98mmol，1.3当量)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDCI)，并在室温下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。在室温下搅拌混合物过夜，加入2g硅胶并在减压下蒸发混合物至干，将残余物加到硅胶上，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脱色谱纯化，得到0.412g(理论量的61.5％)目标化合物，熔点为197℃。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.29(原料＝0.0)；
MS(DCI)440.2(M+H)，C1-类型；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H)。
实施例2
5-氯-N-{[(5S)-3-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300451
该标题化合物是用类似方法由4-吗啉代苯基氨基甲酸苄基酯经过中间体(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例1)得到的。
熔点：198℃；
IC50值＝43nM；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.24。
实施例3
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300452
该标题化合物是用类似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到的。
熔点：193℃；
收率：82％；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.47(原料＝0.0)。
实施例4
5-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300461
该标题化合物是用类似方法由5-溴噻吩-2-甲酸合成的。
熔点：200℃。
实施例5
N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
该标题化合物是用类似方法由5-甲基噻吩-2-甲酸合成的。
熔点：167℃。
实施例6
5-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300471
该标题化合物是用类似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见EP-A-785 200)合成的。
熔点：247℃。
实施例7
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300472
该标题化合物是用类似方法由6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制备参见EP-A-738 726)合成得到的。
熔点：217℃。
实施例8
5-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300481
该标题化合物是用类似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制备方法类似于J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727)合成得到的。
MS(ESI)516(M+H)，Cl-类型。
实施例9
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300482
该标题化合物是用类似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮合成得到的。
实施例10
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300491
该标题化合物是用类似方法由(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见已提到的WO-A-93/23384)合成得到的。
熔点：184℃；
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.42。
实施例11
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300492
该标题化合物是通过实施例12与三氟乙酸在二氯甲烷中反应得到的。
IC50值＝140nM；
1H-NMR[d6-DMSO]：3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(宽峰s，1H)，9.0(t，1H)。
实施例12
5-氯-N-[((5S)-3-(2，4′-联吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300501
该标题化合物是用类似方法由(5S)-5-氨基甲基-3-(2，4′-联吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见EP-A-789 026)合成得到的。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/乙醇 1∶2)＝0.6；
MS(ESI)515(M+H)，Cl-类型。
实施例13
5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶子基苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300511
该标题化合物是由5-(羟基甲基)-3-(4-哌啶子基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备参见DE 27 08 236)在甲磺酰化后与邻苯二甲酰亚氨化钾反应、肼解并与5-氯噻吩-2-甲酸反应得到的。
Rf(SiO2，乙酸乙酯/甲苯 1∶1)＝0.31；
熔点：205℃。
实施例17
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制备参见Reppe等，JustusLiebigs Ann.Chem.；596；1955；209)用类似于已知的合成路线(参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)通过与苄基氧基羰基氯反应、然后与丁酸R-缩水甘油基酯反应、甲磺酰化、与邻苯二甲酰亚氨化钾反应、在甲醇中肼解并最后与5-氯噻吩-2-甲酸反应得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。由这种方式得到的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的IC50＝4nM(IC50值的测定方法按照前述实施例A-1.a.1)“因子Xa抑制作用的测定”)。
熔点：229℃；
Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.05(原料：＝0.0)；
MS(ESI)：442.0(21％，M+Na，Cl-类型)，420.0(72％，M+H，Cl-类型)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H)。
上述实施例17的合成的单独步骤与各自的前体如下述：
在-20℃下，将4g(22.7mmol)1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺在107ml四氢呋喃中与4.27g(25.03mmol)氯甲酸苄酯慢慢混合，在-20℃下搅拌混合物30分钟并使其温热至室温。加入0.51乙酸乙酯，有机相用0.51饱和的NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥分离出的有机相并在减压下蒸发溶剂，残余物用乙醚研制并抽滤得到5.2g(理论量的73.8％)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸苄基酯，为亮米黄色结晶，熔点为174℃。
在-10℃、氩气氛下，向1.47g(16.66mmol)异戊醇的200ml四氢呋喃中滴加7.27ml 2.5M的正丁基锂(BuLi)己烷溶液，其中需要另外加入8ml BuLi溶液至N-亚苄基苄胺指示剂变色。在-10℃下搅拌混合物10分钟，冷至-78℃并慢慢加入4.7g(15.14mmol)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸苄基酯溶液，然后再加入4ml n-BuLi溶液至指示剂变成粉色，在-78℃下搅拌混合物10分钟并加入2.62g(18.17mmol)丁酸R-缩水甘油基酯并在-78℃下继续搅拌30分钟。
过夜使反应混合物温热至室温，加入200ml水并减压蒸出THF，用乙酸乙酯萃取水性残余物，有机相用MgSO4干燥并减压蒸发，用500ml乙醚研制残余物并减压抽滤出沉淀的结晶，得到3.76g(理论量的90％)(5R)-5-(羟基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，熔点为148℃和Rf值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.04(原料＝0.3)。
在0℃、搅拌下，将3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羟基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙基胺加到160ml二氯甲烷中，搅拌下加入1.79g(15.64mmol)甲烷磺酰氯并在0℃下搅拌混合物1.5小时，在室温下搅拌3h。
将该反应混合物用水洗涤，并将水相再用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥并浓缩，然后将残余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，与2.62g(14.16mmol)邻苯二甲酰亚胺化钾混合并在一密闭容器中在微波炉中于180℃搅拌45分钟。
从该混合物中滤出不溶性残余物，减压浓缩滤液，将残余物(1.9g)溶于甲醇中并与0.47g(9.37mmol)水合肼混合，将混合物煮2小时，冷却，与饱和碳酸氢钠溶液混合，并总共用2升二氯甲烷萃取6次，用MgSO4干燥合并的含有粗产物(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的有机萃取液并减压浓缩。
最终产物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备，是将0.32g(1.16mmol)上述制备的(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml DMF中，加入0.29g(1.51mmol)N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)，在室温下搅拌混合物过夜。
在减压下蒸发该混合物至干，将残余物溶于3ml DMSO中并用RP-MPLC色谱纯化，用乙腈/水/0.5％TFA-梯度洗脱。从合适的级分中蒸出乙腈并抽滤出沉淀的化合物，得到0.19g(理论量的39％)目标化合物。
通过类似方式制备下列化合物：
实施例18
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似于实施例17由4-吡咯烷-1-基-苯胺(Reppe等，JustusLiebigs Ann.Chem.；596；1955；151)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝40nM；
熔点：216℃；
Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.31[原料：＝0.0]。
实施例19
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似地，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US-A-2 811 555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝270nM；
熔点：181℃；
Rf-值(SiO2，甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.25[原料：＝0.0]。
实施例36
5-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-苯胺(J.E.LuValle等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)得到标题化合物。
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.77(98)。
IC50：1.26μM
实施例37
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
由3-氯-4-(4-吗啉基)苯胺(H.R.Snyder等，J.Pharm.Sci.1977，66，1204)得到标题化合物。
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2-类型；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.31(100)。
IC50：33nM
实施例38
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-吗啉基磺酰基)苯胺(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)得到标题化合物。
MS(ESI)：m/z(％)＝486([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.07(100)。
IC50：2μM
实施例39
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1-氮杂环丁烷基磺酰基)苯胺制得：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.10(100)。
IC50：0.84μM
实施例40
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619)制得：
MS(ESI)：m/z(％)＝444([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.22(100)。
IC50：90nM
用于5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮与酰氯酰化的一般方法
在氩气氛、室温下，向相应的酰氯(2.5当量)中滴加约0.1摩尔5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)和无水吡啶(约6当量)的无水二氯甲烷溶液。在室温下搅拌该混合物约4小时，然后加入约5.5当量PS-trisamine(Argonaut Technologies)，温和地搅拌该混合物2小时，然后用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀释，过滤(用二氯甲烷/DMF洗涤树脂)并浓缩滤液，得到的产物任选通过制备RP-HPLC纯化。
用类似的方法制备下列化合物：
实施例41
N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS(方法6)：m/z(％)＝386(M+H，100)；
LC-MS：rt(％)＝3.04(100)。
IC50：1.3μM
用于由5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮与羧酸制备酰基衍生物的一般方法
Figure A20051012711300571
向2.9当量树脂结合的碳化二亚胺(PS-碳化二亚胺，ArgonautTechnologies)中加入合适的羧酸(约2当量)和无水二氯甲烷/DMF(约9∶1)的混合物，在室温下轻轻振摇15分钟后，加入5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)并过夜振摇，然后滤出树脂(用二氯甲烷洗涤)并浓缩滤液，得到的产物任选通过制备RP-HPLC纯化。
用类似的方法制备下列化合物：
实施例42
5-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝400(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.23(100)。
IC50：0.16μM
实施例43
5-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝466(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.48(78)。
IC50：0.014μM
实施例44
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300581
a)2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
将2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(A.Gutcait等，Tetrahedron Asym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5.37g，27.9mmol)的乙醇-水(9∶1，140ml)悬浮液回流14小时(沉淀溶解，一段时间后又形成沉淀)。过滤出该沉淀(目的产物)，用乙醚洗涤3次并干燥，减压浓缩合并的母液并加入第二份2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)的乙醇-水(9∶1，70ml)悬浮液并回流13小时(沉淀溶解，一段时间后又形成沉淀)。过滤出该沉淀(目的产物)，用乙醚洗涤3次并干燥，总产量：10.14g，理论量的92％。
MS(ESI)：m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.34(100)。
b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
在室温、氩气氛下，向该氨基醇(3.58g，9.05mmol)的四氢呋喃(90ml)悬浮液中加入N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)，在60℃搅拌该悬浮液12小时(沉淀溶解，一段时间后又形成沉淀)，与第二份N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)混合并继续在60℃搅拌12小时，过滤出该沉淀(目的产物)，用四氢呋喃洗涤并干燥，在减压下浓缩滤液并通过闪式色谱(用二氯甲烷-甲醇混合物洗脱)纯化得到另外的产物。总产量：3.32g，理论量的87％。
MS(ESI)：m/z(％)＝422([M+H]+，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.37(100)。
c)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在室温下，向该噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)的乙醇(102ml)悬浮液中滴加甲胺(40％的水溶液，10.2ml，0.142mol)，回流该反应混合物1小时并减压浓缩，粗产品不经进一步纯化用于下一反应。
在0℃、氩气氛下，向该胺的吡啶(90ml)溶液中滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯(2.29g，12.7mmol)，撤去冰浴并在室温下搅拌反应混合物1小时后与水混合，加入二氯甲烷并分相后，用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，经闪式色谱(用二氯甲烷-甲醇混合物洗脱)纯化得到目的产物，总产量：3.92g，理论量的86％。
熔点：232-233℃；
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100，Cl-类型)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.60(100)；
[α]21 D＝-38°(c 0.2985，DMSO)；ee：99％。
IC50：0.7nM
用类似的方法制得下列化合物：
实施例45
5-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.65(100)。
IC50：4.2nM
实施例46
5-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br-类型)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：0.3nM
实施例47
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
将200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮盐酸盐(EP 738726)悬浮于5ml四氢呋喃中并与0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯混合，在室温下搅拌反应混合物过夜并随后浓缩，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝50/1-20/1)得到115mg(理论量的43％)目的产物。
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.78min。
用类似的方法制得下列化合物：
Figure A20051012711300621
Figure A20051012711300631
下列实施例20-30和58-139基于方法变体[B]，其中实施例20和21描述前体的制备。
实施例20
N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A20051012711300641
向冰冷却的2.63ml(35mmol)烯丙基胺的14.2ml无水吡啶和14.2ml THF溶液中滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯(7.61g，42mmol)。除去冰浴并在室温下搅拌该混合物3h，然后在减压下浓缩，残余物与水混合并过滤出固体，粗产物经硅胶闪式色谱(二氯甲烷)纯化。
收率：7.20g(理论量的99％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.96min(98.9)。
实施例21
5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A20051012711300642
将冰冷却的2.0g(9.92mmol)N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺的10ml二氯甲烷溶液与间氯过苯甲酸(3.83g，约60％浓度)混合，搅拌该混合物过夜并温热至室温，然后用10％硫酸氢钠溶液洗涤(三次)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(两次)并用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，该产物用硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
收率：837mg(理论量的39％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.69min(约80)。
由5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制备取代的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法
Figure A20051012711300651
在室温下或在至多80℃下，向伯胺或苯胺衍生物(1.5-2.5当量)的1，4-二噁烷、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(约0.3-1.0mol/l)的溶液中分批加入5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0当量)，搅拌该混合物2-6小时，然后浓缩，通过硅胶色谱(环己烷-乙酸乙酯混合物、二氯甲烷-甲醇混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物)可从该反应混合物中分离出产物。
通过类似的方式制得下列化合物：
实施例22
N-[3-(苄基氨基)-2-羟基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝325(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.87min(97.9).
实施例23
5-氯-N-[3-(3-氰基苯氨基)-2-羟基丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.04min(100)。
实施例24
5-氯-N-[3-(4-氰基苯氨基)-2-羟基丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.12min(100)。
实施例25
5-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯氨基]-2-羟基丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.60min(95.4)。
实施例26
5-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯氨基]-2-羟基丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.76min(94.2)。
实施例58
4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]-苄基氨基甲酸叔丁基酯
由4-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯(Bioorg.Med.Chem.Lett，；1997；1921-1926)制备：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)：m/z(％)＝438(M-H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.08(100)。
实施例59
4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]-苯基氨基甲酸叔丁基酯
由叔丁基氧基羰基-1，4-亚苯基二胺制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.06(100)。
实施例60
2-羟基-3-{[(4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁基酯
由1-(4-氨基苯基)-2-吡咯烷酮(Justus Liebigs Ann.Chem.；1955；596，204)制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.57(97)。
实施例61
5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
将800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吗啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺在15ml乙醇和1ml水中回流加热6小时，减压浓缩混合物，用乙酸乙酯处理后抽滤出沉淀的结晶，母液通过色谱纯化得到276mg(理论量的17％)目的化合物。
Rf(乙酸乙酯)：0.25。
实施例62
(N-(3-苯氨基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由苯胺制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝311([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.79(100)。
实施例63
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝410([M+H]+，50)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.58(100)。
实施例64
N-[3-({4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羟基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨基苯基)-N-环丙基乙酰胺制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝408([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.77(100)。
实施例65
N-[3-({4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羟基丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝382(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.31min。
实施例66
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺(Bouchet等；J.Chem Soc.PerkinTrans.2；1974；449)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝378(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例67
1-{4-[(3-{[5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁基酯
MS(ESI)：m/z(％)＝480(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.40min。
实施例68
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}2-羟基丙基)-氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.39min。
实施例69
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例70
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例71
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝423(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例72
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例73
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例74
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)氨基]苯基}-2-哌啶甲酸乙基酯
MS(ESI)：m/z(％)＝466(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.02min。
实施例75
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝410(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.48min。
实施例76
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝1.74min。
实施例77
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝448(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.30min。
实施例78
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝462(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.50min。
实施例79
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝444(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.36min。
实施例80
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝478(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.37min。
实施例81
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例82
5-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝435(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.10min。
实施例83
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝414(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例84
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝428(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例85
5-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min。
实施例86
N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝439(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例87
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例88
N-(3-{[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.46min。
实施例89
N-(3-{[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝425(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.45min。
实施例90
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例91
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.48min。
实施例91a
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基-苄基)-3-吗啉酮(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.66min。
由取代的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制备3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法
Figure A20051012711300731
在室温下，向取代的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0当量)的无水THF溶液(约0.1mol/l)中加入羰基二咪唑(1.2-1.8当量)或相当量的光气等同物。在室温下或任选在升高的温度下(至多70℃)搅拌该混合物2-18h，然后在减压下浓缩，该产物可以通过硅胶色谱(二氯甲烷-甲醇混合物或环己烷-乙酸乙酯混合物)纯化。
用类似的方式制备下列化合物：
实施例27
N-[(3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.33min(100)。
实施例28
5-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.13min(100)。
实施例29
5-氯-N-({3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.12min。
实施例30
5-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.17min。
实施例92
4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苄基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例58制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.51(98.5)。
实施例93
4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例59制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.41(100)。
实施例94
2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
由实施例60制备：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝393(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.97(100)。
实施例95
5-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300751
将260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟基丙基)-2-噻吩甲酰胺(来自实施例61)、197mg(1.22mmol)羰基二咪唑和7mg二甲基氨基吡啶在20ml二噁烷中回流加热5小时。然后加入20ml乙腈并在微波炉中于密封容器中、180℃下搅拌30分钟，用旋转蒸发器浓缩该溶液并用RP-HPLC柱色谱纯化，得到53mg(理论量的19％)的目的化合物。
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH)。
实施例96
5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺由实施例62制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(100)。
IC50：2μM
实施例97
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由实施例63制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.89(100)。
IC50：1.4nM
实施例98
N-[(3-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例64制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.05(100)。
IC50：50nM
实施例99
N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.66min。
实施例100
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.77min。
实施例101
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸叔丁酯
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝5.13min。
实施例102
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例103
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.67min。
实施例104
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例105
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝449(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.54min。
实施例106
5-氯-N-[(3-{4-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.53min。
实施例107
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.32min。
实施例108
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶甲酸乙酯
MS(ESI)：m/z(％)＝492(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝4.35min。
实施例109
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min。
实施例110
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝474(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.63min。
实施例111
5-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.56min。
实施例112
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.64min。
实施例113
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.41min。
实施例114
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝504(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例115
5-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.23min。
实施例116
5-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.27min。
实施例117
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝440(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.72min。
实施例118
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝454(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.49min。
实施例119
5-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例120
N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝465(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.07min。
实施例121
5-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝452(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例122
N-({3-[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.52min。
实施例123
N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝451(M+H，100)；
HPLC(方法6)：rt＝3.16min。
实施例124
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.59min。
实施例125
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.63min。
实施例125a
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.25min。
此外，用胺将环氧化物开环并随后环合得到相应的噁唑烷酮，也可制备下列化合物：
Figure A20051012711300821
Figure A20051012711300831
下述实施例14-16是任选进行氧化步骤的实施例：
实施例14
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[λ]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在0℃下，将在甲醇(0.77ml)中的得自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加到高碘酸钠(0.05g，0.23mmol)的水(0.54ml)溶液中并在0℃下搅拌混合物3h，然后加入1ml DMF并在室温下搅拌混合物8h。加入另外50mg高碘酸钠后在室温下再搅拌过夜，然后与50ml水混合并抽滤出不溶性产物，水洗并干燥后得到60mg(理论量的58％)结晶。
熔点：257℃；
Rf(硅胶，甲苯/乙酸乙酯1∶1)＝0.54(原料＝0.46)；
IC50值＝1.1μM；
MS(DCI)489(M+NH4)，Cl-类型。
实施例15
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-1[λ]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300842
将在3.32ml 1份水和3份丙酮的混合物中的得自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)与80mg(0.66mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)和0.1ml 2.5％四氧化锇的2-甲基-2-丙醇溶液混合，在室温下搅拌混合物过夜并再加入40mg NM0，然后继续搅拌过夜，然后倒入50ml水并用乙酸乙酯萃取三次，有机相经干燥和浓缩后得到23mg目标化合物和水相通过抽滤除去不溶性固体后得到19mg(总共为理论量的39％)目标化合物。
熔点：238℃；
Rf(甲苯/乙酸乙酯 1∶1)＝0.14(原料＝0.46)；
IC50值＝210nM；
MS(DCI)：505(M+NH4)，Cl-类型。
实施例16
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物
通过用-过氧邻苯二甲酸镁盐处理得自实施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺得到标题化合物。
MS(ESI)：456(M+H，21％，Cl-类型)，439(100％)。
下述实施例31-35和140-147涉及任选进行的脒化步骤。
由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物制备脒和脒衍生物的一般方法。
在室温下，在硫化氢饱和的吡啶溶液(约0.05-0.1mol/l)中搅拌氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺衍生物(1.0当量)与三乙胺(8.0当量)1-2天，将该反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并用2N盐酸洗涤，有机相用MgSO4干燥、过滤并减压浓缩，将粗产物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并与碘甲烷(40当量)混合，在室温下(RT)搅拌该反应混合物2-5h，然后在减压下浓缩。
将残余物溶于甲醇(0.01-0.1mol/l)并与乙酸铵(3当量)和氯化铵(2当量)混合以制备未取代的脒，向所述甲醇溶液中加入伯或仲胺(1.5当量)和乙酸(2当量)以制备取代的脒衍生物，5-30h后减压下除去溶剂并通过RP8硅胶柱色谱纯化残余物(用水/乙腈 9/1-1/1+0.1％三氟乙酸洗脱)。
按类似的方式制得下列化合物：
实施例31
N-({3-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.63min。
实施例32
5-氯-N-({3-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.61min。
实施例33
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.70min。
实施例34
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.82min。
实施例35
N-({3-[3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
M5(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.60min。
实施例140
5-氯-N-({3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min。
实施例141
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min。
实施例142
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min。
实施例143
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(4-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.76min。
实施例144
5-氯-N-[(3-{4-[2-(环戊基氨基)-2-亚氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.89min。
实施例145
5-氯-N-{[3-(4-{2-亚氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝475(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min。
实施例146
N-({3-[4-(2-苯氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝469(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min。
实施例147
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min。
下述实施例148-151涉及BOC-氨基保护基的脱保护：
BOC-保护基(叔丁氧基羰基)脱保护的一般方法：
Figure A20051012711300881
向冰冷却的叔丁氧基羰基-(BOC)保护的化合物的氯仿或二氯甲烷溶液(约0.1-0.3mol/l)中滴加三氟乙酸(TFA，约90％)水溶液，约15min后撤去冰浴并在室温搅拌混合物约2-3小时，然后将溶液浓缩并在高真空下干燥，用二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇处理残余物并用饱和的碳酸氢钠或1N的氢氧化钠溶液洗涤，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用少量硫酸镁干燥并浓缩，任选通过用乙醚或乙醚/二氯甲烷混合物结晶纯化。
用类似方法由相应的BOC-保护的前体制备下列化合物：
实施例148
N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例92的化合物开始制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；
HPLC(方法1)：rt＝3.68(98)。
IC50：2.2μM
实施例149
N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例93的化合物开始制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝352(M+H，25)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.50(100)。
IC50：2μM
该化合物的可选择的对映体纯的合成用下列反应路线表示(也可参见Delalande S.A.，DE 2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)：
实施例150
5-氯-N-({3-[4-(甘氨酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由实施例152的化合物开始制备：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝408(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.56(97)。
IC50：2μM
实施例151
5-(氨基甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮由实施例60的化合物开始制备：
MS(ESI)：m/z(％)＝276(M+H，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝2.99(100)。
IC50：2μM
下列实施例152-166涉及用不同试剂进行苯胺或苄胺取代的噁唑烷酮的氨基衍生化：
实施例152
5-氯-N-({3-[4-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300901
在0℃下，向751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羟基-1H-苯并三唑xH2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基吗啉的15ml DMF/CH2Cl2(1∶1)溶液中加入754mg(2.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)，在室温下搅拌该混合物过夜，然后用水稀释，过滤出沉出的固体并干燥，产量：894mg(理论量的79.7％)；
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝526(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.17(97)。
实施例153
N-[(3-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300911
在0℃下，将30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例148)的1.5ml无水THF和1.0ml无水二氯甲烷和0.02ml无水吡啶的混合物与乙酐(0.015ml，0.164mmol)混合，在室温下搅拌该混合物过夜。加入乙醚并结晶后得到产物。产量：30mg(理论量的87％)，
MS(ESI)；m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.78(97)。
IC50：0.6μM
实施例154
N-{[3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
在室温下，向30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例148)的1.0ml二氯甲烷混合物中滴加0.19ml(0.082mmol)异氰酸三甲基甲硅烷基酯，过夜搅拌混合物，加入乙醚后通过过滤得到产物。产量：21.1mg(理论量的52％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.67(83)。
IC50：1.3μM
N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺与酰氯酰化的一般方法
在氩气氛下，向相应的的酰氯(2.5当量)中滴加N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)(1.0当量)的无水二氯甲烷/吡啶(19∶1)的约0.1摩尔溶液。搅拌该混合物过夜，然后与约5当量PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml无水二氯甲烷混合，温和搅拌1h后过滤并浓缩滤液，任选通过制备RP-HPLC纯化产物。
通过类似方法制得下列化合物：
实施例155
N-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝394(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.25(100)。
IC50：1.2μM
实施例156
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝462(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：1.3μM
实施例157
5-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝424(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.39(100)。
IC50：0.73μM
实施例158
N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝475(M+H，100)。
IC50：0.46μM
实施例159
5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300931
将冰冷却的26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酰氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺的3.5ml无水二氯甲烷溶液与35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)混合，30min后撤去冰浴并在室温下搅拌混合物过夜，然后加入150mg(约5.5当量)PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和0.5ml二氯甲烷，温和地搅拌该悬浮液2小时，过滤(用二氯甲烷/甲醇洗涤树脂)并浓缩滤液，产物用制备RP-HPLC纯化。产量：19.6mg(理论量的40％)，
LC-MS：m/z(％)＝492(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.82(91)。
IC50：1.7μM
实施例160
5-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在0.2ml DMF中加热13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺(得自实施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸钾的混合物至100℃ 2小时，冷却后用二氯甲烷稀释并用水洗涤，干燥有机相并浓缩，残余物通过制备薄层色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)。产量1.8mg(理论量的14.4％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；
LC-MS(方法4)：rt(％)＝3.81(90)。
IC50：0.14μM
实施例161
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
将0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(得自实施例149)溶于27ml四氢呋喃中并与0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmol)三乙胺混合。在减压下浓缩该混合物，用硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1-＞乙酸乙酯梯度洗脱，得到315mg(理论量的52％)固体，
熔点：211℃
实施例162
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
在惰性条件下，将5ml DMSO与30mg NaH(60％在石蜡油中)混合，并在75℃加热30min直至不再产生气体，然后滴加290mg(0.617mmol)5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自实施例161)的5ml二氯甲烷溶液并在室温下搅拌过夜。终止反应并将该混合物加到100ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后用RP-8柱色谱纯化，用乙腈/水洗脱，得到20mg(理论量的7.5％)目的化合物。
熔点：205℃；
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH)。
IC50：2.8nM
实施例163
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711300961
按类似方法由实施例149制备得到。
实施例164
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺
按类似的方式用NaH/DMS将实施例163的化合物通过开链溴丙酰基化合物的环合得到。
MS(ESI)：m/z(％)＝406([M+H]+，100)，Cl-类型；
IC50：380nM
实施例165
4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧代-1-哌嗪甲酸叔丁酯
将199mg(0.85mmol)Boc-亚氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基吗啉和647mg(1.7mmol)HBTU的溶液与在6ml DMF和二氯甲烷(1∶1)的混合物中的300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺混合，搅拌该混合物过夜，然后在用二氯甲烷稀释后用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，粗产物用硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱)。产量：134mg(理论量的29％)；
MS(ESI)：m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(90)。
IC50：2μM
实施例166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20051012711300981
N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-甲硫氨酸酰胺
将429mg(1.72mmol)N-BOC-D-甲硫氨酸、605mg(1.72mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35ml DMF中，与660mg(3.441mmol)EDCI盐酸盐混合，然后滴加689mg(5.334mmol)N-乙基二异丙基胺。在室温下搅拌该混合物2天，抽滤所得悬浮液，用DMF洗涤残余物，将合并的滤液与少量硅胶混合，减压浓缩并用硅胶色谱纯化，用甲苯-＞T10EE7梯度洗脱，得到170mg(理论量的17％)目标化合物，熔点：183℃。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)：0.2
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，部分被DMSO遮盖)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB体系的一部分，2H)，7.6(d，AB体系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯
将170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-甲硫氨酸酰胺溶于2ml DMSO中并与178.5mg(0.875mmol)碘化三甲基锍以及60.4mg(0.437mmol)碳酸钾混合，并在80℃搅拌混合物3.5小时，然后在高真空下浓缩混合物并用乙醇洗涤残余物得到99mg目的化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB体系的一部分，2H)，7.65(d，AB体系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(宽峰 s，1H)。
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
将97mg(0.181mmol)(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯悬浮于4ml二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸并在室温下搅拌混合物1小时，然后在减压下浓缩混合物并经RP-HPLC纯化(乙腈/水/0.1％TFA-梯度洗脱)，浓缩相关级分后得到29mg(理论量的37％)的目的化合物，熔点为241℃(分解)。
Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19，
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，部分被DMSO遮盖)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB体系的一部分，2H)，7.7(d，AB体系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(宽峰 s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。
下列实施例167-170涉及在苯取代的噁唑烷酮中引入磺酰氨基：由5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺制备取代的磺酰胺的一般方法
Figure A20051012711301001
在氩气氛、5℃下，向氯磺酸(12当量)中加入5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(得自实施例96)，在室温下搅拌该混合物2小时，然后倒入冰水中，过滤得到的沉淀，用水洗涤并干燥。
然后在氩气氛、室温下，将沉淀溶解在四氢呋喃中(0.1mol/l)并与相应的胺(3当量)、三乙胺(1.1当量)和二甲基氨基吡啶(0.1当量)混合，搅拌该混合物1-2小时，然后在减压下浓缩并经闪式色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱)目的产物。
用类似的方法制得下列化合物：
实施例167
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，C1-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.34(100)。
IC50：0.5μM
实施例168
5-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝499([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.3(100)。
实施例169
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.4(100)。
实施例170
5-氯-N-[(3-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝500([M+H]+，100)，Cl-类型；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.9(100)。
实施例171
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
将780mg(1.54mmol)1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸叔丁基酯溶于6ml二氯甲烷和9ml三氟乙酸中并在40℃搅拌该混合物2天，然后浓缩该反应混合物并与乙醚和2N的氢氧化钠水溶液一起搅拌，浓缩水相并与乙醚和2N的盐酸一起搅拌。有机相萃取液用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，粗产品用硅胶色谱纯化(用CH2Cl2/EtOH/浓氨水＝100/1/0.1-20/1/0.1洗脱)，得到280mg产物(理论量的40％)。
MS(ESI)：m/z(％)＝406(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.81min。
在上述实施例中给出的HPLC和LC-MS数据中(保留时间(rt)的单位 是分钟)的HPLC参数和LC-MS参数
[1]柱：Kromasil C18，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱剂：A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min 10％A-＞6.5min 10％A
[2]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱剂：A＝0.01M H3PO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 90％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A
[3]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱剂：A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A
[4]柱：Symmetry C18 2.1×150mm，柱恒温箱：50℃，流速＝0.6mlmin-1，洗脱剂：A＝每升水中0.6g浓度30％的HCl，B＝CH3CN，梯度：0.0min 90％A-＞4min 10％A-＞9min 10％A
[5]MHZ-2Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱剂：A＝CH3CN+0.1％的甲酸，洗脱剂B＝水+0.1％的甲酸，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A
[6]MHZ-2P，Instrument Micromass Platform LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱剂：A＝CH3CN+0.1％的甲酸，洗脱剂B＝水+0.1％的甲酸，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A
[7]MHZ-7Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱剂：A＝CH3CN+0.1％的甲酸，洗脱剂B＝水+0.1％的甲酸，梯度：0.0min 5％A-＞1min 5％A-＞5min 90％A-＞6min 90％A通过固相支撑合成制备通式B的噁唑烷酮的一般方法
与不同的树脂固定的产品在一组分离的反应器中进行反应。
将5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯、用在二甲苯中的LiBr/Bu3PO类似US 4128654，实施例2制备)(1.20g，3.75mmol)和乙基二异丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，与仲胺(1.1当量，胺成分1)混合并在55℃下反应5小时。向该溶液中加入TentaGel SAM树脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反应48小时。过滤树脂并反复用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和乙醚洗涤并干燥。将该树脂(5.00g)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，与DIEA(10当量)和5-氯噻吩-2-甲酰氯[通过5-氯噻吩-2-甲酸(5当量)与1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5当量)在DCM(20ml)中在室温下反应15分钟制备]混合并在室温下反应5小时，过滤所得树脂并用MeOH、DCM和乙醚反复洗涤并干燥，然后将该树脂悬浮于DMF/水(v/v 9∶2，80ml)中，与SnCl2*2H2O(5当量)混合并在室温下反应18小时。该树脂再反复用MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和乙醚洗涤并干燥。将该树脂悬浮于DCM中，与DIEA(10当量)混合并在0℃下与酰氯(5当量酸的衍生物1)混合并在室温下反应过夜。在反应之前通过与1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(基于该羧酸为1当量)在DCM中于室温下反应15分钟将羧酸转化成相应的酰氯。将该树脂反复用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和乙醚洗涤并干燥。若所用的酸衍生物1为Fmoc-保护的氨基酸，则在最后一步通过在室温下与哌啶/DMF(v/v，1/4)反应15分钟脱去Fmoc保护基，并用DMF、MeOH、DCM和乙醚洗涤树脂并干燥，然后用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)从固相上裂解下产物，过滤树脂并浓缩反应液。粗产物通过硅胶过滤(DCM/MeOH，9∶1)并浓缩以得到一组产物B。
Figure A20051012711301051
通过固相支撑合成得到的化合物：
实施例172
N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711301052
类似于制备衍生物B的一般操作规程，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM树脂与吡咯烷作为胺衍生物1反应，SnCl2*2H2O还原得到的苯胺不经进一步的酰化步骤从固相裂解并浓缩，将粗产物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液之间分配，有机相用NaCl盐析、倾析并浓缩至干。粗产物通过减压硅胶闪式色谱纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯，3∶1-1∶2洗脱)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H。
实施例173
N-[(3-{3-[β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羟基丙基)氨基]苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711301061
类似于制备衍生物B一般操作规程，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM树脂与氮杂环丁烷作为胺衍生物1和Fmoc-β-丙氨酸作为酸衍生物1反应。将裂解后得到的粗产物在甲醇中于室温下搅拌48小时并浓缩至干，粗产物通过反相HPLC纯化，用水/TFA/乙腈梯度洗脱。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H。
实施例174
N-({3-[4-[3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711301062
类似于制备衍生物B一般操作规程，使130mg(32.5μmol)TentaGel SAM树脂与3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁基酯作为胺衍生物1反应。将与5-氯噻吩甲酸酰化后得到的硝基苯衍生物从固相上裂解并浓缩，粗产物通过反相HPLC纯化，用水/TFA/乙腈梯度洗脱。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H。
实施例175
N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20051012711301071
类似于制备衍生物B一般操作规程，使130mg(32.5μmol)TentaGel SAM树脂与哌啶作为胺衍生物1反应，将还原后得到的苯胺不经进一步的酰化步骤从固相上裂解并浓缩，粗产物通过反相HPLC纯化，用水/TFA/乙腈梯度洗脱。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H。
实施例176
N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
类似于制备衍生物B一般操作规程，使130mg(32.5μmol)TentaGel SAM树脂与吡咯烷作为胺衍生物1和乙酰氯作为酸衍生物1反应，将粗产物在乙酸乙酯和NaHCO3溶液之间分配，有机相用NaCl盐析、倾析并浓缩至干，该粗产物通过减压闪式硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/乙酸乙酯，1∶1-0∶1洗脱)。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；320-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H。
类似于该一般操作规程制备下列化合物：
Figure A20051012711301091
Figure A20051012711301101
Figure A20051012711301121
Figure A20051012711301131
Figure A20051012711301151
Figure A20051012711301161
Figure A20051012711301171
Figure A20051012711301191
Figure A20051012711301201
Figure A20051012711301211
Figure A20051012711301221
Figure A20051012711301231
所有固相支撑合成的产物都用LC-MS表征。对此使用下列标准的分离系统：带有UV-检测器(208nm-400nm)的HP 1100，40℃炉温，Waters-Symmetry C18柱(50mm×2.1mm，3.5μm)，流动相A：99.9％乙腈/0.1％甲酸，流动相B：99.9％ 水/0.1％甲酸；梯度：
  时间   A：％  B：％   流速
  0,00   10,0  90,0   0,50
  4,00   90,0  10,0   0,50
  6,00   90,0  10,0   0,50
  6,10   10,0  90,0   1,00
  7,50   10,0  90,0   0,50
化合物的验证用Micromass Quattro LCZ MS，离子化：ESI正/负。在上述给出的结构中包含基团
Figure A20051012711301242
或-O在各种情况下表示
Figure A20051012711301243
或OH。

Claims (6)

1.通式(I)的化合物或其可药用盐、水合物、盐的水合物或前药用于制备预防和/或治疗动脉粥样硬化、关节炎、阿尔茨海默病或肿瘤的药物或药物组合物的用途：
其中：
R1为2-噻吩基，该基团在其5-位上被选自氯、溴、甲基和三氟甲基的基团取代，
R2为D-A-：
其中：基团“A”为亚苯基；
基团“D”为饱和的5-或6-元杂环，
其经过氮原子与“A”连接，
其在连接的氮原子的邻位上具有羰基并且
其中一个环碳单元可被选自S、N和O的杂原子替代；
其中前面定义的基团“A”在所述与噁唑烷酮的连接点的间位上可任选被选自下列的基团一或二取代：氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢。
2.权利要求1的用途，其中通式(I)的化合物具有下式结构
3.通式(I)的化合物或其可药用盐、水合物、盐的水合物或前药在阻止离体血液凝固中的用途：
其中：
R1为2-噻吩基，该基团在其5-位上被选自氯、溴、甲基和三氟甲基的基团取代，
R2为D-A-：
其中：基团“A”为亚苯基；
基团“D”为饱和的5-或6-元杂环，
其经过氮原子与“A”连接，
其在连接的氮原子的邻位上具有羰基并且
其中一个环碳单元可被选自S、N和O的杂原子替代；
其中前面定义的基团“A”在所述与噁唑烷酮的连接点的间位上可任选被选自下列的基团一或二取代：氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢。
4.权利要求3的用途，其中通式(I)的化合物具有下式结构
5.通式(I)的化合物或其可药用盐、水合物、盐的水合物或前药在阻止含有因子Xa的生物样品离体凝固中的用途：
其中：
R1为2-噻吩基，该基团在其5-位上被选自氯、溴、甲基和三氟甲基的基团取代，
R2为D-A-：
其中：基团“A”为亚苯基；
基团“D”为饱和的5-或6-元杂环，
其经过氮原子与“A”连接，
其在连接的氮原子的邻位上具有羰基并且
其中一个环碳单元可被选自S、N和O的杂原子替代；
其中前面定义的基团“A”在所述与噁唑烷酮的连接点的间位上可任选被选自下列的基团一或二取代：氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基和氰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8为氢。
6.权利要求5的用途，其中通式(I)的化合物具有下式结构
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