CN1649866A - 3－环状基－5－(含氮5－元环)甲基－噁唑烷酮衍生物及其作为抗菌药物的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其药学上可接受的盐、体内可水解的酯可用作抗菌剂，其中－N－HET为例如(Ic)或(If)，其中R1为(1－4C)烷基；Q选自例如Q1，其中R2和R3独立为氢或氟；T选自一类基团，例如(TC12b)，其中m为0、1或2；还介绍了它们的制备方法以及包含它们的药用组合物。

Description

3-环状基-5-(含氮5-元环)甲基-噁唑烷酮衍生物 及其作为抗菌药物的用途
本发明涉及抗菌化合物，尤其是含取代的噁唑烷酮环的抗菌化合物。本发明进一步涉及其制备方法、用于其制备的中间体、作为治疗药物的用途以及包含它们的药用组合物。
国际微生物学界继续对抗生素耐药性的发展表示严重关注，它可能导致菌株对目前有效的抗菌药产生抗性，使得抗菌药无效。通常，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。本发明化合物被认为是主要有效抗革兰氏阳性病原体。
革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和链球菌(Streptococci)，尤其重要，因为它们的耐药性菌株一旦形成，就很难治疗并且很难在医院环境根除。这样的菌株例子有耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
用于治疗这样的耐药性革兰氏阳性病原体的主要临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与不同的中毒，包括肾中毒有关。此外，最重要的是也正出现对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性。这种耐药性正以稳定的速率增加，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体的效率越来越低。如今，对用于治疗上呼吸道感染的药物(例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯)的耐药性也在增加，上呼吸道感染也是由某些革兰氏阴性菌株引起，包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。
本领域已经介绍了某些含噁唑烷酮环的抗菌化合物(例如WalterA.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578；Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.，1992，35，1156-1165)。这样的含5-乙酰氨基甲基侧链的抗菌噁唑烷酮化合物可能发生哺乳动物肽酶代谢。此外，可能通过某些方式形成耐已知抗菌药物的细菌，例如通过(i)细菌上活性结合位点的演变，致使以前的活性药效团效果降低或者变得多余，(ii)形成化学灭活特定药效团的方式，和/或(iii)形成和/或正调节外泵机制。因此，需要不断开寻找的具有有益药理学特征的抗菌药，尤其是包含新的药效团的化合物。
另外，某些含噁唑烷酮环的抗菌化合物具有抗单胺氧化酶(MAO)的活性，例如在噁唑烷酮环C-5位含酰胺基甲基或羟基甲基侧链的化合物。这样有潜在可能导致不需要的特性，例如给予患者后升高血压，或者可能引起药物间的相互作用。因此，需要不断寻找新噁唑烷酮类抗菌药物，这样的药物对MAO具有更有利的特征。
我们发现了一类新的含有被5-吡咯基甲基取代的噁唑烷酮环的抗菌化合物，其中吡咯基团通过氮原子连接并且吡咯基团进一步被取代。这些化合物具有抗革兰氏阳性病原体(包括MRSA和MRCNS)的活性，尤其对显示万古霉素耐药性的各种菌株具有抗性以及对氨基苷和临床使用的β-内酰胺都有耐药性的屎肠球菌(E.faecium)菌株具有抗性，而且也对某些难以培养的革兰氏阴性菌株(例如流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌和衣原体菌株)具有抗性。与先有技术的其它噁唑烷酮类似物(例如含未取代的5-吡咯基甲基部分的化合物)相比，本发明化合物的MAO效能也有益地降低。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、体内可水解的酯，
Figure A0380917100251
                            (I)
其中-N-HET选自以下结构(Ia)-(If)：-
    (Ia)                                   (Ib)                       (Ic)
Figure A0380917100253
    (Id)                                   (Ie)                        (If)
其中u和v独立为0或1；
R1为(1-4C)烷基；
Q选自Q1-Q6：-
Q1                           Q2
Figure A0380917100255
Q3                                Q4                      Q5                Q6
其中R2和R3独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；
其中B1为O或S；
其中T选自以下(TA)至(TE)的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2在下文定义)；
(TA)T选自以下基团：-
(TAa)AR1或AR3；或
(TAb)式(TAb1)-(TAb6)基团：-
Figure A0380917100261
(TAb1)                                        (TAb2)                         (TAb3)
Figure A0380917100262
(TAb4)                                    (TAb5)                                 (TAb6)
其中：
R6选自(适当时独立选自)氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、氨基甲酰基和氰基；
R4和R5独立选自氢、卤基、三氟甲基、氰基、叠氮基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)链烷酰基氨基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、-CONRcRv和-NRcRv，其中以上R4和R5基团中所含的任何(1-4C)烷基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：羟基或叠氮基(这样的取代基都不在烷氧基的C1上，并且不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不在烷氧基的C1上，并且不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基，Rc同下文定义；
R4和R5还可独立选自(1-4C)烷基{任选被至多3个独立选自以下的基团取代：羟基或叠氮基(这样的取代基都不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基}；Rc同下文定义；且其中
上一段各任选取代基中所含的任何(1-4C)烷基(当R4和R5独立为(1-4C)烷基时)本身任选被至多3个独立选自以下的基团取代：羟基(不在烷氧基的C1上且不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不在烷氧基的C1上且不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基，Rc同下文定义；
或者R4选自以下(TAba)-(TAbc)中的一个基团，或(适当时)R4和R5之一选自以上列出的R4和R5基团，而另一个则选自以下(TAba)-(TAbc)的一个基团：-
(TAba)式(TAba1)基团
Figure A0380917100271
                        (TAba1)
其中Z0为氢或(1-4C)烷基；
X0和Y0独立选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、卤基、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或
X0和Y0之一选自上述X0和Y0基团，而另一个则选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中在(TAba)中任何苯基可以任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤基和(1-4C)烷基磺酰基；
(TAbb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔基；
(TAbc)-X1-Y1-AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；
其中X1为化学键或-CH(OH)-，Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-；
或者其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C（＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；
或者其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-，Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；此外，当X1为-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，则Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，则Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3，q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各个m独立选自0、1、2或3；或者
(TB)T选自卤基、甲酰基或-NRv1Rw1；或选自以下基团：
(TBa)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自以下基团：-
(TBaa)CY1或CY2；
(TBab)(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或者
(TBac)(1-4C)烷基{任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2、AR1、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；
其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基；Rv1为氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1为氢、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、甲酰基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q为1或2)；或者
(TC)T选自式(TC1)-(TC4)基团：-
Figure A0380917100291
    (TC1)             (TC2)                (TC3)             (TC4)
其中在(TC1)中：＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC2)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC3)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(Rq和Rr同时为氢时除外)或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC4)中：n1为1或2；o1为1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、(1-4C)烷基(当＞A3-B3-定义这样的取代时除外)、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)链烷酰氧基；
其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中；m1、n1和o1同上文(TC)中的定义：＞A3-B3-为＞N-CH2-，G为＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH-(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(G的以上最后两个(1-4C)烷基任选被羟基取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞表示两个单键；
Rq为氢、羟基、卤基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷酰氧基；
Rr为(适当时独立为)氢或(1-4C)烷基；
R11为氢、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基，R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0、1或2；
除了用G、＞A3-B3-和Rp定义的环取代外，各个环系可以任选在与＞A3-连接原子不相邻的碳原子上进一步被至多两个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、ARc-氧基甲基、ARc-硫甲基、氧代(＝O)(当G为＞N-Rc且Rc为上文定义的(Rc2)基团时除外)或独立选自Rc(当这样的取代基还没有在此处的(TC)中定义时)；并且还选自羟基或卤基(只有当G为-O-或-S-时可为最后两个任选取代基)；
其中ARc选自下文定义的AR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1和CY2，Rc选自下文定义的(Rc1)至(Rc5)；或者
(TD)T选自以下基团：-
(TDa)式(TDa1)-(TDa9)的二环螺环系：-
(TDa1)                     (TDa2)                     (TDa3)
Figure A0380917100312
(TDa4)                     (TDa5)                      (TDa6)               (TDa7)
(TDa8)                      (TDa9)
其中：
(i)A4连接基为氮原子或sp3或sp2碳原子(适当时，双键取向为任何取向)；
(ii)标记*和**位置的其中一个环碳原子被一个以下基团置换：-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-(1-4C)烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CH2-链接任选被(1-4C)烷基单或双取代]；前提条件是在含A4的环中，当A4为氮原子或sp2碳原子时，标记*的位置不被-NH-置换；并且在(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)的三元环中，标记*的位置不被-NH-置换；
(iii)所述环系任选(进一步)在有效环碳原子上被至多两个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、AR2-硫甲基、氧代(＝O)(当环中包含＞N-Rc且Rc为(Rc2)时除外)，还选自羟基或卤基；Rc选自下文定义的(Rc1)-(Rc5)；或者
(TDb)式(TDb1)-(TDb14)的含0、1或2个碳原子桥的7-、8-或9-元二环系：-
7-元环骨架
[4，1，0]         [3，2，0]         [3，1，1]      [22，1]
(TDb1)            (TDb2)            (TDb3)         (TDb4)
8-元环骨架
Figure A0380917100322
[3，3，0]          [4，2，0]           [4，1，1]          [3，2，1]        [2，2，2]
(TDb5)             (TDb6)              (TDb7)             (TDb8)           (TDb9)
9-元环骨架
Figure A0380917100323
[4，3，0]            [5，2，0]          [4，2，1]         [3，3，1]        [3，2，2]
(TDb10)              (TDb11)            (TDb12)           (TDb13)          (TDb14)
其中：
(i)含0、1或2个环氮原子(并进一步任选含O或S环杂原子)的环系，当存在环氮原子时，除了不在(TDb1)的3-元环中外，O或S杂原子可在任何位置；
(ii)环系通过任一环中任何位置的[桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元环中sp2碳原子除外]环氮原子或sp3或sp2环碳原子(适当时，双键取向为任何取向)连接；
(iii)与连接位置不相邻的环碳原子之一被一个以下基团置换(当环中包含O或S杂原子时除外)：-NRc-[不在桥头位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当置换发生在桥头位置时，就不存在括号中的氢原子，并且其中中心-CH2-链接任选被(1-4C)烷基单或二取代]；前提条件是当环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，-NRc-、O或S对环碳原子的任何置换距离连接位置至少两个碳原子；
(iv)如同(TDa)中描述的二环螺环系，环系任选(进一步)在有效环碳原子上被取代；Rc选自下文定义的(Rc1)-(Rc5)；或者
(TE)T选自以下(TE1)-(TE3)：-
(TE1)        (TE2)
        (TE3)
其中m为0、1或2；()n1、()o1、()n1′、()o1′、()p1和()p1′表示长度分别为n1、o1、n1′、o1′、p1和p1′的碳原子链(如同下文定义的AR1任选被取代)，并且独立为0-2，前提条件是(TE1)和(TE2)中n1、o1、n1′和o1′之和不超过8((TE1)的最大环原子数为14，(TE2)的最大环原子数为11)，(TE3)中n1、o1、n1′、o1′、p1和p1′之和不超过6(最大环原子数为12)；
其中Rc选自(Rc1)-(Rc5)：-
(Rc1)(1-6C)烷基{任选被一个或多个(1-4C)链烷酰基取代(包括偕二取代)和/或任选被以下基团单取代：氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如同下文定义的AR1任选被取代)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)；或者在(1-6C)烷基链中除第一个碳原子外的任何碳原子上，任选被一个或多个各自独立选自羟基和氟的基团取代(包括偕二取代)，和/或任选被以下基团单取代：氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；
(Rc2)甲酰基、R13CO-、R13SO2-或R13CS-，其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)：-
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
(Rc2b)(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；
(Rc2c)(1-10C)烷基{任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代(包括偕二取代)：羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、羧基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：磷酸一酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸一酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-以及还有AR2和AR3基团中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型基团]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及还有AR2和AR3基团中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型基团}；
(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基((1-4C)烷基任选被(1-4C)烷氧基羰基或羧基取代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如(Rc2c)的定义任选被取代}；
(Rc2e)R15O-，其中R15为苄基、(1-6C)烷基{如(Rc2c)的定义任选被取代}、CY1、CY2或AR2b；
(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、或者式(Rc3a)基团
Figure A0380917100351
                        (Rc3a)
其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；
其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，R17为(1-4C)烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基、(1-4C)烷基磺酰基、(4-7C)环烷基磺酰基、苯基磺酰基、(1-4C)链烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基；
(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；
(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-，其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或者Rd和Re一起构成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基、羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b；Rj为氢或(1-6C)烷基；
其中
AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；
AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳基环，环中包含至多四个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；
AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分，而非全部的不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；
AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；
AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳基环，环中包含至多四个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；
AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和而非完全不饱和)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子(如果该环没有因此被季铵化)连接；
AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；
AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳基环，环中包含至多四个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；
AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分，而非全部的不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子或环氮原子(如果该环没有因此被季铵化)连接；
CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基；
CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基；
其中：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)的任选取代基为至多三个独立选自以下的取代基：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)炔基、(1-4C)链烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)链烷酰基氨基{(1-4C)链烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基和(1-4C)烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)上以及烷基(除非另有说明)上另外的任选取代基为至多三个独立选自以下的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷亚磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基为(在有效氮原子上，这样的取代不会导致季铵化作用)(14C)烷基、(1-4C)链烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)链烷酰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个取代基)取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(构成N-氧化物)。
需要注意的是在基团(Ia)-(If)中与氮连接相邻的位置没有取代基。
在本说明书中，当指出某个环可以通过sp2碳原子连接时，应当理解为该环通过C＝C双键中的一个碳原子连接。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链结构。例如(1-6C)烷基包括丙基、异丙基和叔丁基。但是提及单独的烷基例如“丙基”时仅指直链型基团，提及单独的支链烷基例如“异丙基”仅指支链型基团。类似的约定适用于其它基团，例如卤基(1-4C)烷基包括1-溴代乙基和2-溴代乙基。
以下是本说明书中可能涉及的某些取代基和基团的适当的具体值。这些值可以适当地用于上下文中公开的任何定义和实施方案。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基的例子包括甲酰氨基甲基、乙酰氨基甲基和乙酰氨基乙基；羟基(1-4C)烷基和羟基(1-6C)烷基的例子包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的例子包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的例子包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的例子包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的例子包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)烯基的例子包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)炔基的例子包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)链烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的例子包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的例子包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；卤基的例子包括氟、氯和溴；(1-4C)烷基磺酰基的例子包括甲磺酰基和乙磺酰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的例子包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的例子包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的例子包括甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；(1-4C)链烷酰基氨基和(1-6C)链烷酰基氨基的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基；(1-4C)烷氧基羰基氨基的例子包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基的例子包括N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的例子包括甲基亚磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p为1或2)的例子包括甲基亚磺酰基甲基氨基、甲磺酰基甲基氨基、2-(乙基亚磺酰基)乙基氨基和2-(乙磺酰基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的例子包括三氟甲基亚磺酰基氨基和三氟甲磺酰基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p为1或2)的例子包括三氟甲基亚磺酰基甲基氨基和三氟甲磺酰基甲基氨基；(1-4C)烷氧基(羟基)磷酸基的例子包括甲氧基(羟基)磷酸基和乙氧基(羟基)磷酸基；二-(1-4C)烷氧基磷酸基的例子包括二-甲氧基磷酸基、二-乙氧基磷酸基和乙氧基(甲氧基)磷酸基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q为0、1或2)的例子分别有苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基以及萘硫基、萘基亚磺酰基和萘基磺酰基；苄氧基-(1-4C)烷基的例子包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；(3-4C)亚烷基链的例子有三亚甲基或四亚甲基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羟基-(2-6C)烷氧基的例子包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的例子包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的例子包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的例子包括苄基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的例子包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的例子包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；羟基亚氨基(1-4C)烷基的例子包括羟基亚氨基甲基、2-(羟基亚氨基)乙基和1-(羟基亚氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亚氨基的例子包括甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基；(1-4C)烷氧基亚氨基-(1-4C)烷基的例子包括甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(甲氧基亚氨基)乙基和2-(甲氧基亚氨基)乙基；卤基(1-4C)烷基的例子包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；硝基(1-4C)烷基的例子包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的例子包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的例子包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)链烷亚磺酰氨基的例子包括甲烷亚磺酰氨基和乙烷亚磺酰氨基；(1-4C)烷基氨基磺酰基的例子包括甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基；二-(1-4C)烷基氨基磺酰基的例子包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；(1-4C)链烷磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和丙基磺酰氧基；(1-4C)链烷酰氧基的例子包括乙酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的例子包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的例子包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-8C)环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(4-7C)环烷基的例子包括环丁基、环戊基和环己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基的例子包括二甲基氨基甲基亚氨基和二乙基氨基甲基亚氨基。
AR2的具体值包括例如含一个杂原子的AR2，呋喃、吡咯、噻吩；含1-4个N原子的AR2，吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-&1，2，4-三唑和四唑；含一个N原子和一个O原子的AR2，噁唑、异噁唑和噁嗪；含一个N原子和一个S原子的AR2，噻唑和异噻唑；含两个N原子和一个S原子的AR2，1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具体例子包括例如二氢吡咯(尤其是2，5-二氢吡咯-4-基)和四氢吡啶(尤其是1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)。
AR2b的具体例子包括例如四氢呋喃、吡咯烷、吗啉(优选吗啉代)、硫吗啉(优选硫吗啉-4-基)、哌嗪(优选哌嗪-1-基)、咪唑啉和哌啶、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基和1，4-二噁烷-2-基。
AR3的具体例子包括例如含5-或6-元杂芳基环的二环苯并稠合体系，所述5-或6-元杂芳基环含一个氮原子以及进一步任选1-3个选自氧、硫和氮的杂原子。这样的环系的具体例子包括例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、喹啉、喹喔啉、间二氮杂萘、酞嗪和肉啉。
AR3的其它具体例子包括在两个环中都含杂原子的5/5-、5/6和6/6二环系。这样的环系的具体例子包括例如嘌呤和萘啶。
AR3的更多具体例子包括二环杂芳基环系，其中含有至少一个桥头氮以及进一步任选1-3个选自氧、硫和氮的杂原子。这样的环系的具体例子包括例如3H-吡咯并[1，2-a]吡咯、吡咯并[2，1-b]噻唑、1H-咪唑并[1，2-a]吡咯、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑、1H-咪唑并[1，5-a]吡咯、吡咯并[1，2-b]异噁唑、咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡啶并[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]-哒嗪、s-三唑并[4，3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噁唑和咪唑并[2，1-b]噁唑。这样的环系的其它具体例子包括例如[1H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪、[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-二环系的其它具体例子有咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特别是咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[5，1-b]噁唑或咪唑并[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具体例子包括例如二氢吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[2，1c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氢咪唑并[1，5a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氢吡咯并[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氢吡咯并[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具体值包括例如吡咯并[a]喹啉、2，3-吡咯并异喹啉、吡咯并[a]异喹啉、1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚、1H-咪唑并[3，4-a]吲哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2，1-a]异喹啉、咪唑并[1，5-a]喹啉和咪唑并[5，1-a]异喹啉。
所使用的命名法参见例如“Heterocyclic Compounds(Systems withbridgehead nitrogen)，W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc.，NewYork)，1961，第1和第2部分。
除非另有说明，否则在列出任选取代基时，这样的取代优选不是偕二取代。如果在其它地方未指出用于特定基团的合适任选取代基，则其为本文指出的用于类似基团的那些取代基。
为1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基或1，4-二噁烷-2-基的AR2b上优选的任选取代基为独立选自以下的取代基的单取代或双取代：(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)链烷酰基、氰基、三氟甲基和苯基。
CY1 & CY2的优选任选取代基为独立选自以下的取代基的单取代或双取代：(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)链烷酰基、氰基和三氟甲基。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次选)氢溴酸盐。合适的盐也包括与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，合适的盐为碱盐例如碱金属盐，例如钠盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；有机胺盐，例如与三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸(例如赖氨酸)的盐。可能有一个以上阳离子或阴离子，这取决于带电官能团数量以及阳离子或阴离子的化合价。优选的药学上可接受的盐为钠盐。
然而，为了在制备中促进盐的分离，不管是否为药学上可接受的，都可能优选在所选溶剂中溶解性较小的盐。
式(I)化合物可以前体药物形式给药，它将在人或动物体内分解获得式(I)化合物。前体药物可用于改变或改善母体化合物的物理和/或药动学特征，当母体化合物中包含能够衍生形成前体药物的合适基团或取代基时，就可以制备前体药物。前体药物的例子包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解的酯。
各种形式的前体药物在本领域中众所周知，例如参见：
a)Design of Prodrugs，主编H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，主编K.Widder等(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，主编Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
包含羧基或羟基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解的酯为例如可在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。
羧基的合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、(1-6C)链烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基)、肽基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基)；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基)，可以在本发明化合物的任何羧基形成所述酯。
吡啶衍生物的合适前体药物包括酰氧基甲基吡啶鎓盐，例如卤化物；例如以下前体药物：
包含一个或多个羟基的本发明化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚，以及由于酯的体内水解而分解获得母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羟基生成体内可水解酯的基团的选择包括(1-10C)链烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(获得碳酸烷基酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(获得氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的例子包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基、以及吗啉代或哌嗪-1-基(通过环氮原子经由亚甲基连接基连接到苯甲酰基环的3-或4-位)。其它有关的体内可水解酯包括例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA为例如任选取代的苄氧基-(1-4C)烷基或任选取代的苯基；在这样的酯中苯基的合适取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基和吗啉代-(1-4C)烷基。
式(I)化合物的合适的体内可水解酯介绍如下。例如1，2-二醇可以环化生成式(PD1)环状酯或式(PD2)焦磷酸酯，1，3-二醇可以环化生成式(PD3)环状酯：
        (PD1)                       (PD2)                      (PD3)
式(I)化合物的酯(其中在(PD1)、(PD2)和(PD3)中HO-官能团被(1-4C)烷基、苯基或苄基保护)可用作制备这样的前体药物的中间体。
更多的体内可水解酯包括氨基磷酸酯，也包括本发明化合物，其中任何游离羟基独立形成式(PD4)的磷酸酯(npd为1)或亚磷酸酯(npd为0)：
Figure A0380917100462
         (PD4)
为了避免疑问，膦酰基为-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)-磷酸基为-O-P(O)(OH)2的单-(1-4C)烷氧基衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷酸基为-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
可用于制备这样的酯的中间体包括含一个或多个式(PD4)基团的化合物，其中(PD1)的一个或两个-OH独立被(1-4C)烷基保护(这样的化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(这样的苯基任选被1个或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤基和(1-4C)烷氧基的取代基取代)。
因此，包含例如(PD1)、(PD2)、(PD3)和(PD4)的前体药物可以如下制备：含适当羟基的本发明化合物与适当保护的磷酸化剂(例如含卤基或二烷基氨基离去基团)反应，然后进行氧化反应(如果需要)和脱保护反应。
其它合适的前体药物包括膦酰基氧基甲基醚及其盐，例如R-OH的前体药物如：
Figure A0380917100471
当本发明化合物包含多个游离羟基时，可以先将不需转化为前体药物官能团的羟基进行保护(例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，以后再脱去保护。另外，酶催化方法可以用于选择性磷酸化或脱磷酸化醇官能团。
当可以生成体内可水解酯的药学上可接受的盐时，可通过常规技术完成该盐的制备。由此，例如含(PD1)、(PD2)、(PD3)和/或(PD4)的化合物可以离子化(部分或全部)生成含适当数量的相反离子的盐。因此，举例来说，如果本发明化合物的前体药物体内可水解的酯包含两个(PD4)基团，则整个分子中有4个HO-P-官能团，各个官能团可以生成适当的盐(即整个分子可以生成例如单-、二-、三-或四-钠盐)。
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位有一个手性中心。药学活性对映异构体为式(IA)：
Figure A0380917100472
           (IA)
本发明包括以上图示纯净对映异构体或者5R与5S对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。如果使用对映异构体混合物，需要更大的用量(取决于各对映异构体的比例)来实现同样重量的药学活性对映异构体的效果。以上图示对映异构体可能为5(R)或5(S)对映异构体，这取决于N-HET的性质(例如当-N-HET为咪唑时，则它为5(S)对映异构体)。
此外，部分式(I)化合物可能含有其它手性中心，例如某些亚砜化合物在硫原子可能为手性的。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的旋光异构体和非对映异构体以及外消旋混合物。如何制备旋光活性形式(例如通过重结晶技术、手性合成、酶法拆分、生物转化或色谱分离法拆分外消旋形式)以及如何如下文介绍检测抗菌活性都是本领域中众所周知的。
此外，部分式(I)化合物，例如某些亚砜化合物可能存在顺式和反式异构体。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的异构体及其混合物。
本发明涉及式(I)化合物的具有抗菌活性的所有互变异构体。
还应当理解的是某些式(I)化合物可能存在溶剂化物以及非溶剂化物形式，例如水合物形式。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的溶剂化物形式。
还应当理解的是某些式(I)化合物可能存在多晶形，而本发明包括所有这样的具有抗菌活性的形式。
如上所述，我们已经发现一系列具有良好活性的化合物，它们可用于许多革兰氏阳性病原体，包括已知对最常用抗生素具有耐药性的微生物，以及某些难以培养的革兰氏阴性菌株，例如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。这些化合物通常具有良好的物理和/或药动学特性，并且有良好的毒物学和和MAO特征。
本发明特别优选的化合物包括这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中取代基Q、HET(在本文也描述为-N-HET)、T和上述其它取代基具有上文公开的值，或者任何以下的值(它可适当地用于上下文中公开的任何定义和实施方案)：
在本发明一个实施方案中提供式(I)化合物，在一个替代实施方案中提供式(I)化合物的药学上可接受的盐，在另一个替代实施方案中提供式(I)化合物的体内可水解的酯，在又一个替代实施方案中提供式(I)化合物的体内可水解酯的药学上可接受的盐。
在本发明另一个实施方案中提供这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中Q、HET(在本文中也描述为-N-HET)和上述其它取代基具有上文公开的值，T为上下文中定义的(TA)、(TB)和(TD)(即在此实施方案中T不为(TC)或(TE))。
在本发明另一个实施方案中提供这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中Q、HET(在本文中也描述为-N-HET)和上述其它取代基具有上文公开的值，T为上下文中定义的(TC)，尤其为TC4。
在本发明另一个实施方案中提供这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中Q、HET(在本文中也描述为-N-HET)和上述其它取代基具有上文公开的值，T为上下文中定义的(TA)。
在本发明另一个实施方案中提供这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：其中Q、HET(在本文中也描述为-N-HET)和上述其它取代基具有上文公开的值，T为上下文中定义的(TA)和(TC)。
优选Q选自Q1、Q2、Q4和Q6；尤其是Q1和Q2；最优选Q为Q1。
优选R1为甲基。
在(TAb)中，优选(TAb1)-(TAb5)，尤其优选(TAb2)、(TAb3)和/或(TAb5)，最优选(TAb2)和(TAb5)。在另一个实施方案中，(TAb)优选(TAb2)、(TAb3)、(TAb5)和(TAb6)。(TAb)的以上优选值尤其优选出现于Q1或Q2中，尤其在Q1中。
在(TAb)中，应当理解的是在(TAbc)的定义中，当-X1-的值为两个原子的连接基并写为例如-CH2NH-时，左边部分(此处为-CH2-)连接到式(TAb1)-(TAb6)基团，右边部分(此处为-NH-)连接至-Y1-。类似地，在(TAbc)的定义中，当-Y1-为两个原子的连接基并写为例如-CONH-时，-Y1-的左边部分(此处为-CO-)连接到-X1-的右边，而-Y1-的右边部分(此处为-NH-)连接到AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b部分。
在(TAb)中，优选R6为氢或(1-4C)烷基、更优选为氢，R4和R5独立选自氢、氰基、甲酰基、溴、羟基甲基、(1-4C)烷基、甲硫基和羟基亚氨基，或者R4和R5之一选自基团(TAba1)。在(TAb)中更优选R4和R5独立选自氢、氰基、甲酰基、溴、羟基甲基、(1-4C)烷基(特别是甲基)、甲硫基和羟基亚氨基。最优选的是含这样的优选取代基的(TAb2)和/或(TAb5)。
为了避免疑问，在(TC)中，()m1、()n1和()o1分别是指(-CH2-)m1、(-CH2-)n1和(-CH2-)o1(如上所述任选被取代)。
在(TC1)-(TC4)的定义中，在一个替代实施方案中(TC1)-(TC3)的＞A3-B3-不为＞N-CH2-。
在(TC1)-(TC4)及进一步的任选取代基的以上定义中：-
(i)ARc优选AR2，在一个实施方案中，进一步的任选取代基优选不是Rc的上述值。
(ii)G的优选值为＞N(Rc)或＞C(R11)(R12)。还优选G为O或S，又特别是在(TC4)中Rp为氢时。
(iii)优选(TC4)为哌嗪基、吗啉代或硫吗啉代，或者为四氢吡啶-4-基。
(iv)(TC1)-(TC3)中＞A3-B3-优选为＞C(Rq)-CH(Rr)-。
(TC)中定义的任选取代基和基团的特别优选值为式(TC5)-(TC11)的环，在Q1或Q2中时、尤其是在Q1中时特别优选：-
Figure A0380917100501
      (TC5)                    (TC6)                      (TC7)
(TC8)                       (TC9)            (TC10)          (TC11)
其中Rc具有上下文所列的任何值。
尤其优选(TC5)、(TC6)、(TC7)和(TC9)，最优选(TC5)，其中Rc具有上下文所列的任何值(尤其是含下文R13的优选值的R13CO-)。在(TC5)中，Rc优选基团(Rc2)、尤其是含下文R13的优选值的R13CO-。在(TC7)中，Rc优选基团(Rc3)或(Rc4)。
对于(TC)，(TC)中定义的任选取代基和基团的进一步的优选值为式(TC12)和(TC13)的环，在Q1或Q2中时、尤其是在Q1中时特别优选：-
Figure A0380917100511
      (TC12)                  (TC13)
其中G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)，Rc、o1和n1具有本文定义的任何值。
(TC12)优选为(TC12a)、(TC12b)、(TC12c)或(TC12d)，(TC13)优选为(TC1 3a)，在Q1或Q2中时、尤其是在Q1中时特别优选：-
(TC12a)                          (TC12b)                       (TC13a)
(TC12c)                                 (TC12d)
其中m为0、1或2。
在(TDa)中，特别优选的值是在Q1或Q2中、尤其是在Q1中的值。
在(TDb)中，应当理解的是不稳定的anti-Bredt化合物不在此定义中(即具有这样的(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)和(TDb14)结构的化合物：其中sp2碳原子直接朝向桥头位置)。
在(TDb)中，(TDb)的特别优选值为以下结构的式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)；其中Rc具有上下文中所列的任何值。所述(TDb)的值在Q1或Q2中、尤其是Q1中出现时特别优选。
Figure A0380917100521
[2，2，1]                         [3，2，1]            [2，2，2]
(TDb4a&b)                         (TDb8)               (TDb9)
在(TE1)-(TE3)中，(TE)中定义的基团的优选值由式(TE1a，b)、(TE2a)和(TE3a)定义，在Q1或Q2中、尤其是Q1中出现时特别优选：
Figure A0380917100522
(TE1a)                      (TE1b)
(TE2a)                            (TE3a)
其中G为-O-、-S-、-SO-或-SO2-。
其它取代基的优选值(它可以适当地用于上下文中公开的任何定义和实施方案)为：-
(a)-N-HET优选式(Ic)、(Id)或(If)。-N-HET更优选式(Id)或(If)。
(b)在一个方面，优选R2和R3之一为氢，另一个为氟。在另一方面，R2和R3都为氟。
(c)在另一方面，R2和R3之一为氢或氟，另一个选自Cl、CF3、Me、Et、OMe和SMe。
(d)在(TC4)中，优选＞A3-B3-为＞C＝CH-或＞N-CH2-。
(e)Rc优选R13CO-，并且R13优选(1-4C)烷氧基羰基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(任选被一个或两个羟基取代或者被一个(1-4C)链烷酰基取代)、(1-4C)烷基氨基、二甲基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)链烷酰基甲基、(1-4C)链烷酰氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基。
(f)更优选R13为1，2-二羟基乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1，2，3-三羟基丙-1-基、甲氧基羰基、羟基甲基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基。
(g)R13特别优选1，2-二羟基乙基、1，3-二羟基丙-2-基或1，2，3-三羟基丙-1-基。
(h)在另一个实施方案中，R13特别优选1，2-二羟基乙基、羟基甲基或乙酰氧基甲基，
(i)在另一方面，R13优选(1-10C)烷基[任选被一个或多个羟基取代]或R14C(O)O(1-6C)烷基。R13更优选(1-4C)烷基[任选被一个或两个羟基取代]或R14C(O)O(1-6C)烷基。
对于式(I)化合物，当本文的任何定义中包含Rc-时，例如出现在含有(TC5)或(TC9)环系的化合物中时，Rc的优选值为(Rc2)的基团。
在(Rc2c)的定义中，优选不为含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团。
一个基团的任选取代基的数量没有其它优选定义时，则任选取代基的优选数量为一个。
本发明特别优选的化合物为式(IB)化合物或者其体内可水解的酯或药学上可接受的盐：
            (IB)
其中-N-HET为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基；
R1为甲基；
R2和R3独立为氢或氟；
T选自(TAb1-6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)和(TE1)-(TE3)。
本发明进一步尤其优选以上定义的式(IB)化合物或者其体内可水解的酯或药学上可接受的盐，其中T选自(TAb2&5)、(TC5)、(TC9)、(TC12a-d)、(TC13a)、(TE1a&b)、(TE2a)和(TE3a)。
本发明进一步尤其优选以上定义的式(IB)化合物或者其体内可水解的酯或药学上可接受的盐，其中T选自(TAb2，3，5&6)、(TC5)、(TC12a，b和d)和(TC13a)。
本发明进一步尤其优选以上定义的式(IB)化合物或者其体内可水解的酯或药学上可接受的盐，其中T选自(TAb2&5)、(TC5)和(TC9)。
在以上各方面以及优选的式(IB)化合物中，(TC5)、(TC7)、(TC9)的优选Rc是(Rc2)定义的基团，尤其是R13CO-，其中R13优选(1-4C)烷氧基羰基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(任选被一个或两个羟基取代，或者被(1-4C)链烷酰基取代)、(1-4C)烷基氨基、二甲基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)链烷酰基甲基、(1-4C)链烷酰氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基。更优选其中Rc为(Rc2)的定义，尤其是R13CO-，其中R13优选(1-4C)烷氧基羰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷基(任选被一个或两个羟基取代，或者被(1-4C)链烷酰基取代)。
在所有的以上方面和优选的式(IB)化合物中，在适当时，优选体内可水解的酯、尤其是磷酸酯(如npd为1的式(PD4)的定义)。
在所有以上定义中，优选的化合物为式(IA)所示化合物，即药学活性对映异构体。
方法部分：
在另一方面，本发明提供制备式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法。应当理解的是在以下某些制备方法中，某些取代基可能需要保护，以防止不需要的反应。熟练化学技术人员知道什么时候需要这样的保护，以及如何在适当位置加上这样的保护，并在以后脱去。
关于保护基团的例子，参见有关主题的许多常用课本的其中一种，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者：John Wiley & Sons)。保护基团可以通过文献中的或熟练化学技术人员已知的适合脱去所讨论保护基团的任何适当方法脱去，所选择的方法应使保护基团脱去并且对分子中的其它基团干扰最小。
因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基，就可能需要在本文提到的某些反应中保护这样的基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团为例如酰基，例如链烷酰基(例如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上述保护基团的脱保护条件必然根据所选保护基团的不同而不同。因此，例如酰基(例如链烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可以通过例如以下方法脱去：用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解。或者，酰基(例如叔丁氧基羰基)可以通过例如以下方法除去：将其用合适的酸(盐酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)处理，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可以通过例如以下方法脱去：用催化剂(例如碳载钯)氢化，或者用Lewis酸(例如三(三氟醋酸)硼)处理。伯氨基的适当替代保护基团为例如邻苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或者用肼处理将其脱去。
羟基的合适保护基团为例如酰基，例如链烷酰基(例如乙酰基)；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。以上保护基团的脱保护条件必然根据所选保护基团的不同而不同。由此，例如酰基(例如链烷酰基或芳酰基)可以通过例如以下方法脱去：用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解。或者，芳基甲基(例如苄基)可以通过例如以下方法脱去：用催化剂(例如碳载钯)氢化。
羧基的合适保护基团为例如酯化基团例如甲基或乙基，它可以通过与碱(例如氢氧化钠)水解脱去；或者例如叔丁基，它可以通过例如用酸(例如有机酸，例如三氟醋酸)处理脱去；或者例如苄基，它可以通过例如用催化剂(例如碳载钯)氢化脱去。
树脂也可以用作保护基团。
保护基团可以在合成中的任何适当阶段通过化学领域众所周知的常规技术脱去。
式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可以通过适于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。当用于制备式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯时，这样的方法提供本发明的又一特征，通过以下代表性实施例说明。必须的初始原料可以通过有机化学的标准方法获得(参见例如Advanced OrganicChemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。附带的非限制性实施例介绍了这样的初始原料的制备方法(其中，例如包含3，5-二氟苯基、3-氟苯基和(去氟)苯基的中间体全都可以通过类似的方法制备；或通过替代方法制备-例如(T基团)-(氟)苯基中间体可如下制备：使(氟)苯基锡与例如吡喃或(四氢)吡啶化合物反应；还可以通过通过阴离子化学反应制备(参见例如WO97/30995)。或者，必须的初始原料可以通过与示例说明类似的方法获得，这属于有机化学人员掌握的常规技术。制备必须初始原料或相关化合物的信息(可改进用于制备必须的初始原料)可以查阅以下专利、申请公开，相关方法部分的内容通过引用结合到本文：
WO99/02525；WO98/54161；WO97/37980；WO97/30981(&US5,736,545)；WO97/21708(& US5,719,154)；WO97/10223；WO97/09328；WO96/35691；WO96/23788；WO96/15130；WO96/13502；WO95/25106 (& US5,668,286)；WO95/14684(&US5,652,238)；WO95/07271(& US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(& US5,547,950 & US 5,700,799)；WO93/09103(& US5,565,571、US5,654,428、US5,654,435、US5,756,732& US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；WO99/64416；WO99/64417；WO00/21960；WO01/40222；WO01/81350和WO01/98297；欧洲专利申请号0,359,418和0,609,905；0,693,491 A1(& US5,698,574)；0,694,543 A1(& AU24985/95)；0,694,544 A1(& CA2,154,024)；0,697,412 A1(& US5,529,998)；0,738,726 A1(& AU50735/96)；0,785,201 A1(& AU 10123/97)；德国专利申请号DE 195 14313 A1(& US5,529,998)；DE 196 01 264 A1(& AU 10098/97)；DE 19601 265 A1(& AU 10097/97)；DE 196 04 223 A1(& AU 125 16/97)；DE196 49 095 A1(& AU 12517/97)。
以下专利和专利公开也提供了有用的信息,相关方法部分的内容通过引用结合到本文：
FR 2458547；FR 2500450(& GB 2094299、GB 2141716 & US4,476,136)；DE 2923295(& GB 2028306、GB 2054575、US4,287,351、US4,348,393、US4,413,001、US4,435,415 & US4,526,786)、DE 3017499(& GB 2053196、US4,346,102 & US4,372,967)；US4,705,799；欧洲专利申请号0,312,000；0,127,902；0,184,170；0,352,781；0,316,594；
熟练有机化学技术人员将能够使用并改进以上参考文献和其中实施例以及本文实施例所包含和涉及的信息，用于获得必须的初始原料和产物。
因此，本发明也提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解的酯可以通过以下方法(a)-(h)制备(除非另有说明，否则其中各变量的定义同上)：
(a)修饰另一个式(I)化合物的取代基Q中的取代基，或者在所述取代基Q上引入新的取代基-例如通过(i)将式(I)化合物的一个官能团用另一个官能团置换，(ii)氧化式(I)化合物，(iii)还原式(I)化合物，(iv)向式(I)化合物加入反应物，(v)从式(I)化合物脱去反应物，(vi)式(I)化合物置换为经修饰的式(I)化合物，(vii)式(I)化合物重排为式(I)化合物的异构体(流程I展示了以上合适方法的例子)；或者
(b)使式(II)化合物：
                       (II)
其中Y为可置换基团(它(例如氯或甲磺酰氧基)可以预先形成或者在原位产生，例如在Mitsunobu条件下)，与式(III)化合物反应：
                       HET
                      (III)
其中HET(式(Ia)-(If)，已经被取代并且任选被保护)为HET-H游离碱形式或用游离碱形式生成的HET-阴离子(流程II展示了以上合适方法的例子)；或者
(c)使式(IV)化合物：
                    Q-Z
                    (IV)
其中Z为异氰酸酯、胺或尿烷基团，与式(V)环氧化物反应，其中环氧化基团用作末端碳原子的离去基团以及作为内部C原子上的被保护羟基；或者与相关的式(VI)化合物反应，式(VI)中内部C-原子上的羟基用例如乙酰基常规保护，并且在末端碳原子的离去基团Y为常规离去基团如氯-或甲磺酰氧基-；
                   (V)                              (VI)
(流程III展示了以上合适方法的例子)，或者
(d)(i)用过渡金属(例如钯(O))催化，使式(VII)化合物：
                  (VII)
其中Y′为上文定义的HET，X为可置换取代基-例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基；
与适合提供(TA)-(TE)定义的T取代基的式(VIII)化合物或其类似物偶合反应，其中由sp2碳原子连接(D＝CH＝C-Lg，其中Lg为离去基团例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基；或在Heck反应条件下进行反应时，Lg也可以为氢)，或其中由N原子连接(D＝NH)
  (VIII)
其中T1和T2可以相同或不同，或者可以与D一起构成上述T类环(流程IV展示了选自以上合适方法的例子)；
(d)(ii)用过渡金属(例如钯(O))催化，使式(VIIA)化合物：
Figure A0380917100594
        (VIIA)
其中Y′为上文定义的HET，
与化合物[芳基]-X或其类似物偶合反应，其中X为可置换取代基-例如氯、溴、碘或者三氟甲磺酰氧基(流程IV展示了以上合适方法的例子)；
(e)当N-HET为1，2，3-三唑时，还可能通过叠氮化物(其中在(II)中Y为叠氮基)与取代的乙炔或遮蔽的乙炔(例如乙烯基砜、硝基烯烃或烯胺)或取代的环己-1，4-二烯衍生物环加成反应(流程II展示了以上合适方法的例子)；
(f)当N-HET为1，2，3-三唑时，还可能如下合成：使Y＝NH2(伯胺)的式(II)化合物与式(IX)化合物反应，式(IX)化合物也就是甲基酮的芳烃磺酰腙在所述甲基被两个取代基(Y′和Y″)进一步偕取代的化合物，所述两个取代基能够从此初始化合物以及中间体取代的腙上以HY′和HY″(或以其共轭碱)被脱去(流程V展示了以上合适方法的例子)；
Figure A0380917100601
    (II：Y＝NH2)                            (IX)
(g)当N-HET为1，2，3-三唑时，还可以进行如下位置选择性合成：通过Cu(I)催化作用在例如醇的水溶液中，于室温下使叠氮化物(其中在(II)中Y为叠氮基)与末端炔烃进行环加成反应获得4-取代的1，2，3-三唑；
Figure A0380917100602
    (II：Y＝N3)
其后，如果需要可进行以下反应：(i)脱去任何保护基团；(ii)生成药学上可接受的盐；(iii)生成体内可水解的酯。
以下流程(I)-(VI)示例说明了主要的合成途径(其中Q为苯基，T、R1＝(1-4)烷基、R2、R3和A与本文其它地方定义的有关类似取代基相同)。本发明化合物可以通过改自这些流程的类似化学方法制备。流程(II)和(VI)也展示了分别利用叠氮化物(用相关的羟基化合物制备)和胺(用例如叠氮化物制备)制备1，2，3-三唑的方法。
Figure A0380917100611
                        流程I
Figure A0380917100621
                    流程II
                            流程III
Figure A0380917100641
                        流程IV
                        流程VI
脱去保护、制备盐或者制备体内可水解的酯都可作为具体的最终制备步骤。
当然，氮连接的杂环可以在整个合成早期制备，然后改变其它官能团。
当Y为可置换基团时，Y的合适值为例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
反应条件和试剂的常规指导可以查阅Advanced OrganicChemistry，第4版，Jerry March(出版者：J.Wiley & Sons)，1992。必要的初始原料可以通过例如在此方法部分、实施例部分介绍的有机化学的标准方法获得，或者属于有机化学领域普通技术的类似方法获得。还提供了介绍某些合适初始原料制备方法的一些参考文献，例如国际专利申请公开号WO 97/37980，这些文献的内容通过引用结合到本文。普通有机化学技术人员也可以使用与文献介绍类似的方法制备必须的初始原料。
(a)将取代基转化为其它取代基的方法在本领域中众所周知。例如烷硫基可被氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基、氰基还原为氨基、硝基还原为氨基、羟基烷基化为甲氧基、羟基硫甲基化为芳基硫甲基或杂芳基硫甲基(参见例如Tet.Lett.，585，1972)、羰基转化为硫基羰基(例如利用Lawsson氏试剂)或溴基转化为烷硫基。也可以将一个Rc基团转化为另一个Rc作为制备式(I)化合物的最后步骤，例如酰化Rc为氢的式(TC5)基团。
(b)(i)反应(b)(i)(其中Y最初为羟基)在Mitsunobu条件下进行，例如在三正丁基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在下，在有机溶剂例如THF中，温度范围为0℃-60℃，但是优选在室温下进行。具体的Mitsunobu反应参见Tet.Letts.，31，699，(1990)；The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656；Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，OrganicPreparations；Procedures International，1996，Vol.28，127-164。
Y为羟基的式(II)化合物可以通过此处引用的参考文献方法(特别是讨论保护基团部分)获得，例如通过使式(X)化合物与式(XI)化合物反应：
                      (X)
Figure A0380917100662
                      (XI)
其中R21为(1-6C)烷基或苄基；R22为(1-4C)烷基或-S(O)n(1-4C)烷基，
其中n为0、1或2。优选R22为(1-4C)烷基。
特别是式(II)、(X)和(XI)化合物可以由熟练技术人员按照例如国际专利申请公开WO 95/07271、WO 97/27188、WO 97/30995、WO98/01446和WO 98/01447介绍的方法或者其类似方法制备，以上文献的内容通过引用结合道本文。
如果没有商业产品，式(III)化合物可以通过选自标准化学技术的方法、与合成已知的结构类似的化合物的方法类似的技术、与实施例中介绍的方法类似的技术制备。例如Houben Weyl，Methoden derOrganische Chemie，E8a，Pt.I(1993)，45-225，B.J.Wakefield介绍的标准化学技术。
(b)(ii)反应(b)(ii)适宜在如下条件下进行：在合适碱存在下，例如碱或碱土金属的碳酸盐、醇盐或氢氧化物，例如碳酸钠或碳酸钾；或者例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环-[5.4.0]十一碳-7-烯，该反应也优选在25-60℃于适当惰性溶剂或稀释剂中进行，例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。
当Y为氯时，式(II)化合物可以如下制备：使Y为羟基的式(II)化合物(羟基化合物)与氯化剂反应。例如，使羟基化合物与亚硫酰氯在室温至回流下反应，任选在氯化溶剂如二氯甲烷中进行，或者通过羟基化合物与四氯化碳/三苯基膦在二氯甲烷中于0℃至室温反应。Y为氯或碘的式(II)化合物也可以用Y为甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式(II)化合物制备，使后一化合物与氯化锂或碘化锂以及冠醚在适当有机溶剂如THF中于室温至回流温度反应。
当Y为(1-4C)链烷磺酰氧基或甲苯磺酰氧基时，化合物(II)可以如下制备：使羟基化合物与(1-4C)链烷磺酰氯或甲苯磺酰氯在温和碱例如三乙胺或吡啶存在下反应。
当Y为磷酸酯(例如(PhO)2-P(O)-O-)或Ph2-P(O)-O-时，可以用羟基化合物在标准条件下制备化合物(II)。
(c)反应(c)在类似于以下参考文献述描述的条件下进行，这些文献中公开了如何获得合适以及类似的初始原料。
反应(c)尤其适用于HET-H为弱酸性杂环(例如三唑或四唑)的化合物。
熟练化学技术人员可以通过例如类似于以下文献介绍的方法制备Z为异氰酸酯基的式Q-Z化合物：Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578；Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165。熟练化学技术人员可以通过例如类似于国际专利申请公开WO 97/30995和WO 97/37980介绍的方法制备Z为尿烷的式Q-Z化合物。
与反应(c)类似的反应可以如下进行：Z为胺基的Q-Z与环氧化物反应(任选存在有机碱)，产物与例如碳酰氯反应生成噁唑烷酮环。普通化学技术人员能够根据以上公开类似反应和制备方法的文献掌握这样的反应以及初始原料的制备方法。
式(V)环氧化物可以用相应的式(XII)化合物制备：
Figure A0380917100681
                        (XII)部分这样的环氧化物和烯烃中间体为新的化合物，因此为本发明的又一特征。不对称环氧化作用可以用于获得所需的旋光异构体。式(VI)化合物可以用式(V)环氧化物获得；或者，根据各种情况下相对容易的合成方法，式(VI)化合物可以用作式(V)环氧化物的前体。熟练化学技术人员将能够理解式(V)环氧化物和式(VI)化合物是结构上等价的，对它们的选择将根据有效性、方便性以及成本决定。
(d)用相应的芳基衍生物和芳烃、杂芳烃、烯烃、炔烃或胺生成C-C或N-C键的过渡金属催化的偶合反应在常规条件下进行(参见例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，22457-2483；D.Baranano，G.Mann和J.F.Hartwig，Current Org.Che.，1997，1，287-305；S.P.Stanforth，Tetrahedron，1998，54，263-303)。反应d(ii)适宜在TetrahedronLetters(2001)，42(22)，3681-3684介绍的条件下或在类似于上述文献介绍的常规条件下进行。在这样的方法中，X优选为溴。
(e)用相应的叠氮化物生成1，2，3-三唑的环加成反应在常规条件下进行。Y为叠氮基的式(II)化合物可以按照本文引用的参考文献(特别是讨论保护基团部分中的)获得，例如用Y为羟基或甲磺酰氧基的相应化合物制备。
(f)式(II，Y＝NH2)胺与芳烃磺酰腙生成1，2，3三唑的反应可以按照文献方法进行(Sakai，Kunikazu；Hida，Nobuko；Kondo和Kiyosi“Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion andprimary amines.Cyclization to 1，2，3-1，3，4-thiadiazoles and 1，2，3-triazoles.”Bull.Chem.Soc.Jpn.(1986)，59(1)，179-83；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hida和Nobuko：“1，2，3-Trihetero 5-membered heterocyclic compounds”EP103840 A2 19840328)。离去基团Y′、Y″可以为氯或在与胺反应中能够从芳烃磺酰腙脱去的任何其它基团。熟练化学技术人员能够理解类似的反应也可用于制备其它取代的三唑，适合结合到相关的方法例如方法(c)中与式(IV)化合物反应中。
(g)用Cu(I)催化使式(II，Y＝N3)叠氮化物与末端炔烃反应得到位置选择性4-取代的1，2，3-三唑式(I)化合物，该反应可以按照文献方法完成(例如V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599)。
使用标准技术脱去任何保护基团、生成药学上可接受的盐和/或生成体内可水解得酯为有机化学普通技术人员所掌握。此外，这些步骤如前体药物体内可水解酯的制备的具体细节已经在关于这样的酯的以上部分以及以下某些非限制性实施例中提供。
当需要式(I)化合物的旋光性形式时，可以用旋光性初始原料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导生成)通过一种以上方法获得，或者用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式获得，或者通过色谱分离非对映异构体(如果产生)获得。酶促技术也可以用于制备旋光性化合物和/或中间体。
类似地，当需要式(I)化合物的纯净位置异构体时，可用纯净位置异构体作为初始原料通过一种以上方法获得，或者用标准方法拆分位置异构体或中间体的混合物获得。
根据本发明又一特征，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯用于治疗人或动物体的方法。
根据本发明又一特征，本发明提供一种在需要这样治疗的温血动物(例如人)上产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯用作一种药物；用作抗菌药物；本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物(例如人)上产生抗菌效果的药物中的用途。
为了使用式(I)化合物、体内可水解的酯或其药学上可接受的盐，包括体内可水解酯的药学上可接受的盐(以下涉及药用组合物部分称为“本发明化合物”)用于治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)、特别是治疗感染，通常将其根据标准药物实践配制为药用组合物。
因此在另一方面，本发明提供药用组合物，它包含式(I)化合物、其体内可水解的酯或药学上可接受的盐(包括体内可水解酯的药学上可接受的盐)以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下给药方式的形式：口服(例如为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如为乳膏、软膏、凝胶、或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、眼部给药(滴剂)、吸入给药(例如微细粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如为微细粉末)或胃肠外给药(例如为无菌水性或油性溶液剂用于静脉内、皮下、舌下、肌内或肌内给药，或为栓剂用于直肠给药)。
除本发明化合物以外，本发明药用组合物还可以包含(即通过联合配制)或联合给予(同时、序贯或单独)一种或多种已知药物，所述药物选自其它临床有效的抗菌药物(例如β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮或氨基糖甙)和/或其它抗感染药(例如抗真菌三唑或两性霉素)。这些药物可包括碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南)以扩大疗效。本发明化合物也可以联合配制或联合给予杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品或外泵抑制剂以改善对革兰氏阴性细菌以及耐抗菌剂细菌的活性。
本发明组合物可以用常规药用赋形剂通过常规方法获得，这在本领域中众所周知。由此，用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。静脉内给药的药用组合物可以包含有利的(例如增强稳定性)适当杀菌剂、抗氧剂、还原剂或者适当的螯合剂。
用于片剂配制时，合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、造粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧剂，例如抗坏血酸。片剂可以不包衣，或者包衣以改进其在胃肠道的崩解作用以及随后活性成分的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任何一种情况下，使用常规包衣剂和本领域众所周知的方法。
口服组合物可以为硬质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者为软质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含微细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性混旋剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧剂(例如抗坏血酸)保存。
适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文中示例说明。还可包含其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油的乳剂。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或任何上述油的混合物。合适的乳化剂可以为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射的水性或油性混悬剂，它可以用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂以及混悬剂根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可以使用溶解度增加剂例如环糊精。
吸入给药的组合物可以为常规加压气雾剂，使得活性成分配制为包含微细固体的烟雾或者为小液滴。可以使用常规气雾推进剂例如烃类或挥发性氟化烃类，气雾装置通常用于分配计量量活性成分。
关于配制的进一步信息，可查阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch；编委主任)，PergamonPress 1990。
结合一种或多种赋形剂制备单一剂型的活性成分用量必须根据所治疗的主体和特定的给药途径变化。例如用于口服给予人的制剂通常包含例如50mg-5g活性药物以及适当用量赋形剂，赋形剂可以占整个组合物重量的约5-98％。单位剂型通常包含约200mg-约2g活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，可查阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章，(Corwin Hansch；编委主任)，Pergamon Press 1990。
本发明的合适药用组合物是一种适合口服给药的单位剂型，例如包含1mg-1g本发明化合物、优选100mg-1g化合物的片剂或胶囊剂。尤其优选包含50mg-800mg、特别是100mg-500mg本发明化合物的片剂或胶囊剂。
在另一方面，本发明药用组合物为一种适合静脉内、皮下或肌内注射的组合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本发明化合物的注射剂。
每个患者每日可通过例如静脉内、皮下或肌内注射0.5mg/kg-20mg/kg本发明化合物，每天给予组合物1-4次。在另一个实施方案中，每日给予5mg/kg-20mg/kg本发明化合物。静脉内、皮下和肌内给药可以通过大剂量快速浓注方式给予。或者，静脉内给药可以通过在一定时间内连续输注给予。或者，各个患者可以接受大致相当于每日胃肠外剂量的日口服剂量，每天给予组合物1-4次。
在上文其它药用组合物、加工、方法、用途和药物制备特征中，也适用在此介绍的本发明化合物的替代及优选的实施方案。
生物活性：
药学上可接受的本发明化合物为有效的抗菌药，它在体外对用于筛选抗致病细菌活性的标准革兰氏阳性微生物具有良好活性范围。药学上可接受的本发明化合物特别显示了对肠球菌、肺炎双球菌(pneumococci)、耐甲氧西林菌株金黄色葡萄球菌(S.aureus)和凝固酶阴性葡萄球菌、以及嗜血杆菌属菌株和摩拉克氏菌属菌株具有活性。特定化合物的抗菌范围和效能可以用标准测试系统检测。
本发明化合物的(抗菌)特性还可以用体内常规测试来证明和判定，例如利用标准技术通过口服和/或静脉注射将化合物给予温血哺乳动物。
以下结果由标准体外测试体系获得。活性根据最小抑制浓度(MIC)描述，用琼脂稀释技术以104CFU/点的接种密度检测MIC。通常，化合物的活性范围为0.01-256μg/ml。
在琼脂上检测葡萄球菌，采用表达甲氧西林耐药性的标准测试条件：接种物104CFU/点，接种温度37℃，24h。
在琼脂上检测链球菌和肠球菌，琼脂中补充5％去纤维蛋白的马血，接种物104CFU/点，接种温度37℃，5％二氧化碳气氛，48h，血液是用于部分受试微生物的生长所必需的。难培养的革兰氏阴性微生物在Mueller-Hinton肉汤中测试，其中补充氯化血红素和NAD，在37℃有氧生长24h，并且补充接种物5×104CFU/孔。
例如，以下为实施例3化合物的测试结果：
微生物                                 MIC(μg/ml)
                                       实施例1   对比实施例1
金黄色葡萄球菌：
                             MSQS       2        2
                             MRQR       4        2
肺炎链球菌
                                        0.5      1
                                        0.5      1
酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)      1        1
流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)    2        4
卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)       2        2
MSQS＝甲氧西林敏感性和喹诺酮敏感性
MRQR＝耐甲氧西林和耐喹诺酮
本发明化合物抗MAO-A活性通过基于酵母表达的人肝酶的标准体外分析方法测试，参见Biochem.Biophys.Res.Commun.1991，181，1084-1088。用20mm至0.04μM的系列两倍稀释检测Ki值
本发明化合物与含C-5侧链(例如乙酰氨基甲基或未取代的吡咯基甲基或羟基甲基)的已知类似化合物相比，MAO-A效能降低。本发明化合物与式(Ia)-(If)HET基团未被取代的类似化合物相比，MAO-A效能降低。
为了对比，将实施例1与对比实施例1(参见WO 01/81350；实施例82)和对比实施例2(参见WO 97/09328；实施例63)的化合物比较：
对比实施例1
对比实施例2
Figure A0380917100752
试验结果：              MAO-A Ki(μM)
实施例1                 16
对比实施例1             3.6
对比实施例2             0.5
通常，MAO活性包括MAO-A以及MAO-B酶活性。本发明化合物通常对两种酶都显示有利的特征。
下述属于本发明范围的某些中间体和/或参考实施例也可能具有有效的活性，并且提供了本发明的又一特征。
下面通过实施例非限制性说明本发明，除非另有说明，否则其中：-
(i)蒸发通过真空旋转蒸发完成，在过滤除去残余固体后进行后续处理(work-up)步骤；
(ii)各种操作在室温下进行，通常为18-26℃，除非另有说明否则无需排出空气，或者除非熟练技术人员需要在惰性气氛下进行操作；
(iii)柱色谱(通过快速操作)用于提纯化合物，并且除非另有说明，否则使用Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)；
(iv)给出的产量仅用作举例说明，不一定所能获得的最大产量；
(v)通常，本发明终产物的结构通过NMR和质谱技术证实[质子磁共振谱通常用DMSO-d6检测，除非另有说明，否则使用VarianGemini 2000分光计，操作的场强度300MHz，或者使用Bruker AM250分光计，操作的场强度250MHz；化学位移报告为距离内标四甲基硅烷的百万分子几低磁场(δ标度)，由此峰的多重性表示为：s，单峰；d，双峰；AB或dd，双峰的双峰；dt，双峰的三重峰；dm，双峰的多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用Platform分光计(Micromass)获得，电喷雾，适当时，收集阳离子或阴离子数据]；
(vi)各中间体提纯至随后阶段要求的标准，并且用足够的具体数据表征以证实指定的结构是正确的；HPLC，TLC或NMR检测纯度，根据需要通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱确定同一性；
(vii)其中可能使用以下缩写：-
NOE核Overhauser效应(NMR实验)；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMA N，N-二甲基乙酰胺；TLC薄层色谱；HPLC高压液相色谱；MPLC中压液相色谱；DMSO二甲亚砜；CDCl3氘化氯仿；MS质谱；ESP电喷雾；EI电子冲击；CI化学电离；APCI大气压化学离子化；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；LiHMDS双(三甲基硅烷基)氨基锂；THF四氢呋喃；TFA三氟醋酸。
实施例1：(5R)-3-[4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]- 5-[(4-甲基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100771
在封闭微波反应管中，将(5R)-3-[4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-叠氮基甲基噁唑烷-2-酮(0.35g，1.0mmol；中间体1)与5，6，7，8-四氯-2，9-二甲基-1，4-二氢-1，4-亚乙烯基萘(ethenonaphthalene)(0.64g，2.0mmol)的无水1，4-二噁烷(4ml)溶液混合。将反应管置于Smith微波反应器在170℃加热20分钟。然后将反应混合物转移到圆底烧瓶，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)提纯获得4-和5-甲基位置异构体的混合物。此混合物进一步用手性柱(chiralcel OD)分离(异丙醇/己烷1∶1)获得标题产物(74mg)。
MS(ESP)：391.18(MH+)C18H19FN4O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.85-3.00(m，2H)；3.14(m，1H)；3.40(m，2H)与DMSOd6重叠；3.65(m，1H)；3.90(dd，1H)；4.25(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.15(m，1H)；5.84(m，1H)；7.29(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.46(dd，1H)；7.89(s，1H)。
三唑部分的4-甲基取代通过与相应的5-甲基化合物比较证实，5-甲基化合物单独由另一种合成途径制备，其结构已经通过NOE实验证实。5-甲基位置异构体在7.53ppm显示三唑部分的H-4。
注解：我们发现此处的4-和5-取代的1，2，3-三唑通常可以根据三唑部分H-5和H-4的1H-共振的化学位移区别：对于所有的实施例，H-5明显低于H-4(G.Alonso，M.T.Garcia-Lopez，G.Garcia-Munoz，R.Madronero和M.Rico，J.Heterocycl.Chem.1970，7，1269-1272)。
中间体1：(5R)-3-[4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]- 5-叠氮基甲基噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100781
将(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-叠氮基甲基噁唑烷-2-酮(2.3g，6.5mmol)(参见WO 01/81350)溶于甲醇/乙酸乙酯(1∶1，100ml)，在1h内滴加溶于水(20ml)的高碘酸钠(1.75g，8.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7h，过滤除去大部分的盐，真空蒸发甲醇。由此获得的水溶液用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物用硅胶色谱法(丙酮/己烷2∶1)处理获得2.18g产物。
MS(ESP)：351.34(MH+)C15H15FN4O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.58(m，1H)；2.85-3.01(m，2H)；3.10-3.16(m，1H)；3.40(dd，1H)；3.64-3.84(m，4H)；4.17(dd，1H)；4.93(m，1H)；5.85(m，1H)；7.36(dd，1H)；741(dd，1H)；7.53(dd，1H)。
实施例2：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5- [(4-异丙基)-1，2，3-三唑-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100782
将(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体2)(0.5g，1.36mmol)和(2-甲基-1-亚甲基丙基)磺酰苯(0.72g，3.42mmol)(S.Chodroff和W.F.Whitmore，J.Am.Chem.Soc.72，1073-1075，1950)在压力管中加热至90℃ 5h。用二氯甲烷稀释，填装到硅胶柱，用己烷/丙酮(1∶1)洗脱。将包含产物的各部分汇集，真空蒸发溶剂，从二氯甲烷/己烷析出产物获得214mg(36％)无色固体。
MS(ESP)：435.16(MH+)C20H23FN4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6)(500MHz) δ：1.20(d，6H，J 6.9Hz)；2.93-3.00(m，3H)；3.31-3.37(m，2H)；3.89-3.94(m，3H)；4.26(dd，1H，J 9.1，9.1Hz)；4.76(d，2H，J 4.8Hz)；5.16(m，1H)；5.83(m，1H)；7.27(dd，1H，J 1.9，8.6Hz)；7.40(dd，1H，J 8.6，8.8Hz)；7.43(dd，1H，J 1.9，13.7Hz)；7.89(s，1H)。NOE研究证实三唑部分的4-取代。
中间体2：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5- (叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100791
将(5R)-3-[4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(WO01/81350 A1；WO02/081470 A1)(7g，20.9mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，将溶液冷却至0℃。滴加3-氯过苯甲酸溶液(15.4g，70％，62.9mmol)。让反应混合物在2h内升至室温，在室温下将其再搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥。硅胶色谱法(己烷/丙酮3∶2)处理得到6.75g(88％)标题化合物。
MS(ESP)：367.1(MH+)C15H15FN4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6)(500MHz) δ：2.98(m，2H)；3.35-3.40(m，2H)；3.71(dd，1H)；3.79(dd，1H)；3.82(dd，1H)；3.93(m，2H)；4.17(dd，1H)；4.93(m，1H)；5.84(m，1H)；7.37(dd，1H)；7.42(dd，1H)；7.54(dd，1H)。
实施例3：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯 基]-5-[(4-甲基)-1，2，3-三唑-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100801
将(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体3)(2.20g，6.14mmol)溶于无水甲醇(30ml)。加入二异丙基乙胺(1.59g，12.28mmol)，将所得混合物冷却至0℃，然后缓慢加入1，1-二氯丙酮甲苯磺酰腙(2.0g，6.75mmol)[Sakai，Kunikazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi，“Reactions ofα-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines.Cyclization to 1，2，3-thiadiazoles and 1，2，3-triazoles.”，Bulletin of theChemical Society of Japan(1986)，59(1)，p179-83]。将所得混合物在室温搅拌12h。真空除去溶剂，粗产物用硅胶快速色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)提纯获得1.9g标题化合物。
MS(ESP)：425.12(MH+)C18H18F2N4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.86(m，2H)；3.37(m，2H)；3.88(m，1H)；3.95(m，2H)；4.27(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.15(m，1H)；5.78(s，1H)；7.33(d，2H)；7.89(s，1H)。
中间体3：(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯 基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮
将(5S)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-氟苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(WO 01/81350 A1)(7g，18.2mmol)溶于水(15ml)和乙腈(150ml)。加入三苯基膦(5.73g，21.9mmol)，将所得混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂，残余物用快速硅胶柱色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)提纯。蒸发含产物部分至接近干燥，用HCl的醚溶液处理，析出为白色固体的标题化合物的盐酸盐(5.03g，70％)。
MS(ESP)：359(MH+)C15H16F2N2O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.87(m，2H)；3.26(d，2H)；3.37(m，2H)；3.86(t，1H)；3.96(brs，2H)；4.25(dd，1H)；4.98(m，1H)；5.78(m，1H)；7.38(d，2H)；8.26(brs，3H)。
实施例4：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯 基]-5-[(4-丁基)-1，2，3-三唑-1-基]甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100811
(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体3)(20.7mg，0.057mmol)、N-[(1E)-1-(二氯甲基)亚戊基]-4-甲基苯磺酰肼(中间体4)(25mg，0.074mmol)和二异丙基乙胺(0.03ml，0.171mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题化合物(16.6mg)。
MS(APPI)：465.9(MH-)C21H24F2N4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87(m，3H)；1.26(m，2H)；1.53(m，2H)；2.60(t，2H)；2.85(s，2H)；3.36(m，2H)；3.89(m，1H)；3.95(s，2H)；4.24(dd，1H)；4.77(s，2H)；5.17(m，1H)；5.76(s，1H)；7.30(d，2H)；7.89(s，1H)。
中间体4：N′-[(1E)-1-(二氯甲基)亚戊基]-4-甲基苯磺酰肼
Figure A0380917100812
将1，1-二氯己-2-酮(中间体5)(45.3mg，0.27mmol)和4-甲基苯磺酰肼(50mg，0.27mmol)加入丙酸(0.5ml)，然后加热至60℃ 4h。将反应混合物加热至100℃ 5分钟，让其冷却至室温过夜。加入己烷(20ml)，在氮气氛下滤出沉淀得到标题化合物(39.5mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.94(m，3H)；1.41(m，2H)；1.57(m，2H)；1.62(s，1H)；2.40(m，2H)；2.46(s，3H)；6.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.82(m，2H)。
中间体5：1，1-二氯己-2-酮
将镁(727mg，29.9mmol)加入无水乙醚，冷却至0℃。加入1-溴丁烷(3.9g，28.5mmol)，搅拌混合物生成Grignard试剂。然后加入2，2-二氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(中间体6)(5g，27.2mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。真空除去乙醚，然后在90℃、3托真空下蒸馏提纯油状物。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89(m，3H)；1.31(m，2H)；1.55(m，2H)；2.77(m，2H)。
中间体6：2，2-二氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.94g，81.4mmol)和K2CO3(17.2g，124.1mmol)加入水(70ml)和甲苯(70ml)的混合物。然后将混合物冷却至0℃。滴加二氯乙酰氯(10g，67.85mmol)，让反应物升至室温过夜。收集甲苯溶液，水层用EtOAc(2×100ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩获得标题产物(10.8g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.29(s，3H)；3.83(s，3H)；6.55(s，1H)。
实施例5：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5- [(4-乙基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体7)(85.5mg，0.25mmol)、N′-[(1E)-1-(二氯甲基)亚丙基]-4-甲基苯磺酰肼(中间体8)(10mg，0.32mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml，0.7mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题产物(71mg)。
MS(APPI)：421.30(MH+)C19H20F2N4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.17(m，3H)；2.60(m，2H)；2.97(m，2H)；3.57(m，2H)；3.90(m，3H)；4.25(m，1H)；4.76(d，2H)；5.15(m，1H)；5.83(s，1H)；7.28(d，2H)；7.42(m，2H)；7.90(s，1H)。
中间体7：(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5- (氨基甲基)噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100832
将(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体2)(3g，8.2mmol)溶于乙腈/水(10∶1，50ml)。加入三苯基膦(2.6g，9.9mmol)，搅拌所得混合物过夜，伴有氮气释放。将反应混合物填装到硅胶柱，用乙腈/水(15∶1-5∶1)洗脱获得标题化合物(2.67g)。
MS(ESP)：341(MH+)C15H17FN2O4S
1 H-NMR(DMSO-d6)(500MHz) δ：1.81(brs，2H)；2.81(dd，1H)；2.87(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.30-3.38(m，2H)；3.89(dd，1H)；3.93(m，2H)；4.09(dd，1H)；4.65(m，1H)；5.84(m，1H)；7.37(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.54(dd，1H)。
中间体8：N′-[(1E)-1-(二氯甲基)亚戊基]-4-甲基苯磺酰肼
Figure A0380917100841
将1，1-二氯丁-2-酮(CAS注册号2648-56-8)(210mg，1.49mmol)和4-甲基苯磺酰肼(268mg，1.49mmol)加入丙酸(3ml)，加热至80℃ 5h，然后让其冷却至室温过夜。加入己烷(20ml)，在氮气氛下滤出沉淀得到标题化合物(100mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.21(m，3H)；2.46(m，5H)；6.19(s，1H)；7.36(m，2H)；7.83(m，3H)。
实施例6：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5- [(4-甲基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
将(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体7)(2.67g，7.8mmol)溶于/悬浮于无水甲醇(100ml)。加入二异丙基乙胺(5.4ml，31mmol)，将其冷却至0℃，加入α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(2.9g，9.8mmol)，搅拌反应混合物过夜，同时缓慢升至室温。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用硅胶色谱法(丙酮/己烷1∶1-2∶1)提纯获得2.04g(64％)无色固体标题化合物。
MS(ESP)：407.09(MH+)C18H19FN4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6)(500MHz) δ：2.24(s，3H)；2.97(m，2H)；3.32-3.38(m，2H)；3.89-3.92(m，3H)；4.25(dd，1H，J 9.1，9.1Hz)；4.77(d，2H，J 5.2Hz)；5.13(m，1H)；5.84(m，1H)；7.30(dd，1H，J 1.9，8.6Hz)；7.41(dd，1H，J 8.6，8.7Hz)；7.47(dd，1H，J 1.9，13.6Hz)；7.89(s，1H)。
实施例7：(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-[4-甲基-1，2，3- 三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100851
将(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮[Tokuyama，Ryukou；Takahashi，Yoshiei；Tomita，Yayoi；Tsubouchi，Masatoshi；Yoshida，Toshihiko；Iwasaki，Nobuhiko；Kado，Noriyuki；Okezaki，Eiichi；Nagata，Osamu；Chemical & PharmaceuticalBulletin(2001)，49(4)，353-360](1g，2.83mmol)和5，6，7，8-四氯-1，4-二氢-2，9-二甲基-1，4-亚乙烯基萘(2.7g，8.49mmol)的二噁烷溶液在105℃加热48h。真空蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法(含10％甲醇的乙酸乙酯)提纯获得标题化合物(100mg)。
MS(ESP)：394.44(MH+)C17H20FN5O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.86(dd，2H)；3.04(m，2H)；3.19(m，2H)；3.53(t，2H)；3.85(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.76(d，2H)；5.09(m，1H)；7.15(dd，1H)；7.21(t，1H)；7.44(dd，1H)；7.88(s，1H)。
实施例8：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮
在室温下，将四氧化锇(0.132ml 2.5wt％2-甲基-2-丙醇溶液)滴加到(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮(实施例9)(1.1g，2.9mmol)与4-甲基吗啉N-氧化物(1.02g，8.7mmol)的混合物的含25％水的丙酮(40ml)溶液。搅拌反应混合物72h。用饱和亚硫酸氢钠(50ml)猝灭，将混合物萃取到二氯甲烷(5×100ml)中。合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶色谱法(含10％甲醇的乙酸乙酯)提纯获得标题化合物(0.55g)。
MS(ESP)：410.27(MH+)C17H20FN5O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；3.27(m，4H)；3.47(m，4H)；3.85(dd，1H)；4.21(dd，1H)；4.75(d，2H)；5.10(m，1H)；7.15(dd，1H)；7.22(t，1H)；7.45(dd，1H)；7.88(s，1H)。
实施例9：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-[4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100861
将(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体9)(3.0g，8.1mmol)和聚苯乙烯三苯基膦(16g，24.2mmol)在混合物二氯甲烷/甲醇/水(90∶48∶6ml)中的悬浮液在室温搅拌48h。过滤后，聚合物用含10％甲醇的二氯甲烷(3×150ml)洗涤。合并滤液及洗涤液，浓缩至干获得所需的胺(3.2g)，将其直接用于下一步。此胺(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3，5-氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)-苯基]-2-噁唑烷酮(3.0g，8.7mmol)与二异丙基乙胺(6ml，34.8mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(5.1g，17.4mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱)处理获得标题化合物(2.2g)。
MS(ESP)：412.02(MH+)C17H19F2N5O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.23(s，3H)；2.89(dd，2H)；3.01(m，4H)；3.72(dd，2H)；3.81(dd，1H)；4.19(dd，1H)；4.72(d，2H)；5.11(m，1H)；7.26(d，2H)；7.88(s，1H)。
中间体9：(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯 基]-2-噁唑烷酮
和
中间体10：(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)-3，5-二 氟苯基]-2-噁唑烷酮
将(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(0.82g，2.11mmol)和聚苯乙烯三苯基膦(5.6g，8.5mmol)在混合物二氯甲烷/甲醇/水(45∶24∶3ml)中的悬浮液在室温搅拌15h。过滤后，聚合物用含10％甲醇的二氯甲烷(3×50ml)洗涤。合并滤液及洗涤液，浓缩至干获得所需胺(0.65g)，将其直接用于下一步。
在室温下，将四氧化锇(3ml 2.5wt％2-甲基-2-丙醇溶液)滴加到(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体11)(8.8g，24.8mmol)与4-甲基吗啉N-氧化物(12.0g，102.6mmol)的混合物的含25％水的丙酮(200ml)溶液。搅拌反应混合物48h。按照实施例8的方法后续处理及色谱法处理得到亚砜(4.0g)和砜(3.8g)标题化合物。
中间体9的分析数据：
MS(ESP)：372.10(MH+)C14H15F2N5O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.74(m，2H)；2.94(m，4H)；3.75(m，5H)；4.11(t，1H)；4.91(m，1H)；7.31(s，1H)；7.36(s，1H)。
中间体10的分析数据：
MS(ESP)：388.37(MH+)C14H15F2N5O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.22(m，4H)；3.48(m，4H)；3.75(m，3H)；4.11(t，1H)；4.92(m，1H)；7.32(s，1H)；7.37(s，1H)。
中间体11：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁 唑烷-2-酮
将(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体12)(15g，45.5mmol)溶于三乙胺(9.6ml，68mmol)和二氯甲烷(200ml)的混合物。所得溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(4.6ml，59mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后让其升至室温。加入水(200ml)，然后分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将此中间体溶于无水DMF(120ml)。加入叠氮化钠(11.8g，181mmol)，将反应混合物在70℃搅拌过夜。用二氯甲烷(700ml)稀释，用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩得到16g标题化合物。
MS(ESP)：356.37(MH+)C14H15F2N5O2S
中间体12：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷 -2-酮
Figure A0380917100882
N-(3，5-二氟-4-硫吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄基酯(WO 0232857A1；WO 0198297 A2)(31.5g，86.4mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(95ml，1M THF溶液)和(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(14.5g，79.7mmol)按照用于中间体25的方法反应获得粗制的标题化合物(19.4g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.6-2.8(m，4H)；3.2-3.3(m，4H)；3.48-3.58(m，1H)；3.62-3.70(m，1H)；3.79(dd，1H)；4.04(dd，1H)；4.60-4.80(m，1H)；5.22(t，1H)；7.25-7.40(m，2H)。
实施例10：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲 基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100891
(5R)3-[3，5-二氟-4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体10)(0.82g，2.11mmol)和聚苯乙烯三苯基膦(5.6g，8.5mmol)悬浮液按照实施例9介绍的方法反应获得胺中间体(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮(0.65g)，将其直接用于下一步。此胺(0.63g，1.75mmol)与二异丙基乙胺(0.9ml，5.2mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(0.77g，2.62mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱)处理得到标题化合物(350mg)。
MS(ESP)：428.04(MH+)C17H19F2N5O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；3.20(m，4H)；3.46(m，4H)；3.85(dd，1H)；4.19(t，1H)；4.73(d，2H)；5.11(m，1H)；7.29(d，2H)；7.88(s，1H)。
实施例11：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[4- 甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100901
(5S)-3-[4-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮(WO 9854161 A1)(0.723g，2.11mmol)与二异丙基乙胺(1.47ml，8.44mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(0.78g，2.64mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含0％-3％甲醇的二氯甲烷)处理得到0.456g(53％)白色固体标题化合物。
MS(APCI)：409.10(MH+)C18H21FN4O4S
NMR(DMSO-d6) δ：2.06(d，2H)；2.16(q，2H)；2.24(s，3H)；3.12(d，2H)；3.21(t，1H)；3.39(t，2H)；3.88(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；7.24(dd，1H)；7.39(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.88(s，1H)。
实施例12：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-2，5-二氢噻吩-3-基)-3-氟苯基]-5-[4- 甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮(中间体13)(200mg，0.50mmol)和碘化铜(I)(39mg，0.20mmol)溶于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)，将反应混合物置于氩气氛下。加入四(三苯基膦)钯(O)(35mg，0.05mmol)，然后加入三丁基(1，1-二氧代-2，5-二氢噻吩-3-基)锡[Bew，Sean P.；Sweeney，J.B.，Synthesis(1994)，(7)，p698](263mg，0.65mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)溶液，将反应混合物在40℃搅拌5天。加入氟化钾水溶液1M(150ml)和乙酸乙酯(150ml)，滤除不能溶解的物质。分离出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤，在Isolute HM-N(2g)上真空浓缩。硅胶色谱法(含1.5％甲醇的二氯甲烷)提纯获得20mg(10％)所需化合物。
MS(ESP)：(MH+)393.0C17H17FN4O4S
NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.10(m，2H)；4.27(dd，1H)；4.30(br s，2H)；4.77(d，2H)；5.15(m，1H)；6.53(t，1H)；732(dd，1H)；7.50-7.55(m，2H)；7.88(s，1H)。
中间体13：(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲 基-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100911
将三氟醋酸银(0.52g，2.35mmol)加入(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体14)(0.50g，1.81mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。在1.5h内加入碘(0.55g，2.17mmol)，搅拌过夜。在16h后，过滤除去固体，再次加入三氟醋酸银(0.38g，1.72mmol)和碘(0.27g，1.06mmol)。在24h后，过滤反应混合物。滤饼用甲醇洗涤。真空浓缩甲醇滤液获得0.31g标题产物。
MS(ESP)：403(MH+)C13H12FIN4O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；7.17(dd，1H)；7.51(dd，1H)；7.84(dd，1H)；7.88(s，1H)。
中间体14：(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-噁唑 烷-2-酮
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(WO 0194342)(0.77g，3.57mmol)、α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(1.28g，4.58mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.20ml，18.35mmol)按照实施例3介绍的方法反应。用硅胶色谱法(2％甲醇的二氯甲烷溶液)处理获得0.71g标题产物。
MS(ESP)：277(MH+)C13H13FN4O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.77(d，2H)；5.13(m，1H)；6.99(m，1H)；7.28(d，1H)；7.42-7.48(m，2H)；7.89(s，1H)。
实施例13：(5R)-3-[3-氟-4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[4-甲基-1，2，3- 三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100921
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯基-噁唑烷-2-酮(中间体15)(0.35g，0.985mmol)、二异丙基乙胺(0.21ml，1.23mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(0.33g，1.18mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含0-10％甲醇的二氯甲烷)处理得到0.34g(83％)白色固体标题化合物。
MS(APCI)：421.0，423.0(MH+)C16H14BrFN6O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.21(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.27(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.14(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.66(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.74(m，1H)；7.87(s，1H)；8.01(s，1H)。
中间体15：(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯基-1，3- 噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100922
将N-({(5S)-3-[4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(WO 9731917 A1)(7.5g，18.9mmol)溶于甲醇(25ml)和HCl水溶液(6M，25ml)。回流14h，冷却至室温，真空浓缩，用固体碳酸钠碱化。混合物用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，高真空干燥获得标题产物(4.65g，13.1mmol)。此产物直接用于下一反应无需再提纯。
MS(ESP)：355.24和357.25(MH+)C13H12BrFN4O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.60(s，2H)；2.82(m，2H)；3.90(m，1H)；4.10(m，1H)；4.65(m，1H)；7.48(dd，1H)；7.67(m，1H)；7.74(m，1H)；7.77(m，1H)；8.01(m，1H)。
实施例14：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100931
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体15)(1g，3.4mmol)与二异丙基乙胺(2.34ml，13.6mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(1.2g，4.12mmol)按照实施例6介绍的方法反应。硅胶色谱法(含1％甲醇的二氯甲烷)处理获得标题产物(0.45g)。
MS(ESP)：358(MH+)C16H16FN7O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.25(s，3H)；2.36(s，3H)；3.97(m，1H)；4.32(t，1H)；4.8(d，2H)；5.17(m，1H)；7.51(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.83(t，1H)；7.90(s，1H)；8.31(s，1H)。
中间体16：(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯 基]-1，3-噁唑烷-2-酮
将(5R)3[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体17)(2.0g，6.30mmol)溶于甲醇/乙酸乙酯(50ml，1∶1)，用碳载钯(10％，0.2g)在室温及常压下氢化4h。将所得混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩获得1.02g固体标题化合物，将其直接用于下一步无需再提纯。
MS(ESP)：292(MH+)C13H14FN5O2
中间体17：(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1- 基)苯基-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100942
将(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-[(甲磺酰基)甲基]-噁唑烷-2-酮(中间体18)(5.0g，13.5mmol)溶于DMF(45ml)。加入叠氮化钠(1.75g，27.0mmol)，将反应混合物在70℃搅拌1h。将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠间分配，有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩获得白色固体产物(4.1g)，将其直接使用无需再提纯。
MS(ESP)：318(MH+)C13H12FN7O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.36(s，3H)；3.82(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.24(dd，1H)；4.98(m，1H)；7.56(dd，1H)；7.84(m，2H)；8.30(s，1H)。
中间体18：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-[甲磺酰基 甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100951
将(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体19)(4.0g，13.7mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，冷却至0℃。加入三乙胺(3.08ml，23.3mmol)，接着加入甲磺酰氯(1.27ml，16.4mmol)。将其搅拌1h，倾入中饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(200ml)稀释。有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶剂获得固体标题产物(5.1g)，将其直接使用无需再提纯。
MS(ESP)：371 MH+)C14H15FN4O5S
中间体19：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基) 噁唑烷-2-酮
[3-氟-4-(4-甲基-[1，2，3]-三唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(中间体20)(56g，0.17mol)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(1M/THF，200ml，0.20mol)和R-(-)-丁酸缩水甘油酯(25ml，0.18mol)按照中间体25介绍的方法反应。硅胶色谱法(含0-40％丙酮的乙酸乙酯)处理，然后与丙酮/乙酸乙酯/氯仿/己烷(300ml/100ml/100ml/500ml)研磨过夜得到乳白色固体标题化合物(33.9g)，m.p.190.2-192.0℃。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：8.28(d，11)；7.82(m，2H)；7.56(dd，1H)；5.25(brs，1H)；4.77(m，1H)；4.16(dd，1H)；3.91(dd，1H)；3.66(m，2H)；2.34(s，3H)。
中间体20：[3-氟-4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
3-氟-4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯胺(中间体21)(34.8g，0.181mol)和氯甲酸苄基酯(34mL，0.238mol)按照中间体26的方法反应。真空干燥过滤获得的粗产物，然后与氯仿/己烷(250ml/500ml)研磨获得无色固体标题化合物(56g)。
1 H-NMR(CDCl3) δ：7.84(dd，1H)；7.77(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.41(m，5H)；7.09(m，1H)；6.85(brs，1H)；5.23(s，2H)；2.44(d，3H)。
中间体21：3-氟-4-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯胺
Figure A0380917100962
1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-[1，2，3]-三唑(中间体22)(38.3g，0.173mol)和SnCl2.2H2O(200g，0.886mol)按照中间体27的方法反应获得粗制的乳白色固体标题化合物(31.9g)，将其直接用于下一反应。
1 H-NMR(CDCl3) δ：7.65(dd，1H)；7.57(dd 1H)；6.53(m，2H)；2.43(d，3H)。
中间体22：1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-[1，2，3]-三唑
Figure A0380917100963
将4-甲基-[1，2，3]-三唑(60g，0.72mol)、K2HPO4(250g，1.44mol)和3，4-二氟硝基苯(80ml，0.723mol)的DMF(3.4升)混合物在85℃、氮气氛下搅拌2.5天。真空除去DMF后，残余物用硅胶色谱法(含0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷)处理获得浅黄色固体标题化合物(38.3g，24％)。还分离出其它两种异构体。
1 H-NMR(CDCl3) δ：8.35(m，1H)；8.23(m，2H)；7.98(dd，1H)；2.48(d，3H)。
实施例15：(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100971
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮(中间体23)(1.2g，4.1mmol)与二异丙基乙胺(2.8ml，16.4mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(1.5g，4.9mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含1％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题产物(0.41g)。
MS(ESP)：358(MH+)C16H16FN7O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.25(s，3H)；2.38(s，3H)；3.96(m，1H)；4.30(dd，1H)；4.79(d，2H)；5.16(m，1H)；7.48(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.79(dd，1H)；7.90(s，1H)；8.84(d，1H)。
中间体23：(5S)3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-(氨基甲基)- 噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100972
(5R)3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体24)(1.8g，5.67mmol)按照中间体16的方法氢化。硅胶色谱法(含3-7％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题化合物(1.28g)。
MS(ESP)：292(MH+)C13H14FN5O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.63(brs，2H)；2.38(s，3H)；2.86(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.68(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.79(m，2H)；8.83(d，1H)。
中间体24：(5R)3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲 基)-噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-[(甲磺酰基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体24A)(5.432g，14.7mmol)、叠氮化钠(1.092g，16.6mmol)和18-冠-6(0.069g，0.26mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液加热至90℃ 3.75h。将反应混合物倾入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)处理得到无色固体标题化合物(3.7g)。
MS(ES+)：318.34(MH+)C13H12FN7O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.35(s，3H)；3.75(m，2H)；3.83(dd，1H)；4.19(dd，1H)；4.93(m，1H)；7.51(dd，1H)；7.77(m，2H)；8.82(d，1H)。
中间体24A：(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-[(甲磺酰 基)甲基]-噁唑烷-2-酮
Figure A0380917100982
将(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体25)(10.08g，34.5mmol)的二氯甲烷(100ml)和三乙胺(6.0ml，43mmol)溶液冷却至0℃，用注射器加入甲磺酰氯(3.2ml，41mmol)。让反应混合物升至室温过夜。再次加入吡啶(50ml)，将反应混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(3.2ml，41mmol)。让反应物升至室温，过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤得到粗制的标题化合物(5.49g)。
MS(ES+)：371.23(MH+)C14H15FN4O5S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.35(s，3H)；3.26(s，3H)；3.88(dd，1H)；4.24(dd，1H)；4.50(m，2H)；5.05(m，1H)；7.51(dd，1H)；7.76(m，2H)；8.82(d，1H)。
中间体25：(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基) 噁唑烷-2-酮
在-78℃、氮气氛下，将LiHMDS(1M THF溶液，250ml，0.250mol)滴加到[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨基甲酸苄基酯(中间体26)(72.9g，0.224mol)的无水THF(1.35l)溶液。搅拌所得混合物30分钟，然后加入R-(-)-丁酸缩水甘油酯(32ml，0.226mol)，让混合物升至室温，搅拌过夜。用乙酸乙酯(1L)和水(250ml)稀释。分离出有机层，用水(2×250ml)和盐水(2×250ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至～400ml。加入己烷(1l)，将混合物搅拌过夜，过滤收集沉淀，用己烷洗涤，真空干燥获得无色固体标题化合物(52.3g)，m.p.190.5-192.5℃。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：8.82(d，1H)；7.80(m，2H)；7.53(dd，1H)；5.25(brs，1H)；4.76(m，1H)；4.14(dd，1H)；3.89(dd，1H)；3.64(dd，2H)。
中间体26：[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨基甲酸苄基酯
Figure A0380917101001
将饱和碳酸氢钠水溶液(375ml)加入3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(中间体27)(50.8g，0.265mol)的THF(1l)溶液。将混合物冷却至-20℃。加入氯甲酸苄基酯(48ml，0.336mol)。在氮气氛下搅拌反应混合物，让其升至室温，搅拌2天。将混合物浓缩至约一半体积，用乙酸乙酯(1l)稀释。分离出有机层，用水(2x)、盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(300ml/200ml)重结晶得到标题化合物(73.0g)，m.p.152.6-154.9℃。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：10.27(s，1H)；8.77(d，1H)；7.66(m，2H)；7.41(m，6H)；5.19(s，2H)；2.35(s，3H)。
中间体27：3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯胺
将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑(中间体28)(56.6g，0.255mol)和SnCl2.2H2O(292g，1.29mol)的乙醇(800ml)混合物在70℃、氮气氛下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物倾在冰上，加入碳酸氢钠(固体)使pH呈弱碱性，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相用盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得无色固体标题化合物(48.8g)。
1 H-NMR(CDCl3) δ：8.32(d，1H)；7.47(dd，1H)；6.49～6.54(m，2H)；3.94(brs，2H)；2.48(s，3H)。
中间体28：1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑
Figure A0380917101011
3-甲基-1，2，4-三唑(34.5g，0.416mol)和3，4-二氟硝基苯(46ml，0.416mol)按照中间体22的方法反应。硅胶色谱法(含5-50％乙酸乙酯的己烷)处理，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到为浅黄色晶体的标题化合物(41.3g)，m.p.113.8℃-114.3℃。还分离出其它两种异构体。
1 H-NMR(CDCl3) δ：8.73(d，1H)；8.19～8.23(m，3H)；2.53(s，3H)。
实施例16.(5R)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛肟)-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101012
使(5S)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛肟)-咪唑-1-基]苯基]-5-[氨基甲基]-噁唑烷-2-酮(中间体29)(1.18g，3.68mmol)在60ml甲醇中呈浆状，用冰水浴冷却，然后加入二异丙基乙胺(2.6ml，15mmol)。加入N-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(1.30g，4.40mmol)。将反应物在0℃搅拌5h。真空除去溶剂，残余物用快速硅胶色谱法(含7.5-10％甲醇的二氯甲烷梯度)提纯得到标题产物(1.71g)。
MS(APCI)：386.2(MH+)C17H16FN7O3
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.25(s，3H)；3.95(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.79(d，2H)；5.17(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.48(s，1H)；7.74(m，2H)；7.90(s，1H)；8.13(d，2H)。10.96和11.65(肟异构体，s，1H)。
中间体29：(5S)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛肟)咪唑-1-基]苯基]-5-[氨基甲基]- 噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101021
(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛肟)咪唑-1-基]苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体29A)(1.53g，4.44mmol)与聚苯乙烯三苯基膦(6.08g，9.2mmol)按照用于胺的实施例9的类似方法反应获得粗制的标题化合物(1.18g)。
MS(ES+)：320.33(MH+)C14H14FN5O3
1 H-NMR(MeOH-d4) δ：1.63(s，2H)；2.82(m，2H)；3.90(dd，1H)；4.09(dd，1H)；4.64(m，1H)；7.43(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.71(m，2H)；8.07(s，1H)；8.10(s，1H)；11.61(s，1H)。
中间体29A：(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛肟)咪唑-1-基]苯基]-5-(叠氮基甲 基)-噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101022
将羟胺盐酸盐(1.23g，17.7mmol)和碳酸钾(1.47g，10.6mmol)加入(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛)咪唑-1-基]苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体29B，3.34g，10.1mmol)的甲醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)溶液。在18h后，加入二氯甲烷(200ml)和水(100ml)，水层用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到固体标题化合物(1.53g)。
MS(RS+)：346.27(MH+)C14H12FN7O3
中间体29B：(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛)咪唑-1-基]苯基]-5-(叠氮基甲基)- 噁唑烷-2-酮
(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛)咪唑-1-基]苯基]-5-[(甲磺酰基)甲基]-噁唑烷-2-酮(中间体29C，6.601g，17.2mmol)、叠氮化钠(1.37g，21mmol)和18-冠-6(0.050g，0.19mmol)的溶液按照中间体24的方法反应。后续处理水溶液(workup)获得粗制的无色固体标题化合物(3.35g)。
MS(ES+)：331.30(MH+)C14H11FN6O3
中间体29C：(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛)咪唑-1-基]苯基]-5-[(甲磺酰基)甲 基]-噁唑烷-2-酮
将三乙胺(3.0ml，22mmol)加入(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛)咪唑-1-基]苯基]-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体29D，5.42g，17.8mmol)的二氯甲烷(100ml)浆状物。将反应混合物冷却至0℃，然后用注射器加入甲磺酰氯(2.45g，21.4mmol)。让反应混合物升至室温过夜。真空除去二氯甲烷，剩余的固体在水(100ml)和乙醚(100ml)的混合物中研磨。过滤后洗涤固体，得到粗制的黄褐色固体标题化合物(6.62g)，将其直接使用无需再提纯。
MS(ES+)：384.23(MH+)C15H14FN3O6S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.26(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.25(dd，1H)；4.51(m，2H)；5.07(m，1H)；7.51(dd，1H)；7.79(m，2H)；8.26(s，1H)；8.45(s，1H)；9.82(s，1H)。
中间体29D：(5R)3-[3-氟-4-[(4-甲醛)咪唑-1-基]苯基]-5-(羟基甲基)-噁 唑烷-2-酮
在44℃、氮气氛下，将[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-1-基]苯基]-氨基甲酸苄基酯(中间体29E)(364.5g，0.946mol)溶于THF(6.4L)。将其冷却至-78℃，以使温度不超过-74℃的速率滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的THF溶液，995ml)。加入后继续搅拌40分钟，然后在20分钟内滴加R-(-)丁酸缩水甘油酯(144g，0.933mol)，将其再搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200ml)，搅拌30分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于水(4L)，搅拌1h。过滤收集所得粗制中间体沉淀(5R)3-[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-1-基]苯基]-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮，用水洗涤，溶于THF/水(2.4L，5∶1)。加入浓HCl(100ml)，在室温搅拌4h。减压除去THF，加入水(1.4L)，将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(4L)中。将其搅拌1h，静置过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，用乙酸乙酯(3L)重结晶得到无色固体标题化合物(148.8g)。
MS(ES+)：306.26(MH+)C14H12FN3O4
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.52-3.60(m，1H)；3.65-3.75(m，1H)；3.88(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.75(m，1H)；5.26(m，1H)；7.52(m，1H)；7.75(dd，1H)；7.80(dd，1H)；8.23(s，1H)；8.43(s，1H)；9.82(s，1H)。
中间体29E：[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-1-基]苯基]-氨基甲酸苄 基酯
Figure A0380917101051
将[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-1-基]苯胺(中间体29F)(251.7g，1.026mol)溶于THF(2L)，冷却至-5℃。加入N-甲基吗啉(156.15g，1.544mol)，然后以使温度保持在4℃以下的速率滴加氯甲酸苄基酯(227g，1.33mol)。将其搅拌2h，然后升至室温过夜。将反应混合物倾入水(5L)中，搅拌1h。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥获得固体标题化合物(385.2g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.25(s，6H)；5.18(s，2H)；5.39(s，1H)；7.31-7.48(m，7H)；7.52-7.65(m，2H)；7.93(s，1H)；10.21(s，1H)。
中间体29F：[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-1-基]苯胺
将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-(二甲氧基甲基)-1H-咪唑(中间体29G)(110g，0.391mol)溶于甲醇/水(1.65L，10∶1)，加入碳载钯(10％，12g)，使其回流。分批加入肼(50ml)，继续加热1h。过滤，真空除去溶剂，将残余物悬浮于冰水(800ml)，搅拌1h。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥获得固体标题化合物(85.2g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.21(s，6H)；5.35(s，1H)；5.64(s，2H)；6.40-6.52(m，2H)；7.18(dd，1H)；7.20(s，1H)；7.72(s，1H)。
中间体29G：1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-(二甲氧基甲基)-1H-咪唑
Figure A0380917101061
将1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(中间体30)(361.7g，1.538mol)悬浮于无水甲醇(1700ml)。加入原甲酸三甲酯(340g，2mol)和硫酸氢钠(8g)，将混合物加热至回流3.5h。冷却至室温，加入碳酸钠的水(10％，200ml)溶液，搅拌1h。用水(4L)稀释，放置2h。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥获得固体标题化合物(402.4g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.27(s，6H)；5.40(s，1H)；7.62(s，1H)；8.01(dd，1H)；8.18-8.23(m，2H)；8.42(dd，1H)。
中间体30：1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-甲醛
将4(5)-H-咪唑-3-甲醛(153.8g，1.6mol)、3，4-二氟硝基苯(267g，1.68mol)和碳酸钾(442g，3.2mol)的二甲亚砜(700ml)混合物在90℃、氮气氛下搅拌8h。冷却至室温，用冰水(4L)稀释，搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥获得固体标题化合物(369.1g)。
MS(ES+)：236.1(MH+)C10H6FN3O3
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：8.18(m，1H)；8.56(m，1H)；8.80(m，1H)；8.49(m，1H)；8.69(m，1H)；9.72(s，1H)。
实施例17：(5R)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛)-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-戊基-1，2，3- 三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛)-咪唑-1-基]苯基]-5-[叠氮基甲基]噁唑烷-2-酮(中间体29B)(0.507g，1.54mmol)和1-庚炔(0.82ml，6.1mmol)置于Radley′s Carousel管。加入无水1，4-二噁烷(5ml)，在氮气氛下将反应混合物加热至110℃ 20h。真空除去溶剂，残余物用反相HPLC提纯得到10mg产物。
MS(APCI)：427.2(MH+)C21H23FN6O3
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.86(t，3H)；1.28(m，4H)；1.56(m，2H)；2.61(dd，2H)；3.96(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.79(d，2H)；5.19(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.77(dd，1H)；7.91(s，1H)；8.26(s，1H)：8.46(s，1H)；9.85(s，1H)。
实施例18：(5R)-3-{3-氟-4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-[(4- 甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-{4-[4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]-3-氟苯基}-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体31)(1.4g，2.88mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，加入四丁基氟化铵(3.2ml，1.0M THF溶液)。将溶液在室温下搅拌2h，加入水(50ml)。过滤收集沉淀，用硅胶色谱法(含3-6％甲醇的二氯甲烷)提纯获得标题化合物(0.36g)。
MS(ESP)：373(MH+)C17H17FN6O3
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.25(s，3H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.43(d，2H)；4.79(d，2H)；5.00(t，1H)；5.16(m，1H)；7.37(s，1H)；7.43(dd，1H)；7.68(m，2H)；7.90(s，1H)；7.94(d，1H)。
中间体31：(5R)-3-{4-[4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基)-1H-咪唑-1- 基]-3-氟苯基}-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5S)-3-{4-[4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]-3-氟苯基}-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体32)(1.78g，4.23mmol)与二异丙基乙胺(2.9ml，17mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(1.5g，5mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含1％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题产物(1.41g)。
MS(ESP)：487(MH+)C23H31FN6O3Si
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.10(s，6H)；0.90(s，9H)；2.25(s，3H)；3.94(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.63(s，2H)；4.79(d，2H)；5.17(m，1H)；7.40(s，1H)；7.42(dd，1H)；7.67(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.90(s，1H)；7.96(s，1H)。
中间体32：(5S)-3-{4-[4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基)-1H-咪唑-1- 基]-3-氟苯基}-5-(氨基甲基)噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101082
将(5R)-3-{4-[4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基甲基)-1H-咪唑-1-基]-3-氟苯基}-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(WO 9928317，WO 9910343，WO 9731917)(2.0g，4.17mmol)按照中间体16的方法反应，获得固体标题化合物(1.8g)，将其直接用于下一步无需再提纯。
MS(ESP)：421(MH+)C20H29FN4O3Si。
实施例19：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体33)(0.67g，2.30mmol)与二异丙基乙胺(1.61ml，2.77mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(0.75g，2.5mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含0-5％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题化合物(0.24g)。
MS(ESP)：357.37(MH+)C17H17FN6O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.15(s，3H)；2.22(s，3H)；3.14(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.13(m，1H)；7.21(s，1H)；7.38(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.65(dd，1H)；7.85(s，1H)；7.86(s，1H)。
中间体33：(5S-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-(氨基甲基)噁 唑烷-2-酮
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体34)(1.02g，3.21mmol)与结合聚苯乙烯的三苯基膦(8.5g，12.8mmol)按照实施例9的中间体胺的方法反应获得粗制的标题化合物(0.67g，2.30mmol)。此产物直接用于下一反应无需再提纯。
MS(APCI)：291.2(MH+)C14H15FN4O2
中间体34：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲 基)噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101101
将叠氮化钠(0.596g，9.08mmol)和18-冠-6(0.025g，0.095mmol)加入甲磺酸{(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲酯(WO 01/81350 A1)(3.161g，8.56mmol)的DMF(8.5ml)溶液。在氮气氛下将反应混合物加热至90℃ 19h。将其倾入乙酸乙酯和水的混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂得到固体标题化合物(1.94g)。
MS(ESP)：317.13(MH+)C14H13FN6O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.16(s，3H)；3.70(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.82(dd，1H)；4.18(dd，1H)；4.92(m，1H)；7.21(s，1H)；4.75(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.85(s，1H)。
实施例20：(5R)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑 -1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101102
将(5S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]噁唑烷-2-酮(5.5g，19.9mmol)[Tokuyama，Ryukou；Takahashi，Yoshiei；Tomita，Yayoi；Tsubouchi，Masatoshi；Iwasaki，Nobuhiko；Kado，Noriyuki；Okezaki，Eiichi；Nagata，Osamu，Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2001)，49(4)，361-367]与三乙胺(11.1ml，79.6mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(6.6g，22mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含0-5％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题化合物(4.2g)。
MS(ESP)：343.38(MH+)C16H15FN6O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.22(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.27(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.14(m，1H)；7.11(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.53(d，1H)；7.65(dd，1H)；7.67(dd，1H)；7.87(s，1H)；7.99(s，1H)。
实施例21：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(氨基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体35)(0.45g，1.49mmol)与二异丙基乙胺(1.04ml，5.96mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(0.55g，1.87mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含1％-3％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题产物(0.45g)。
MS(ESP)：368(MH+)C17H14FN7O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.25(s，3H)；3.96(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；7.50(dd，1H)；7.74(dd，1H)；7.82(dd，1H)；7.90(s，1H)；8.41(s，1H)；9.07(s，1H)。
中间体35：(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(氨基甲基)- 噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体36)(0.88g，2.7mmol)按照中间体16的方法氢化。硅胶色谱法(含3％-5％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题化合物(0.46g)。
MS(ESP)：302(MH+)C14H12FN5O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.95(brs，1H)；2.86(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.15(dd，1H)；4.65(m，1H)；7.56(dd，1H)；7.80(m，2H)；8.41(s，1H)；9.07(s，1H)。
中间体36：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(叠氮基甲 基)-噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101121
将((5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[甲磺酰氧基甲基]-噁唑烷-2-酮(中间体37)(1.1g，2.89mmol)溶于DMF(12ml)，加入叠氮化钠(0.38g，5.18mmol)，在70℃搅拌3h。使其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机相依次用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得标题产物(1g)。
MS(ESP)：328(MH+)C14H10FN7O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.92(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.54(m，2H)；5.08(m，1H)；7.56(dd，1H)；7.83(m，2H)；8.41(s，1H)；9.07(s，1H)。
中间体37：{(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[((甲磺酰 基)氧基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101122
将(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体38)(0.44g，1.45mmol)的二氯甲烷(7ml)浆状物冷却至0℃，加入三乙胺(0.27ml，1.95mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.21g，2.18mmol)。在2h后，将溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，分离各层。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。硅胶色谱法(乙酸乙酯)处理得到标题产物(0.40g)。
MS(APCI)：381(MH+)C15H13FN4O5S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.28(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.27(dd，1H)；4.54(m，2H)；5.08(m，1H)；7.56(dd，1H)；7.83(m，2H)；8.41(s，1H)；9.07(s，1H)。
中间体38：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基) 噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101131
将3-氟-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸苄基酯(中间体39)(0.71g，2.11mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液冷却至-78℃，在氮气氛下滴加正丁基锂(1.37ml，1.6M己烷溶液)。在搅拌30分钟后，滴加(R)-丁酸缩水甘油酯(0.30ml，2.11mmol，1ml四氢呋喃溶液)。让温度逐渐升至室温，搅拌反应物过夜。用氯化铵水溶液(4M)猝灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1至纯净乙酸乙酯)处理得到标题化合物(0.45g)。
MS(ESP)：303(MH+)C14H11FN4O3
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：3.60(m，1H)；3.71(m，1H)；3.92(m，1H)；4.16(dd，1H)；4.78(m，1H)；5.27(t，1H)；7.56(dd，1H)；7.82(m，2H)；8.41(s，1H)；9.07(s，1H)。
中间体39：3-氟-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸苄基酯
Figure A0380917101132
在0℃，将亚硫酰氯(0.23ml)加入搅拌下的4-[4-(氨基羰基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯(中间体40)(0.76g，2.14mmol)的DMF(20ml)溶液。将所得混合物升至室温，搅拌1h。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂获得标题产物(0.71g)。
MS(ESP)：337(MH+)C18H13FN4O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：5.21(s，2H)；7.43(m，6H)；7.71(m，2H)；8.40(s，1H)；9.23(s，1H)；10.32(s，1H)。
中间体40：4-[4-(氨基羰基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯
使1-(4-{[苄氧基羰基]氨基}-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.1g，3.1mmol)(中间体41)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBob)(1.61g，3.1mmol)在二氯甲烷(25ml)中呈浆状，加入三乙胺(0.43ml，3.1mmol)。加入含过量氨水溶液的乙醇(2M)，搅拌所得混合物1h。减压除去溶剂，将残余物溶于水。加入1M氢氧化钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法(含0-1％甲醇的乙酸乙酯)处理得到标题化合物(0.82g)。
MS(ESP)：355(MH+)C18H15FN4O3
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：5.21(s，2H)；7.19(brs，1H)；7.45(m，6H)；7.65(d，1H)；7.73(m，2H)；8.11(s，1H)；8.56(s，1H)；10.26(s，1H)。
中间体41：1-(4-{[苄氧基羰基]氨基}-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure A0380917101142
将1-(4-{[苄氧基羰基]氨基}-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(J.Med.Chem，2000，43，5，p953)(1.33g，3.45mmol)溶于乙醇/水(1/1，80ml)，加入四氢呋喃(10ml)，接着加入氢氧化钠水溶液(1M，155ml)，在室温搅拌5h。除去有机溶剂，水溶液用1M盐酸水溶液酸化。酸性溶液用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂获得标题产物(1.1g)。
MS(ESP)：356(MH+)C18H14FN3O4
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：5.21(s，2H)；7.44(m，6H)；7.65(d，1H)，7.71(dd，1H)；8.10(s，1H)；8.59(s，1H)；10.28(s，1H)；12.65(s，1H)。
实施例22：(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4-甲 基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮，E-异构体
将(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮，E-异构体(中间体43)(1.00g，2.84mmol)和5，6，7，8-四氯-2，9-二甲基-1，4-二氢-1，4-亚乙烯基萘(1.82g，5.67mmol)悬浮于无水1，4-二噁烷(4ml)。在Smith微波反应器(Personal Chemistry)的封闭管中于180℃加热反应混合物30分钟。真空除去溶剂。硅胶色谱法(含0-10％甲醇的二氯甲烷)处理得到标题化合物以及相应的5-甲基三唑位置异构体。此混合物用Chirocel AD色谱(用含20％2-丙醇的己烷洗脱)提纯获得0.342g(31％)白色固体标题化合物。
MS(APCI)：393.14(MH+)C18H21FN4O3S
NMR(DMSO-d6)δ：1.89(q，2H)；2.00(d，2H)；2.24(s，3H)；2.07(t，2H)；3.07(t，1H)；3.41(m，2H)；3.87(dd，1H)；4.22(dd，1H)；4.75(d，2H)；5.11(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.36(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.88(s，1H)。
实施例23：(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4-甲 基-1，2，3-三唑-1-基)甲基-1，3-噁唑烷-2-酮，Z-异构体
Figure A0380917101161
(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮，Z-异构体(中间体42)(1.00g，2.84mmol)和5，6，7，8-四氯-2，9-二甲基-1，4-二氢-1，4-亚乙烯基萘(1.82-g，5.67mmol)按照实施例22的方法反应获得0.370g(33％)白色固体标题化合物。
MS(APCI)：393.14(MH+)C18H21FN4O3S
NMR(DMSO-d6) δ：1.69(d，2H)；2.24(s，3H)；2.36(q，2H)；2.84(m，2H)；2.97(d，2H)；3.07(dd，1H)；3.88(dd，1H)；4.24(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；7.25(dd，1H)；7.39(dd，1H)；7.43(dd，1H)；7.89(s，1H)。
中间体42：(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(叠氮 基甲基)噁唑烷-2-酮，Z-异构体
Figure A0380917101162
和
中间体43：(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(叠氮 基甲基)噁唑烷-2-酮，E-异构体
将(5R)-3-(3-氟-4-四氢-2H-噻喃-4-基苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(WO 0281468 A1)(0.987g，3.0mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)，冷却至0℃。加入三乙胺(0.50ml，3.60mmol)和甲磺酰氯(0.26ml 3.30mmol)。在0℃将反应混合物搅拌45分钟，然后让其升至室温。再搅拌70分钟，加入水(40ml)。分离出二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到白色固体。将此甲磺酸酯中间体溶于无水DMF(10ml)。加入叠氮化钠(0.292g，4.50mmol)，在85℃搅拌60分钟。将其冷却至室温，真空浓缩。加入水(100ml)，将产物萃取到乙酸乙酯(200ml)中。分离出乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到浅黄色油状叠氮化物中间体。将此油状物溶于乙酸乙酯(15ml)、甲醇(20ml)和水(20ml)的混合物，冷却至5℃。加入高碘酸钠(0.642g，3.00mmol)，将反应混合物在室温下搅拌14h。过滤，真空除去有机溶剂。所得水溶液用乙酸乙酯(80ml)萃取，用硫代硫酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到0.983mg(93％)标题产物的E-和Z-异构体混合物。此混合物(11.4g)用Chirocel OD色谱(含50％2-丙醇的己烷)处理。首先洗脱的产物是Z-异构体(6.212g)，第二种是E-异构体(2.714g)。
MS(APCI)：(Z-异构体)353.07(MH+)C15H17FN4O3S
NMR(DMSO-d6) (Z-异构体)δ：1.70(d，2H)；2.36(q，2H)；2.85(m，2H)；2.97(d，2H)；3.07(t，1H)；3.70(dd，1H)；3.80(m，2H)；4.16(dd，1H)；4.91(m，1H)；7.32(dd，1H)；7.40(dd，1H)；7.51(dd，1H)。
MS(APCI)：(E-异构体)353.07(MH+)C15H17FN4O3S
NMR(DMSO-d6) (E-异构体)δ：1.90(q，2H)；2.03(d，2H)；2.83(dd，2H)；3.08(t，1H)；3.39(d，2H)；3.71(dd，1H)；3.79(m，2H)；4.14(dd，1H)；4.92(m，1H)；7.29(dd，1H)；7.38(dd，1H)；7.49(dd，1H)。
实施例24：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101181
(5S)-5-(氨基甲基)-3[四氢-2H-噻喃-4-基]-3，5-二氟苯基]-噁唑烷-2-酮(中间体44)(1.98g，6mmol)与二异丙基乙胺(4.2ml，24mmol)和α，α-二氯丙酮甲苯磺酰腙(2.1g，7.1mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(含0-5％甲醇的二氯甲烷)处理得到2.13g标题化合物。
MS(ESP)：395.2(MH+)C18H20F2N4O2S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.88(s，1H)；7.25(d，2H)；5.14(m，1H)；4.75(d，2H)；4.21(dd，1H)；3.87(dd，1H)；2.98(m，1H)；2.81(m，2H)；2.67(m，2H)；2.24(s，3H)；2.0(m，4H)。
中间体44：(5S)-5-(氨基甲基)-3-[四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]噁 唑烷-2-酮
(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-(二氟苯基)-5-(叠氮基甲基)-噁唑烷-2-酮(6.5g，18.3mmol)和三苯基膦(5.8g，22.0mmol)按照中间体3的方法反应。硅胶色谱法(含0-10％甲醇的二氯甲烷)处理，在己烷中研磨得到无色固体标题化合物(1.98g)。
MS(ESP)：329.37(MH+)C15H18F2N2O2S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.30(d，2H)；4.63(m，1H)；4.05(dd，1H)；3.86(m，1H)；2.98(m，1H)；2.81(m，4H)；2.67(m 2H)；2.00(m，4H)；1.59(s，2H)。
中间体45：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-(二氟苯基)-5-(叠氮基 甲基)-噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-(二氟苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]噁唑烷-2-酮(13g，30.4mmol)溶于DMF(150ml)，加入叠氮化钠(5.9g，91.2mmol)，将混合物加热至80℃ 3h。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。硅胶色谱法(含0-5％甲醇的二氯甲烷)处理得到油状标题化合物(10.0g)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.31(d，2H)；4.92(m，1H)；4.13(dd，1H)；3.79(mm，2H)；3.70(m，1H)；2.98(dd，1H)；2.80(m 2H)；2.67(m，2H)；2.04(m，4H)。
中间体46：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-(二氟苯基)-5-[(甲磺酰 基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-(二氟苯基)-5-[(羟基甲基)甲基]噁唑烷-2-酮(10g，30.4mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，加入三乙胺(8.9ml，63.8mmol)。将其冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(2.9ml，36.4mmol)。在氮气氛下搅拌反应物2h，让其升至室温。用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥获得固体标题化合物(13g)，将其直接使用无需再提纯。
MS(ESP)：408.0(MH+)C16H19F2NO5S2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.31(d，2H)；5.03(m，1H)；4.49(m，2H)；4.18(dd，1H)；3.83(m，1H)；3.27(s，3H)；2.98(m 1H)；2.78(m，2H)；2.66(d，2H)；2.05(m，4H)。
中间体47：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-(二氟苯基)-5-[(羟基甲 基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101201
将[3，5-(二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-苯基)氨基甲酸苄基酯(中间体47A)(281g，0.773mol)溶于THF(2800ml)。冷却溶液至-78℃，在氮气氛下，在1h内滴加nBuLi(1.47M，526ml)，保持温度低于-60℃。将深红色溶液搅拌10分钟，在40分钟内滴加丁酸缩水甘油酯(109ml)的THF(200ml)溶液，让反应物升至室温过夜。加入甲醇(480ml)，搅拌黄色沉淀10分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(1500ml)，有机层用饱和氯化钠水溶液(1200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。将产物溶于二氯甲烷(2500ml)，蒸发至很小体积，加入异己烷(2000ml)。过滤产物，用异己烷(500ml)洗涤，在真空烘箱中干燥过夜得到乳膏状固体标题化合物(226g)。
1 H-NMR(DMSO-d6)(300MHz) δ：1.9-2.1(m，4H)；2.6(d，2H)；2.7-2.85(m，2H)；2.9-3.05(m，1H)；3.5-3.6(m，1H)；3，6-3.7(m，1H)；3.8(dd，1H)；4.05(t，1H)；4.65-4.75(m，1H)；5.2(t，1H)；7.25(d，2H)。
中间体47A：[3，5-(二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-苯基)氨基甲酸苄基酯
Figure A0380917101202
将3，5-(二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-苯胺(中间体47B)(200g，0.872mol)溶于二氯甲烷(3600ml)和吡啶(120ml)。冷却溶液至-20℃，在1h内滴加氯甲酸苄基酯(149ml)的二氯甲烷(400ml)溶液，在室温下搅拌反应物过夜。褐色溶液用HCl(1M，2250ml)、饱和氯化钠水溶液(2250ml)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发有机溶液至很小体积，加入异己烷(2000ml)，滤出固体，在真空烘箱中干燥过夜得到黄色固体标题化合物(281g)。
1 H-NMR(DMSO-d6)(300MHz) δ：1.9-2.1(m，4H)；2.6(d，2H)；2.7-2.8(m，2H)；2.85-3.0(m，1H)；5.15(s，2H)；7.1(d，2H)7.3-7.45(m，5H)；10.10(s，1H)。
中间体47B：3，5-(二氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-苯胺
Figure A0380917101211
将4-(4-氨基-2，6-二氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-醇(中间体47C)(175g，0.713mol)溶于二氯甲烷(880ml)。加入三乙基硅烷(433ml，2.71mol)，冷却反应混合物至0℃，在2h内滴加TFA(960ml)，在室温下搅拌过夜。加入水(6895ml)，搅拌二相溶液30分钟。用880氨水(800ml，pH＞11)碱化。加入乙醚(6000ml)，有机层用水(2400ml)、饱和氯化钠水溶液(1200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。产物用异己烷(1000ml)稀释，滤出固体，在真空烘箱中于40℃干燥过夜得到黄色固体标题化合物(157g)。
1 H-NMR(CDCl3)(300MHz) δ：1.9(dd，2H)；2.20(m，2H)；2.70(d，2H)；2.85(m，3H)；3.70(brs，2H)；6.10(d，2H)。
中间体47C：4-(4-氨基-2，6-二氟苯基)四氢-2H-噻喃-4-醇
Figure A0380917101212
将3，5-二氟苯胺(250g，1.94mol)溶于THF(3800ml)，冷却至-78℃。在5小时内滴加nBuLi(1.59M，2560ml)，保持温度低于-70℃，将所得白色浆状物搅拌1h。在2.5小时内滴加氯代三甲基硅烷(502ml，4.07mol)的THF(2000ml)溶液，保持温度低于-70℃，让所得黄色浆状物升至室温过夜。将褐色溶液重新冷却至-78℃，在1.5h内滴加nBuLi(1340ml)，保持温度低于-70℃，搅拌反应混合物5h。在2h内滴加四氢噻喃-4-酮(241g，2.07mol)的THF(1500ml)溶液，在加入过程中保持温度低于-70℃，然后让反应物升至室温过夜。用5M HCl(约2000ml)将反应物酸化至pH＜1，用乙醚(2500ml)萃取。有机层用5M HCl(1000ml)洗涤，合并的水层用880氨水碱化至pH 11(1500ml)，然后用乙醚(2500ml×2)萃取，用饱和氯化钠水溶液(1000ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(800ml)，蒸发至很小体积，加入异己烷(1000ml)，用冰冷却。滤出黄色固体，在真空烘箱中于40℃干燥过夜得到287g标题化合物。
1 H-NMR(CDCl3)(300MHz) δ：2.26(d，2H)；2.39(t，4H)；2.65(t，1H)；3.27(t，2H)；3.82(br s，2H)；6.17(m，2H)。
实施例25：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]- 5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(实施例24)(0.5g，1.27mmol)用3-氯过苯甲酸(0.94g，3.8mmol)按照中间体2的方法氧化。硅胶色谱法(含0-10％甲醇的二氯甲烷)处理得到无色固体标题化合物(0.54g)。
MS(ESP)：427.27(MH+)C18H20F2N4O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.88(s，1H)；7.28(d，2H)；5.14(m，1H)；4.76(m，2H)；4.22(m，1H)；3.88(m，1H)；3.37(m，4H)；3.10(d，2H)；2.43(m，2H)；2.24(s，2H)；2.03(d，2H)。
实施例26：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4- 甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-噁唑烷-2-酮，E-异构体
和
实施例27：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4- 甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮，Z-异构体
将(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(实施例24)(1.0g，2.5mmol)用高碘酸钠(0.6g，2.8mmol)按照中间体42和43的方法氧化。反相色谱法(10-25％乙腈的水溶液，包含0.1％三氟醋酸)得到第一种洗脱产物Z-异构体(105mg)，接着洗脱出E-异构体(60mg)标题化合物。
MS(ESP)(E-和Z-异构体)：411(MH+)C18H20F2N4O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) (Z-异构体)δ：7.87(d，1H)；7.25(d，2H)；5.14(m，1H)；4.75(m，2H)；4.21(m，1H)；3.87(m，1H)；3.35(d，1H)；3.20(m，1H)；2.85(m，5H)；2.24(s，3H)；2.05(m，1H)；1.65(d，1H)。
(E-异构体)δ：7.86(s，1H)；7.24(d，2H)；5.11(m，1H)；4.74(m，2H)；4.19(m，1H)；3.84(m，1H)；3.37(m，1H)；17(m，1H)；2.81(m，2H)；2.22(s，3H)；2.02(m，5H)。
实施例28：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯 基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101241
将(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮(WO 01/81350 A1)(0.50g，1.39mmol)，三苯基膦(0.55g，2.1mmol)和5-甲基-1H-四唑(0.18g，2.14mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，用冰水浴冷却。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.41ml，2.58mmol)，在0℃将混合物搅拌4h。加入甲醇(3ml)，然后减压蒸发溶剂，用快速硅胶柱色谱法(含10％乙腈的二氯甲烷)提纯。将色谱提纯后获得的物质从二氯甲烷和乙醚中析出获得标题化合物(0.335g)。
MS(ESP)：851.02(2MH+)C17H17F2N5O4S
1 H-NMR(CDCl3) δ：2.57(s，3H)；3.05(m，2H)；3.26(dd，2H)；3.85(m，2H)；4.01(dd，1H)；4.81(dd，1H)；4.91(dd，1H)；5.02(dd，1H)；5.21(m，1H)；5.78(m，1H)；7.17(m，2H)。
实施例29：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯 基]-5-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101242
将5-乙基-1H-四唑(0.164g，1.67mmol)、(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(WO01/81350 A1)(0.30g，0.84mmol)和聚苯乙烯-三苯基膦(装载1.73mmol/g：Argonaut Technologies，Inc.Foster City，CA USA，1.46g，2.53mmol)溶于无水二氯甲烷(30ml)。加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.33ml，1.68mmol)，将混合物在室温搅拌16h。滤出树脂，用二氯甲烷冲洗。将滤液蒸发至干，用硅胶色谱法(含10％乙腈的二氯甲烷)提纯。将色谱提纯后获得的物质从二氯甲烷和乙醚中析出得到白色粉末状标题化合物(0.26g，71％)。
MS(ESP)：440.0(MH+)C18H19F2N5O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：1.11(t，3H)；2.82(m，4H)；3.37(m，2H)；3.92(m，3H)；4.29(dd，1H)；5.08(dd，1H)；5.15(dd，1H)；5.30(m，1H)；5.77(m，1H)；7.30(d，2H)。
实施例30：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101251
将(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体38)(0.3g，0.99mmol)、5-甲基-1H-四唑(0.17g，2.08mmol)和聚苯乙烯-三苯基膦(装载1.73mmol/g，2.03g)按照实施例29的方法反应。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1至纯净乙酸乙酯)处理得到标题化合物(0.17g)。
MS(ESP)：369(MH+)C16H13FN8O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.46(s，3H)；3.99(dd，1H)；4.36(dd，1H)；5.10(dd，1H)；5.18(dd，1H)；5.31(m，1H)；7.49(dd，1H)；7.74(dd，1H)；7.83(dd，1H)；8.41(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例31：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯 基]-5-[(5-丙基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
此化合物用5-丙基-1H-四唑(0.187g，1.67mmol)和(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(WO01/81350 A1)(0.30g，0.84mmol)按照实施例29的方法制备。获得无色固体标题化合物(0.25g)。
MS(ESP)：454.0(MH+)C19H21F2N5O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：0.86(t，3H)；1.64(m，2H)；2.78(t，2H)；2.85(m，2H)；3.37(t，2H)；3.92(m，3H)；4.29(dd，1H)；5.09(dd，1H)；5.15(dd，1H)；5.30(m，1H)；5.77(m，1H)；7.30(d，2H)。
实施例32：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲 基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
此化合物用(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(中间体19)(1.054g，3.61mmol)和5-甲基-2H-四唑(0.608g，7.23mmol)按照实施例29的方法制备。硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)处理得到粗产物(0.72g)，将其进一步与二氯甲烷和乙醚研磨提纯得到标题产物(0.571g)。还分离出位置异构体产物(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基-5-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.228g)。
MS(ESP)：359.31(MH+)C15H15FN8O2
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.36(s，3H)；2.47(s，3H)；4.00(dd，1H)；4.37(dd，1H)；5.11(dd，1H)；5.19(dd，1H)；5.31(m，1H)；7.50(dd，1H)；7.76(dd，1H)；7.85(dd，1H)；8.32(s，1H)。
实施例33：(5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-[(5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-(羟基甲基)-噁唑烷-2-酮(中间体48)(1.10g，3.39mmol)、5-甲基-2H-四唑(0.347g，4.09mmol)、聚苯乙烯-三苯基膦(装载膦51mmol/g，3.79g，5.72mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.856g，4.11mmol)按照实施例29的方法反应，在硅胶色谱法(含5％甲醇的二氯甲烷)处理后得到标题产物(0.632g)。还分离出位置异构体产物(5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-[(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.369g)。
MS(APCI)：391.0(MH+)C15H15FN8O2S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.47(s，3H)；2.56(s，3H)；4.00(dd，1H)；4.37(t，1H)；4.79(m，1H)；5.11(dd，1H)；5.19(dd，1H)；5.33(m，1H)；7.52(dd，1H)；7.78(dd，1H)；7.86(t，1H)；8.65(d，1H)；8.90(s，1H)。
中间体48：(5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，23-三唑-1-基]苯基}-5-(羟 基甲基)噁唑烷-2-酮
[3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基]氨基甲酸苄基酯(中间体49)(27.4g，76.5mmol)、LiHMDS(1M THF溶液，91ml)和R-(-)-丁酸缩水甘油酯(11.5g，79.7mmol)按照中间体25的方法反应获得粗制的标题化合物(19.4g)，将其直接使用无需再提纯。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.53(s，3H)；3.50-3.78(m，2H)；3.91(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.72-4.83(m，1H)；5.26(t，1H)；7.58(dd，1H)；7.78-7.90(m，2H)；8.62(d，1H)。
中间体49：[3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基]氨基甲酸苄 基酯
Figure A0380917101281
3-氟-4-(3-(甲硫基)-[1H-1，2，3]三唑-1-基)-苯胺(中间体50)(4.65g，20mmol)和氯甲酸苄基酯(4.25g，25mmol)按照中间体26的方法反应。硅胶色谱法(含5％乙酸乙酯的己烷)处理获得无色固体标题化合物(5.86g)。
1 H-NMR(CDCl3) δ：2.57(s，3H)；5.22(s，2H)；7.15(m，1H)；7.31-7.43(m，5H)；7.72(dd，1H)；7.80(dd，1H)；7.94(d，1H)。
中间体50：3-氟-4-(3-(甲硫基)-[1H-1，2，3]三唑-1-基)-苯胺
Figure A0380917101282
14.0g(0.055mol)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-(甲硫基)-1H-[1，2，3]三唑(中间体51)中加入浓HCl(260ml)，然后加入62.1g SnCl2.2H2O(62.1g，0.275mol)。将混合物在搅拌下加热至90℃ 1h。将其冷却至室温，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用乙酸乙酯/己烷结晶得到固体标题化合物(6.96g)。母液用硅胶色谱法(含20-40％乙酸乙酯的己烷)提纯，再获得4.65g产物。
1 H-NMR(CDCl3) δ：2.57(s，3H)；3.69(m)；6.40-6.60(m，2H)；7.57(dd，1H)；7.83(d，1H)。
中间体51：1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-(甲硫基)-1H-[1，2，3]三唑
Figure A0380917101291
4-甲硫基-1，2，3-三唑(1.15g，10mmol)和3，4-二氟-1-硝基苯(1.59g，10mmol)按照中间体27的方法在60℃反应18h。硅胶色谱法(含3-5％乙酸乙酯的己烷)处理获得标题化合物(1.28g)，以及相应的2H-[1，2，3]三唑(0.66g)。通过x-射线分析证实其结构。
1 H-NMR(CDCl3) δ：2.65(s，3H)；7.78(s，1H)；8.14-8.21(m，3H)。
实施例34：(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101292
将(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(羟基甲基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体47)(0.66g，2mmol)、三苯基膦(0.786g，3mmol)、5-甲基四唑(0.303g，3.6mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.59ml，3mmol)按照实施例28的方法反应。硅胶色谱法(含0.2-0.5％甲醇的二氯甲烷，然后是含40％乙酸乙酯的己烷)处理得到标题产物(0.412g)。
MS(ESP)：396.20(MH+)C17H19F2N5O2S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.24(d，2H)；5.27(m，1H)；5.13(m，1H)；5.07(m，1H)；4.26(m，1H)；3.90(m，1H)；2.98(dd，1H)；2.80(dd，2H)；2.67(m，2H)；2.45(s，3H)；2.0(m，4H)。
实施例35：(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]- 5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮(实施例34)(0.5g，1.26mmol)和3-氯过苯甲酸(0.98g，3.8mmol)按照中间体2的方法反应。硅胶色谱法(含1％甲醇的二氯甲烷)处理获得标题化合物(0.405g)。
MS(ESP)：428.0(MH+)C17H19F2N5O4S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.27(d，2H)；5.28(m，1H)；5.14(m，1H)；5.07(m，1H)；4.27(dd，1H)；3.91(m，1H)；3.36(mm，3H)；3.10(d，2H)；2.45(s，3H)；2.43(m，2H)；2.03(d，2H)。
实施例36：(5R)-3-[4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮，Z异构体
将(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮(实施例34)(0.53g，1.34mmol)用高碘酸钠(0.314g，1.47mmol)按照中间体42和43的方法氧化。硅胶色谱法(含0-5％甲醇的二氯甲烷)处理获得与相应E-异构体的混合物，将其用Chiracel OD手性色谱柱分离(用己烷/异丙醇1∶1作为洗脱剂)获得无色固体标题化合物(50mg)。
MS(ESP)：412.02(MH+)C17H19F2N5O3S
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：7.25(d，2H)；5.26(m，1H)；5.11(mm，3H)；4.25(dd，1H)；3.88(m，1H)；3.18(m，1H)；2.95(m，2H)；2.85(m，1H)；2.68(m，2H)；2.44(s，3H)；1.62(d，2H)。
实施例37：(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将5-甲基四唑(0.18g，2.18mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液冷却至0℃，加入氢化钠(0.088g，2.18mmol)，将其搅拌25分钟。加入甲磺酸{(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲酯(WO01/81350 A1)(0.70g，1.90mmol)，搅拌反应物过夜，让温度缓慢升至室温。反应物用乙酸乙酯(150ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空除去乙酸乙酯，粗产物用硅胶柱色谱(含0-4％甲醇的二氯甲烷)处理获得无色固体标题化合物(0.205g)。
MS(ESP)：358.32(MH+)C16H16FN7O2
1 H -NMR(DMSO-d6) δ：2.15(s，3H)；2.43(s，3H)；3.94(dd，1H)；4.31(dd，1H)；5.10(m，2H)；5.27(m，1H)；7.22(s，1H)；7.37(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.65(dd，1H)；7.86(s，1H)。
实施例38：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-乙醇酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯 基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[4-(1-乙酰氧基乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体52)(1.00g，2.10mmol)悬浮于无水甲醇(20ml)。加入氨水的甲醇(2M，10ml)溶液，将混合物在65℃加热。在5分钟后，停止加热，在室温搅拌反应物4h。过滤收集产物，依次用甲醇、乙醚洗涤，真空干燥获得无色固体标题化合物(750mg)。
MS(ESP)：434(MH+)C20H21F2N5O4
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.33(brs，1H)；2.40(s，1H)；3.55(dd，1H)；3.70(dd，1H)；3.89(dd，1H)；4.08(br s，1H)；4.13-4.14(m，2H)；4.18(d，1H)；4.24(dd，1H)；4.64(m，1H)；4.76(d，2H)；5.15(m，1H)；5.89(m，1H)；7.31(d，2H)；7.89(s，1H)。
中间体52：(5R)-3-[4-(1-乙酰氧基乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5- 二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101321
将(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐(中间体53)(1.54g，3.74mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)。加入吡啶(20ml)，将混合物冷却至0℃。加入乙酰氧基乙酰氯(0.80ml，7.48mmol)，在室温下搅拌反应混合物。在16h后，再次加入乙酰氧基乙酰氯(0.80ml，7.48mmol)。在搅拌3天后，将混合物倾入二氯甲烷中，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯)处理得到1.09g标题产物。
MS(ESP)：476(MH+)C22H23F2N5O5
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.11(s，3H)；2.24(s，3H)；2.33(brs，1H)；2.43(brs，1H)；3.58(dd，1H)；3.66(dd，1H)；3.89(dd，1H)；4.09(s，1H)；4.13(s，1H)；4.24(dd，1H)；4.77(d，2H)；4.84(s，1H)；4.88(s，1H)；5.14(m，1H)；5.89(m，1H)；7.31(d，2H)；7.89(s，1H)。
中间体53：(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲 基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101331
将(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(实施例39)(1.74g，3.74mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)，然后加入氯甲酸1-氯乙酯(0.48ml，4.48mmol)。将其搅拌30分钟，然后升至室温。在16h后，将反应混合物真空浓缩。将氨基甲酸氯乙酯中间体溶于甲醇(20ml)，加热至回流。在30min后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩获得标题化合物的盐酸盐(1.5g)，将其直接使用无需再提纯。
MS(ESP)：376(MH+)C18H19F2N5O2
实施例39：(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]- 5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(中间体54)(3.20g，8.01mmol)与二异丙基乙胺(5.60ml，32.04mmol)和1，1-二氯丙酮甲苯磺酰腙(2.8g，9.6mmol)按照实施例3介绍的方法反应。硅胶色谱法(乙酸乙酯)处理得到1.74g标题产物。
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.33(brs，2H)；2.64(dd，2H)；3.05-3.10(m，2H)；3.61(s，2H)；3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.76(2H)；5.14(m，1H)；5.81(brs，1H)；7.27-7.36(m，7H)；7.88(s，1H)。
中间体54：(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5- 二氟苯基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101341
将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(WO 0181350)(10.60g，24.97mmol)溶于乙腈(250ml)和水(25ml)。加入三苯基膦(7.86g，29.96mmol)，在室温搅拌悬浮液约16h。真空浓缩反应混合物。粗制产物用硅胶色谱法(含2.5-5％甲醇的二氯甲烷)提纯获得7.03g标题产物。
MS(ESP)：400(MH+)C22H23F2N3O2
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：1.84(s，2H)；1.93(s，2H)；2.33(brs，2H)；2.63(dd，2H)；3.04-3.07(m，2H)；3.36(brs，1H)；3.47(brs，1H)；3.84(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.95(m，1H)；5.80(m，1H)；7.27-7.36(m，7H)。
实施例40：(5R)-3-(4-{1-[(2S)-2，3-二羟基丙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基}-3，5-二氟苯基)-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101342
将(5R)-3-[4-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体55)(542mg，1.08mmol)溶于四氢呋喃(20ml)。加入盐酸溶液(1N，10ml)，在室温下搅拌反应混合物。在64h后，将溶液倾入乙酸乙酯中，水溶液用乙酸乙酯萃取。水溶液用10％醋酸钠水溶液碱化，用乙酸乙酯再次萃取。用硫酸镁干燥合并的有机物，真空浓缩。硅胶色谱法(含10％甲醇的乙酸乙酯)处理得到254mg标题产物。
MS(ESP)：464(MH+)C21H23F2N5O5
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.32-2.41(m，2H)；3.50(m，1H)；3.57(m，1H)；3.70-3.87(m，2H)；3.89(dd，1H)；4.12-4.40(m，4H)；4.73-4.77(m，3H)；5.04(m，1H)；5.15(m，1H)；5.90(m，1H)；7.30(d，2H)；7.89(s，1H)。
中间体55：(5R)-3-[4-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]羰基}- 1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基] 噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101351
将(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮盐酸盐(中间体53)(1.13g，2.75mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)。加入吡啶(2.22ml，27.50mmol)，将溶液冷却至0℃。加入(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羰基氯(WO 01/81350，0.89g，5.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在2h后，将溶液倾入水中，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯)处理得到542mg标题产物。
MS(ESP)：504(MH+)C24H27F2N5O5
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：1.33(s，3H)；1.36(s，3H)；2.24(s，3H)；2.30-2.48(m，2H)；3.70(m，1H)；3.78(m，1H)；3.89(dd，1H)；4.09-4.26(m，5H)；4.76(d，2H)；4.92(m，1H)；5.14(m，1H)；5.92(m，1H)；7.31(d，2H)；7.89(s，1H)。
实施例41：(5R)-3-[3-氟-4-(1-乙醇酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]- 5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101361
将(5R)-3-[4-(1-乙酰氧基乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(实施例42)(1.06g，2.32mmol)悬浮于无水甲醇(23ml)。加入氨水的甲醇溶液(2M，15ml)，将混合物在65℃加热5分钟，然后置于室温下7h。过滤收集产物，依次用甲醇、乙醚洗涤，真空干燥获得618mg标题化合物。
MS(ESP)：416(MH+)C20H22FN5O4
1 H-NMR(DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.44-2.51(m，2H)；3.55(m，1H)；3.70(m，1H)；3.90(dd，1H)；4.07-4.19(m，4H)；4.25(dd，1H)；4.62(m，1H)；4.77(d，2H)；5.13(m，1H)；6.03(m，1H)；7.27-7.46(m，3H)；7.89(s，1H)。
实施例42：(5R)-3-[4-(1-乙酰氧基乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟 苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
将(5R)-3-[3-氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(中间体56)(2.49g，6.32mmol)悬浮于二氯甲烷(50ml)，冷却至0℃。加入吡啶(5.10ml，63.22mmol)，接着加入乙酰氧基乙酰氯(1.40ml，12.64mmol)，让混合物升至室温。在16h后加入水，有机相用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯)处理得到1.33g标题产物。
MS(APCI)：458(MH+)C22H24FN5O2
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.11(s，3H)；2.24(s，3H)；2.44(m，1H)；2.51(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.66(dd，1H)；3.90(dd，1H)；4.09-4.12(m，2H)；4.25(dd，1H)；4.77(d，2H)；4.83(s，1H)；4.88(s，1H)；5.13(m，1H)；6.03(m，1H)；7.28(dd，1H)；7.39-7.47(m，2H)；7.89(s，1H)。
中间体56：(5R)-3-[3-氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基- 1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(实施例43)(5.13g，11.46mmol)与二异丙基乙胺(0.40ml，2.29mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(1.50ml，13.76mmol)按照中间体53的方法反应获得粗制的标题化合物(4.4g)。
实施例43：(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4- 甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(中间体57)(13g，34mmol)与二异丙基乙胺(23ml，136mmol)和1，1-二氯丙酮甲苯磺酰腙(15.1g，51mmol)按照实施例3的方法反应。硅胶色谱法(含0-5％甲醇的乙酸乙酯)处理得到5.17g标题产物。
MS(ESP)：448(MH+)C25H26FN5O2
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.24(s，3H)；2.45(brs，2H)；2.64(dd，2H)；3.08-3.09(m，2H)；3.61(s，2H)；3.89(dd，1H)；4.06(dd，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；5.99(m，1H)；7.34-7.38(m，8H)；7.88(s，1H)。
中间体57：(5S)-5-(氨基甲基)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3- 氟苯基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101381
按照用于中间体54的相同方法，除了用(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(WO0181350 A1)(21.19g，52.00mmol)作为初始原料。获得13g标题产物。
MS(ESP)：382(MH+)C22H24FN3O2
1 H -NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：1.84(s，2H)；1.93(s，2H)；2.46(br s，2H)；2.63(t，2H)；3.04-3.08(m，2H)；3.48(br s，2H)；3.85(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.93(m，1H)；5.99(m，1H)；7.33-7.52(m，8H)。
实施例44：(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基-5- [(5-甲基-2H-1，2，3-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮
Figure A0380917101382
将5-甲基-1H-四唑(211mg，2.51mmol)加入(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-(甲烷-磺酰氧基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(WO 0181350 A1)(1.00g，2.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。加入三乙胺(0.35ml，2.51mmol)，将混合物在室温搅拌24h。加入N，N-二甲基氨基吡啶(255mg，2.09mmol)，将混合物在75℃加热。在16h后，再次加入5-甲基-1H-四唑(100mg，1.19mmol)，再搅拌1天。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法(含50％-0％己烷的乙酸乙酯)处理得到288mg标题产物。
MS(ESP)：467(MH+)C24H24F2N6O2
1 H-NMR(500MHz，DMSO-d6) δ：2.34(brs，2H)；2.46(s，3H)；2.64(dd，2H)；3.07(brs，2H)；3.61(s，2H)；3.91(dd，1H)；4.28(dd，1H)；5.05-5.17(m，2H)；5.28(m，1H)；5.82(brs，1H)；7.27-7.37(m，7H)。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，
Figure A038091710002C1
                              (I)
其中-N-HET选自以下结构(Ia)-(If)：-
Figure A038091710002C2
      (Ia)                            (Ib)                          (Ic)
Figure A038091710002C3
     (Id)                              (Ie)                          (If)
其中u和v独立为0或1；
R1为(1-4C)烷基；
Q选自Q1-Q6：-
       Q1                     Q2
Figure A038091710003C1
       Q3                      Q4                      Q5                    Q6
其中R2和R3独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；
其中B1为O或S；
其中T选自以下(TA)至(TE)的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2在下文定义)；
(TA)T选自以下基团：-
(TAa)AR1或AR3；或
(TAb)式(TAb1)-(TAb6)基团：-
Figure A038091710003C2
   (TAb1)                                   (TAb2)                                 (TAb3)
   (TAb4)                                   (TAb5)                                   (TAb6)
其中：
R6选自(适当时独立选自)氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、氨基甲酰基和氰基；
R4和R5独立选自氢、卤基、三氟甲基、氰基、叠氮基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷基、(2-4C)链烷酰基氨基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、-CONRcRv和-NRcRv，其中以上R4和R5基团中所含的任何(1-4C)烷基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：羟基或叠氮基(这样的取代基都不在烷氧基的C1上，并且不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不在烷氧基的C1上，并且不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基，Rc同下文定义；
R4和R5还可独立选自(1-4C)烷基{任选被至多3个独立选自以下的基团取代：羟基或叠氮基(这样的取代基都不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基)；Rc同下文定义；且其中
上一段各任选取代基中所含的任何(1-4C)烷基(当R4和R5独立为(1-4C)烷基时)本身任选被至多3个独立选自以下的基团取代：羟基(不在烷氧基的C1上且不包括偕二取代)、氧代、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烷酰氧基、羟基亚氨基、(1-4C)烷氧基亚氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷基SO2-NRv-、(1-4C)烷氧基羰基、-CONRcRv和-NRcRv(不在烷氧基的C1上且不包括偕二取代)；其中Rv为氢或(1-4C)烷基，Rc同下文定义；
或者R4选自以下(TAba)-(TAbc)中的一个基团，或(适当时)R4和R5之一选自以上列出的R4和R5基团，而另一个则选自以下(TAba)-(TAbc)中的一个基团：-
(TAba)式(TAba1)基团
                       (TAba1)
其中Z0为氢或(1-4C)烷基；
X0和Y0独立选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、卤基、氰基、硝基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、RvRwNSO2-、三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或
X0和Y0之一选自上述X0和Y0基团，而另一个则选自苯基、苯基羰基、-S(O)q-苯基(q为0、1或2)、N-(苯基)氨基甲酰基、苯基氨基磺酰基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(O)q-(q为0、1或2)、N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中在(TAba)中任何苯基可以任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤基和(1-4C)烷基磺酰基；
(TAbb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔基；
(TAbc)-X1-Y1AR2、-X1-Y1-AR2a、-X1-Y1-AR2b、-X1-Y1-AR3、-X1-Y1-AR3a或-X1-Y1-AR3b；
其中X1为化学键或-CH(OH)-，Y1为-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-或-C(＝O)O-(CH2)m-；
或者其中X1为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-，Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C(＝S)NH-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；
或者其中X1为-CH2O-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-，Y1为-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C(＝S)NH-(CH2)m-；此外，当X1为-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，则Y1为-SO2-，当X1为-CH2O-或-CH2N((1-4C)烷基)-时，则Y1为-(CH2)m-；其中n为1、2或3；m为0、1、2或3，q为0、1或2；当Y1为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各个m独立选自0、1、2或3；或者
(TB)T选自卤基、甲酰基或-NRv1Rw1；或选自以下基团：
(TBa)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自以下基团：-
(TBaa)CY1或CY2；
(TBab)(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或者
(TBac)(1-4C)烷基{任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2、AR1、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；
其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基；Rv1为氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1为氢、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、甲酰基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q为1或2)；或者
(TC)T选自式(TC1)-(TC4)基团：-
    (TC1)              (TC2)                 (TC3)                (TC4)
其中在(TC1)中：＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC2)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC3)中：m1为0、1或2；＞A3-B3-为＞C(Rq)-CH(Rr)-(Rq和Rr同时为氢时除外)或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；
其中在(TC4)中：n1为1或2；o1为1或2，n1+o1＝2或3；＞A3-B3-为＞C＝C(Rr)-或＞C(Rq)-CH(Rr)-或＞N-CH2-，G为-O-、-S-、-SO-、-SO2-或＞N(Rc)；Rp为氢、(1-4C)烷基(当＞A3-B3-定义这样的取代时除外)、羟基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)链烷酰氧基；
其中在(TC1)、(TC2)和(TC4)中；m1、n1和o1同上文(TC)中的定义：＞A3-B3-为＞N-CH2-，G为＞C(R11)(R12)、＞C＝O、＞C-OH、＞C-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-OH、＞C＝N-(1-4C)烷氧基、＞C＝N-NH-(1-4C)烷基、＞C＝N-N((1-4C)烷基)2(G的以上最后两个(1-4C)烷基任选被羟基取代)或＞C＝N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中＞表示两个单键；
Rq为氢、羟基、卤基、(1-4C)烷基或(1-4C)链烷酰氧基；
Rr为(适当时独立为)氢或(1-4C)烷基；
R11为氢、(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基，R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0、1或2；
除了用G、＞A3-B3-和Rp定义的环取代外，各个环系可以任选在与＞A3-连接原子不相邻的碳原子上进一步被至多两个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、ARc-氧基甲基、ARc-硫甲基、氧代(＝O)(当G为＞N-Rc且Rc为上文定义的(Rc2)基团时除外)或独立选自Rc(当这样的取代基还没有在此处的(TC)中定义时)；并且还选自羟基或卤基(只有当G为-O-或-S-时可为最后两个任选取代基)；
其中ARc选自下文定义的AR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1和CY2，Rc选自下文定义的(Rc1)至(Rc5)；或者
(TD)T选自以下基团：-
(TDa)式(TDa1)-(TDa9)的二环螺环系：-
Figure A038091710008C1
      (TDa1)                     (TDa2)                     (TDa3)
     (TDa4)                  (TDa5)                     (TDa6)                    (TDa7)
       (TDa8)                         (TDa9)
其中：
(i)A4连接基为氮原子或sp3或sp2碳原子(适当时，双键取向为任何取向)；
(ii)标记*和**位置的其中一个环碳原子被一个以下基团置换：-NRc-、＞CH-NHRc、＞CH-NRc-(1-4C)烷基、＞CH-CH2-NHRc、＞CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CH2-链接任选被(1-4C)烷基单或双取代]；前提条件是在含A4的环中，当A4为氮原子或sp2碳原子时，标记*的位置不被-NH-置换；并且在(TDa1)、(TDa4)和(TDa5)的三元环中，标记*的位置不被-NH-置换；
(iii)所述环系任选(进一步)在有效环碳原子上被至多两个独立选自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、氨基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基氨基、(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、AR2-硫甲基、氧代(＝O)(当环中包含＞N-Rc且Rc为(Rc2)时除外)，还选自羟基或卤基；Rc选自下文定义的(Rc1)-(Rc5)；或者
(TDb)式(TDb1)-(TDb14)的含0、1或2个碳原子桥的7-、8-或9-元二环系：-
7-元环骨架
Figure A038091710009C1
[4，1，0]         [3，2，0]          [3，1，1]        [2，2，1]
(TDb1)            (TDb2)             (TDb3)           (TDb4)
8-元环骨架
Figure A038091710009C2
[3，3，0]            [4，2，0]           [4，1，1]           [3，2，1]           [2，2，2]
(TDb5)               (TDb6)              (TDb7)              (TDb8)               (TDb9)
9-元环骨架
Figure A038091710009C3
[4，3，0]           [5，2，0]            [4，2，1]            [3，3，1]            [3，2，2]
(TDb10)             (TDb11)              (TDb12)              (TDb13)              (TDb14)
其中：
(i)含0、1或2个环氮原子(并进一步任选含O或S环杂原子)的环系，当存在环氮原子时，除了不在(TDb1)的3-元环中外，O或S杂原子可在任何位置；
(ii)环系通过任一环中任何位置的[桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)的4-元环中sp2碳原子除外]环氮原子或sp3或sp2环碳原子(适当时，双键取向为任何取向)连接；
(iii)与连接位置不相邻的环碳原子之一被一个以下基团置换(当环中包含O或S杂原子时除外)：-NRc-[不在桥头位置]、＞C(H)-NHRc、＞C(H)-NRc-(1-4C)烷基、＞C(H)-CH2-NHRc、＞C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当置换发生在桥头位置时，就不存在括号中的氢原子，并且其中中心-CH2-链接任选被(1-4C)烷基单或二取代]；前提条件是当环系通过环氮原子或sp2碳原子连接时，-NRc-、O或S对环碳原子的任何置换距离连接位置至少两个碳原子；
(iv)如同(TDa)中描述的二环螺环系，环系任选(进一步)在有效环碳原子上被取代；Rc选自下文定义的(Rc1)-(Rc5)；或者
(TE)T选自以下(TE1)-(TE3)：-
            (TE1)                            (TE2)
              (TE3)
其中m为0、1或2；()n1、()o1、()n1′、()o1′、()p1和()p1′表示长度分别为n1、o1、n1′、o1′、p1和p1′的碳原子链(如同下文定义的AR1任选被取代)，并且独立为0-2，前提条件是(TE1)和(TE2)中n1、o1、n1′和o1′之和不超过8((TE1)的最大环原子数为14，(TE2)的最大环原子数为11)，(TE3)中n1、o1、n1′、o1′、p1和p1′之和不超过6(最大环原子数为12)；
其中Rc选自(Rc1)-(Rc5)：-
(Rc1)(1-6C)烷基{任选被一个或多个(1-4C)链烷酰基取代(包括偕二取代)和/或任选被以下基团单取代：氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如同下文定义的AR1任选被取代)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)；或者在(1-6C)烷基链中除第一个碳原子外的任何碳原子上，任选被一个或多个各自独立选自羟基和氟的基团取代(包括偕二取代)，和/或任选被以下基团单取代：氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；
(Rc2)甲酰基、R13CO-、R13SO2-或R13CS-，其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)：-
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
(Rc2b)(1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；
(Rc2c)(1-10C)烷基{任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代(包括偕二取代)：羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、羧基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：磷酸一酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸一酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-的(1-4C)烷基任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-以及还有AR2和AR3基团中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型基团]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及还有AR2和AR3基团中的AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型基团}；
(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基((1-4C)烷基任选被(1-4C)烷氧基羰基或羧基取代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如(Rc2c)的定义任选被取代}；
(Rc2e)R15O-，其中R15为苄基、(1-6C)烷基{如(Rc2c)的定义任选被取代}、CY1、CY2或AR2b；
(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、或者式(Rc3a)基团
Figure A038091710012C1
                         (Rc3a)
其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；
其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，R17为(1-4C)烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17时)；R16为氰基、硝基、(1-4C)烷基磺酰基、(4-7C)环烷基磺酰基、苯基磺酰基、(1-4C)链烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基；
(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；
(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(Rj)＝CHC(＝O)-，其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或者Rd和Re一起构成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基、羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b；Rj为氢或(1-6C)烷基；
其中
AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；
AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳基环，环中包含至多四个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；
AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分，而非全部的不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；
AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；
AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳基环，环中包含至多四个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；
AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和而非完全不饱和)，通过构成二环系的任一环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任一环的环氮原子连接；
AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；
AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳基环，环中包含至多四个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；
AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分，而非全部的不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任一环的环氮原子连接；
CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基；
CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基；
其中：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)的任选取代基为至多三个独立选自以下的取代基：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)炔基、(1-4C)链烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)链烷酰基氨基{(1-4C)链烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基和(1-4C)烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)上以及烷基(除非另有说明)上另外的任选取代基为至多三个独立选自以下的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷亚磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基为(在有效氮原子上，这样的取代不会导致季铵化作用)(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)链烷酰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个取代基)取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(构成N-氧化物)。
2.权利要求1要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中Q为Q1或Q2。
3.权利要求1或2要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中Q为Q1。
4.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中N-HET选自结构(Id)和(If)。
5.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T选自TA和TC。
6.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，它是式(IB)化合物：
                           (IB)
其中-N-HET为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基；
R1为甲基；
R2和R3独立为氢或氟；
T选自(TAb2，3，5&6)、(TC5)、(TC12a，b和d)以及(TC13a)。
7.权利要求1要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，它是选自以下的化合物：
1)(5R)-3-[4-(1(R，S)-氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
2)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-异丙基)-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
3)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基)-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
4)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-丁基)-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
5)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-乙基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
6)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
7)(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
8)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
9)(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-4-硫吗啉基)苯基]-5-[4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
10)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
11)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
12)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-2，5-二氢噻吩-3-基)-3-氟苯基]-5-[4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
13)(5R)-3-[3-氟-4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[4-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；
14)(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
15)(5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
16)(5R)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛肟)-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
17)(5R)-3-[3-氟-4-[(4-甲醛)-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-戊基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
18)(5R)-3-[3-氟-4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
19)(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
20)(5R)-3-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
21)(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
22)(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮，E-异构体；
23)(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮，Z-异构体；
24)(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
25)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
26)(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-噁唑烷-2-酮，E-异构体；
27)(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮，Z-异构体；
28)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
29)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
30)(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
31)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-丙基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
32)(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
33)(5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]苯基}-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
34)(5R)-3-[4-(四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
35)(5R)-3-[4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
36)(5R)-3-[4-(1-氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮，Z异构体；
37)(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
38)(5R)-3-[3，5-二氟-4-(1-乙醇酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
39)(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
40)(5R)-3-(4-{1-[(2S)-2，3-二羟基丙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-3，5-二氟苯基)-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
41)(5R)-3-[3-氟-4-(1-乙醇酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
42)(5R)-3-[4-(1-乙酰氧基乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
43)(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮；
44)(5R)-3-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)3，5-二氟苯基]-5-[(5-甲基-2H-1，2，3-四唑-2-基)甲基]噁唑烷-2-酮。
8.一种任一项前述权利要求要求保护的化合物的前体药物。
9.一种在温血动物产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-7任一项要求保护的本发明化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
10.用作药物的权利要求1-7任一项要求保护的本发明化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
11.权利要求1-7任一项要求保护的本发明化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物产生抗菌效果。
12.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-7任一项要求保护的本发明化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及药学上可接受的稀释剂或载体。
13.一种制备权利要求1要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，所述方法包括以下方法(a)-(g)之一：
(a)修饰另一个式(I)化合物的HET的取代基R1中的取代基，或者在所述取代基R1上引入新的取代基；
(b)使式(II)化合物：
Figure A038091710020C1
                              (II)
其中Y为可置换基团，与式(III)化合物反应：
                               HET
                              (III)
其中HET(式(Ia)-(If)，已经被取代并且任选被保护)为HET-H游离碱形式或该游离碱形式形成的HET-阴离子；或者
(c)使式(IV)化合物：
                        Q-Z
                        (IV)
其中Z为异氰酸酯、胺或尿烷基团，与式(V)环氧化物反应；或者与相关的式(VI)化合物反应，式(VI)中内部C-原子上的羟基被常规保护，并且在末端碳原子的离去基团Y为常规离去基团：或者
Figure A038091710020C2
                (V)                  (VI)
(d)(i)用过渡金属(例如钯(O))催化，使式(VII)化合物：
Figure A038091710021C1
                           (VII)
其中Y′为上文定义的HET，X为可置换取代基；
与适合提供(TA)-(TE)定义的T取代基的式(VIII)化合物或其类似物偶合反应，其中通过sp2碳原子连接(D＝CH＝C-Lg，其中Lg为离去基团；或在Heck反应条件下进行反应时，Lg也可以为氢)，或其中通过N原子连接(D＝NH)
Figure A038091710021C2
                           (VIII)
其中T1和T2可以相同或不同，或者可以与D一起构成T类环；
(d)(ii)用过渡金属(例如钯(O))催化，使式(VIIA)化合物：
Figure A038091710021C3
                           (VIIA)
其中Y′为上文定义的HET，与化合物[芳基]-X偶合反应，其中X为可置换取代基；
(e)当N-HET为1，2，3-三唑时，叠氮化物(其中在(II)中Y为叠氮基)与取代的乙炔或遮蔽的乙炔进行环加成反应；
(f)当N-HET为1，2，3-三唑时，使Y＝NH2(伯胺)的式(II)化合物与式(IX)化合物反应，式(IX)化合物也就是甲基酮的芳烃磺酰腙在所述甲基被两个取代基(Y′和Y″)进一步偕取代的化合物，所述两个取代基能够从此初始化合物以及中间体取代的腙上以HY′和HY″(或以其共轭碱)被脱去；
          (II：Y＝NH2)                    (IX)
(g)当N-HET为1，2，3-三唑时，可以进行如下位置选择性合成：通过Cu(I)催化作用，使叠氮化物(其中在(II)中Y为叠氮基)与末端炔烃进行环加成反应获得4-取代的1，2，3-三唑；
Figure A038091710022C2
                      (II：Y＝N3)
其后，如果需要可进行以下反应：(i)脱去任何保护基团；(ii)生成药学上可接受的盐；(iii)生成体内可水解的酯。
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