CN1433413A - 新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN1433413A
CN1433413A CN01810697A CN01810697A CN1433413A CN 1433413 A CN1433413 A CN 1433413A CN 01810697 A CN01810697 A CN 01810697A CN 01810697 A CN01810697 A CN 01810697A CN 1433413 A CN1433413 A CN 1433413A
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oxo
oxazolidinyl
fluorophenyl
methylacetamide
pyridine
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李在杰
任元彬
曹宗焕
崔成鹤
李钟镇
朴商国
李太镐
金东九
成铉贞
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East-Asia Pharmaceutical Co Ltd
Dong A Pharmaceutical Co Ltd
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East-Asia Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及新的噁唑烷酮衍生物，其药用盐及其制备方法。更具体地说，本发明涉及在苯环的4－位上具有杂环和杂芳环取代的吡啶或嘧啶部分的噁唑烷酮衍生物。本发明的化合物抗菌谱广，抗菌活性优越和毒性低，使得本发明的化合物可以被用作抗菌剂。

Description

新的噁唑烷酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及新的具有抗菌活性的式1的噁唑烷酮(oxazolidinone)衍生物，其药用盐，以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及它们的制备方法。式1
背景技术
噁唑烷酮化合物用作口服给药的抗菌药，它们非发酵产物，而是人工合成的，其各种结构的衍生物已有报道。例如，美国专利Nos.4,948,801，4,461,773，4,340,606，4,476,136，4,250,318和4,128,654中描述了具有一或两个取代基的3-苯基-2-噁唑烷酮衍生物。EP 0312000、药物化学杂志(J.Med.Chem.)32，1673(1989)、和J.Med.Chem.33，2569(1990)、四面体(Tetrahedron)，45，123(1989)中公开了式2的3-[(单取代的)苯基]-2-噁唑烷酮衍生物。式2
Pharmcia和Upjohn研发出式3和4的噁唑烷酮衍生物(WO93/23384，WO 95/14684和WO 95/07271)。式3的噁唑烷酮衍生物已经成功地获得了美国FDA(食品和药品管理局)的批准，即将进入市场。然而，发现这些常规合成的噁唑烷酮化合物存在着缺点，即表现抗窄细菌谱的抗菌活性、对人有毒性、以及体内治疗活性差。式3式4
Figure A0181069700222
WO 93/09103公开了式1的噁唑烷酮衍生物，其中在苯环的4位上被杂环例如噻唑，吲哚，噁唑，和喹啉(quinole)以及吡啶取代。然而，这些噁唑烷酮衍生物并没有提供足够的药效，因为其中的杂环携带简单的取代基例如烷基或氨基。
发明概述
在本发明的研究中，本发明人为了克服现有技术中存在的上述问题，对噁唑烷酮衍生物进行了深入和广泛的研究，结果发现在苯环的4位上被吡啶或嘧啶衍生物取代的噁唑烷酮衍生物具有抗广谱细菌的强效抗菌活性，其抗菌活性在体内仍然维持很高。
因此，本发明的一个目的在于提供式1的噁唑烷酮衍生物，其拥有抗广谱细菌的强烈抑制活性，以及其药用盐。
本发明的另一个目的在于提供这种式1的噁唑烷酮衍生物或其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种含有这种式1的噁唑烷酮衍生物或其药用盐作为治疗有效成分的药物组合物。发明详述
按照本发明的一个方面，提供了式1的噁唑烷酮衍生物：式1
Figure A0181069700231
其中，R1为H，F，Cl或CF3；R2为 或
Figure A0181069700233
其中R3为
1)H，
2)C1-C4烷氧基，或任选地被R5取代的哌嗪基，其中R5为：
(a)H；
(b)三苯甲基；
(c)取代的或无取代的乙酰基，条件是取代的乙酰基选自苄氧乙酰基，乙酰氧乙酰基，羟基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰氧乙酰基，卤素取代的乙酰基，吗啉-4-基乙酰基(morpholi-4-nylacetyl)，咪唑-1-基羰基氧基乙酰基，C1-C3烷氧基羰基甲基氨基乙酰基，C1-C3烷氧基乙酰基，t-丁基乙酰基，任选地被C1-C3烷氧基取代的苯基乙酰基，和C1-C3烷氧基氧代乙酰基；
(d)取代的或无取代的苯甲酰基，条件是取代的苯甲酰基选自C1-C4烷氧基苯甲酰基，三卤代甲基苯甲酰基和硝基苯甲酰基；
(e)取代的或无取代的羰基，条件是取代的羰基选自C1-C4卤代烷基羰基，苯氧羰基，和苄氧羰基；
(f)C1-C3烷氧基苯基(C1-C3alkoxyphenyl of)；
(g)任选地被C1-C3烷基取代的丙烯酰基；
(h)烟酰基；
(i)新戊酰基；
(j)丁烯酰基，或
(k)n-戊酰基，R4为：H；叠氮基；-(C＝O)1-R6；-NR7R8；-(CH2)m-R9；或-OR10，
其中R6为：H；C1-C3烷氧基；氨基；C1-C3烷基氨基；或C1-C3羟基烷基氨基，l为1或2的整数，R7和R8，可以相同或不同地代表，
(a)H；
(b)任选地被一或二个苯基取代的C1-C4烷基，或被C1-C3烷基氨基取代的C1-C4烯基；
(c)取代的或无取代的乙酰基，条件是取代的乙酰基选自乙酰氧乙酰基，羟基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰氧乙酰基，C1-C3烷氧基乙酰基，氨基乙酰基，叠氮基乙酰基，乙酰氨基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰基，氨基丙酰基，和羟基丙酰基；或
(d)烟酰基，
R9为：H；叠氮基；羟基；C1-C3烷基氨基乙酰氧基；乙酰基硫基(acetylthio)，巯基，氰基，卤原子，或5-或6-元杂环，
m为1-4的整数，
R10为：H；C1-C3烷基；乙酰基；烷氧基烷基；甲磺酰基；或选自下组的杂环：
a)含有一或多个N或O作为环原子的5-或6-元杂环，优选由下式代表的杂环：
Figure A0181069700251
b)含有至少一个氮或氧原子或者二者作为环原子的5-元杂环，其中任何一个碳原子被两个氢原子饱和或与氧(酮基)，氮(亚氨基)或硫(硫酮基)形成双键，优选为下式：
其中A，B，和D，可以相同或不同地各自代表碳，氧或氮原子，和E代表两个氢原子，一个氧，一个硫，或一个氮原子，更优选为下式：c)含有C，N，O或S作为环原子的5-或6-元杂芳环，优选下式的具有一或两个N或O，或至少一个氮和至少一个氧原子一起，作为环原子的杂芳环：
Figure A0181069700254
其中R11和R12相同或不同，各自代表：
(i)H，F，Cl，Br或I；
(ii)任选地被至少一个取代基取代的C1-C4烷基，条件是取代的烷基选自羟基烷基，烷氧基羰基烷基，三卤代烷基，乙酰氧基烷基，烷基氨基烷基，烷氧基烷基，和甲磺酰氧基烷基；
(iii)取代的或无取代的乙酰基，条件是取代的乙酰基选自乙酰氧乙酰基，羟基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰氧乙酰基，C1-C3烷氧基乙酰基，氨基乙酰基，叠氮基乙酰基，乙酰氨基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰基，氨基丙酰基，和羟基丙酰基；
(iv)叠氮基，羟基，巯基，氰基，酮基(ketone)，或氨基；
(v)取代的或无取代的亚氨基，条件是取代的亚氨基选自羟基亚氨基，烷基亚氨基，烷氧基亚氨基或甲磺酰氧基亚氨基；
(vi)任选地被烷氧基羰基取代的肼基(hydrozino)；
(vii)-OR13，其中R13为H，C1-C3烷基，乙酰基，烷氧基烷基，羟基乙酰基或甲基磺酰基；
(viii)-NR14R15，其中R14和R15独立地代表H，C1-C3烷基，乙酰基，烷氧基烷基，羟基乙酰基或甲基磺酰基；
(ix)-(C＝O)-(R16)n-，其中R16为：
1)C1-C6烷基，或任选地被C1-C3烷基取代的烯基；
2)烷氧羰基；
3)乙酰氧基甲基，苄氧基甲基，羟基甲基，C1-C3烷基乙酰氧基甲基，卤代甲基，C1-C3烷氧基甲基，吗啉基甲基，C1-C3烷氧基羰基甲基，氨基甲基，C1-C3甲基磺酰氧基甲基，烷氧基氧代甲基(alkoxyoxomethyl)，C1-C3烟酰氧基甲基，烷氧基苯基甲基，苄基，或三卤代甲基；
4)C1-C3烷氧基，苯氧基，烯丙氧基，C1-C3卤代烷氧基，任选地被硝基(nitoro)取代的苄氧基，或9-芴基甲氧基；
5)烟酰基甲基；或
6)5-或6-元杂环
优选地，式1化合物的具体例子包括：
1)(S)-[N-3-(4-嘧啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例1的化合物)
2)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例2的化合物)
3)(S)-[N-3-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例3的化合物)
4)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例4的化合物)
5)(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例5的化合物)
6)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例6的化合物)
7)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例7的化合物)
8)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例8的化合物)
9)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例9的化合物)
10)(S)-[N-3-(4-(2-(4-二甲基氨基乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例10的化合物)
11)(S)-[N-3-(4-(2-(4-溴乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例11的化合物)
12)(S)-[N-3-(4-(2-(4-吗啉-4-基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例12的化合物)
13)(S)-[N-3-(4-(2-(4-咪唑-1-基羰基氧基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例13的化合物)
14)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氯乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例14的化合物)
15)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基氨基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例15的化合物)
16)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-甲氧基苯基哌嗪-4-基)乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例16的化合物)
17)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例17的化合物)
18)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例18的化合物)
19)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基氧代乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例19的化合物)
20)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例20的化合物)
21)(S)-[N-3-(4-(2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例21的化合物)
22)(S)-[N-3-(4-(2-(4-t-丁基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例22的化合物)
23)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例23的化合物)
24)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，3-二甲基丙烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例24的化合物)
25)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例25的化合物)
26)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例26的化合物)
27)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例27的化合物)
28)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例28的化合物)
29)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，5-二硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例29的化合物)
30)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丁烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例30的化合物)
31)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例31的化合物)
32)(S)-[N-3-(4-(2-(4-n-戊酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例32的化合物)
33)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(1-溴乙基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例33的化合物)
34)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例34的化合物)
35)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例35的化合物)
36)(S)-[N-3-(4-吡啶-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例36的化合物)
37)(S)-[N-3-(4-(2-氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例37的化合物)
38)(S)-[N-3-(4-(3-甲氧基羰基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例38的化合物)
39)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例39的化合物)
40)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例40的化合物)
41)(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例41的化合物)
42)(S)-[N-3-(4-(2-咪唑-1-基-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例42的化合物)
43)(S)-[N-3-(4-(2-吗啉-4-基-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例43的化合物)
44)(S)-[N-3-(4-(2-三苯甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例44的化合物)
45)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例45的化合物)
46)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例46的化合物)
47)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例47的化合物)
48)(S)-[N-3-(4-(2-三苯甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例48的化合物)
49)(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例49的化合物)
50)(S)-[N-3-(4-(2-羟基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例50的化合物)
51)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例51的化合物)
52)(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例52的化合物)
53)(S)-[N-3-(4-(2-羟基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例53的化合物)
54)(S)-[N-3-(4-(N-2-二甲基氨基乙酰氧乙酰氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例54的化合物)
55)(S)-[N-3-(4-(2-甲基氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例55的化合物)
56)(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例56的化合物)
57)(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例57的化合物)
58)(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺羟基丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲基纤维素)(实施例58的化合物)
59)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例59的化合物)
60)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例60的化合物)
61)(S)-[N-3-(4-(2-甲基磺酰氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例61的化合物)
62)(S)-[N-3-(4-(2-氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例62的化合物)
63)(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基乙酰氧基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例63的化合物)
64)(S)-[N-3-(4-(2-(2-羟基乙基)氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例64的化合物)
65)(S)-[N-3-(4-(2-N，N-二(2-羟基乙基)氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例65的化合物)
66)(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例66的化合物)
67)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例67的化合物)
68)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例68的化合物)
69)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例69的化合物)
70)(S)-[N-3-(4-(2-(4-二甲基氨基乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例70的化合物)
71)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氯乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例71的化合物)
72)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例72的化合物)
73)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例73的化合物)
74)(S)-[N-3-(4-(2-(4-吗啉基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例74的化合物)
75)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基氨基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例75的化合物)
76)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例76的化合物)
77)(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例77的化合物)
78)(S)-[N-3-(4-(2-咪唑-1-基)甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例78的化合物)
79)(S)-[N-3-(4-(2-吗啉-4-基)甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例79的化合物)
80)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰基硫基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例80的化合物)
81)(S)-[N-3-(4-(2-巯基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例81的化合物)
82)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基磺酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例82的化合物)
83)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例83的化合物)
84)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基氧代乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例84的化合物)
85)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例85的化合物)
86)(S)-[N-3-(4-(2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例86的化合物)
87)(S)-[N-3-(4-(2-(4-四丁基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例87的化合物)
88)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例88的化合物)
89)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，5-二甲氧基苯基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例89的化合物)
90)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，3-二甲基丙烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例90的化合物)
91)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例91的化合物)
92)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例92的化合物)
93)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例93的化合物)
94)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例94的化合物)
95)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丁烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例95的化合物)
96)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三氟甲基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例96的化合物)
97)(S)-[N-3-(4-(2-(4-n-戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例97的化合物)
98)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例98的化合物)
99)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烯丙氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例99的化合物)
100)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(1-氯乙基)氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例100的化合物)
101)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-硝基苄基)氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例101的化合物)
102)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例102的化合物)
103)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(9-芴基甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例103的化合物)
104)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例104的化合物)
105)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例105的化合物)
106)(S)-[N-3-(4-(2-氟甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例106的化合物)
107)(S)-[N-3-(4-(2-氰基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例107的化合物)
108)(S)-[N-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例108的化合物)
109)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-羟基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例109的化合物)
110)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例110的化合物)
111)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例111的化合物)
112)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-甲基磺酰氧基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例112的化合物)
113)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基甲基)咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例113的化合物)
114)(S)-[N-3-(4-(2-氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例114的化合物)
115)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例115的化合物)
116)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲胺肟哌嗪(carboxamideoximpiperazin)-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例116的化合物)
117)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧代-哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例117的化合物)
118)(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例118的化合物)
119)(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，3，4，6，7-六氢-5-氧代-1，4-二氮杂(diazepan)-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例119的化合物)
120)(S)-[N-3-(4-(2-N-(二甲基氨基亚甲基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例120的化合物)
121)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例121的化合物)
122)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基磺酰氧基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例122的化合物)
123)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例123的化合物)
124)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基肼基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例124的化合物)
125)(S)-[N-3-(4-(2-N-(L-丙氨酰)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例125的化合物)
126)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例126的化合物)
127)(S)-[N-3-(4-(2-二甲氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例127的化合物)
128)(S)[N-3-(4-(2-烟酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例128的化合物)
129)(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例129的化合物)
130)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例130的化合物)
131)(S)-[N-3-(4-(2-N，N-(羟基乙酰基)甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例131的化合物)
132)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例132的化合物)
133)(S)-[N-3-(4-(2-(2-羟基丙酰基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例133的化合物)
134)(S)-[N-3-(4-(2-(3-氨基-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺(实施例134的化合物)
135)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例135的化合物)
136)(S)-(N-3-(4-(2-(1-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺(实施例136的化合物)
137)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，3，4)-噁二唑-2-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例137的化合物)
138)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例138的化合物)
139)(S)-[N-3-(4-(2-(1-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例139的化合物)
140)(S)-[N-3-(4-(2-(2-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例140的化合物)
141)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基-(1，2，3)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例141的化合物)
142)(S)-[N-3-(4-(2-(3-吡咯啉基(pyrrolynyl))-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例142的化合物)
143)(S)-[N-3-(4-(2-(2-氧代-(1，3)-噁唑烷-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例143的化合物)
144)(S)-[N-3-(4-(2-((1，3)-噁唑-5-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例144的化合物)
145)(S)[N-3-(4-(2-((1，2，4)-噁二唑-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例145的化合物)
146)(S)-[N-3-(4-(2-((1，2，3)-三唑-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例146的化合物)
147)(S)-[N-3-(4-(2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例147的化合物)
148)(S)-[N-3-(4-(2-(-2-氧代-(1，3)-咪唑烷-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例148的化合物)
149)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例149的化合物)
150)(S)-[N-3-(4-(2-(-2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例150的化合物)
151)(S)-[N-3-(4-(2-(5-羟基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例151的化合物)
152)(S)-[N-3-(4-(2-(5-四唑基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例152的化合物)
153)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲氧基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例153的化合物)
154)(S)-[N-3-(4-(2-(5-三氯甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例154的化合物)
155)(S)-[N-3-(4-(2-(5-二甲基氨基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例155的化合物)
156)(S)-[N-3-(4-(2-(5-氨基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例156的化合物)
157)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氨基-1-哌啶基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例157的化合物)
158)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧基甲基羰基氨基-哌啶-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例158的化合物)
159)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基甲基羰基氨基-哌啶-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例159的化合物)
160)(S)-[N-3-(4-(2-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例160的化合物)。式1化合物的更优选的例子包括；
1)(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例129的化合物)，
2)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，3，4)-噁二唑-2-基)-吡啶-5-基)3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例137的化合物)，
3)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例138的化合物)，
4)(S)-[N-3-(4-(2-(1-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例139的化合物)，和
5)(S)-[N-3-(4-(2-氧代-(1，3)-噁唑烷-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(实施例143的化合物)。
对于药用盐，优选为用药用游离酸制备的酸加成盐。无论游离酸为有机酸或无机酸，只要它是药用的就可以使用。无机游离酸的例子包括盐酸，溴酸，硫酸，和磷酸。可使用的有机游离酸的例子是柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，葡糖酸，甲磺酸，醛糖酸，琥珀酸，4-甲苯亚磺酸，半乳糖醛酸(galuturonic acid)，embonic acid，谷氨酸，和天冬氨酸。
例外，式1化合物的药用盐可以用碱制备。供使用的是药用金属，尤其是碱金属。使用的金属的例子包括钠和钾。
按照本发明的另一方面，提供了式1噁唑烷酮衍生物的制备方法。如下列反应路线1所示，通过使三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物2与吡啶衍生物3在钯催化剂存在下反应，制备得到噁唑烷酮衍生物。反应路线1(其中R1，R2和X分别如上所定义)。
制备本发明的噁唑烷酮衍生物的详细的反应路线如下面的反应路线2所示。如反应路线2所示，噁唑烷酮衍生物通过以下步骤制备：
a)胺化羟甲基噁唑烷酮衍生物4的羟基，得到胺化合物5(步骤1)，
b)用乙酸酐乙酰化胺化合物5，得到乙酰化合物6(步骤2)，
c)卤化乙酰化合物6的苯环，得到卤代化合物7(步骤3)；
d)在钯催化剂存在下甲锡烷化卤代化合物7，得到三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物2(步骤4)，和
e)在钯催化剂存在下，用吡啶或嘧啶基团取代噁唑烷酮衍生物2的三甲基甲锡烷基，得到化合物1(步骤5)。反应路线2
其中R1和R2如上所定义，和X为卤原子。
下面，将逐步详细描述本发明的噁唑烷酮衍生物的制备方法。
用作反应路线4起始原料的式4的羟甲基噁唑烷酮衍生物，可以按照公知的方法合成。例如，将苄氧羰基引入苯胺的胺基，然后在强碱存在下，与丁酸缩水甘油酯反应，得到所述起始原料。适于在该合成反应中使用的强碱的例子包括n-丁基锂，sec-丁基锂和tert-丁基锂，优选n-丁基锂。合成反应优选在-78℃下进行。
在步骤1中，将羟基甲基噁唑烷酮衍生物4的羟基转化成胺基。其中，离去基团首先与羟基结合，以形成叠氮基，然后将叠氮基还原成胺基。
适合用作离去基团的是甲磺酰基，对-甲苯磺酰基，和卤素。优选地，离去基团的结合在0℃下进行。
因为叠氮化合物是一种很好的亲核试剂，离去基团，例如甲磺酰基，对-甲苯磺酰基或卤素，可以容易地通过亲核置换被叠氮基取代。在这个反应中，使用的叠氮钠的量相对于反应物甲基噁唑烷酮衍生物约为1-3当量。亲核置换优选在溶剂中、在80-110℃下进行1-2小时，溶剂的例子为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和1，4-二氧杂环己烷。
接下来，还原产生的叠氮化合物，得到式5的伯胺。该反应通过催化氢化或通过使用三苯膦实现。对于催化氢化，优选在室温下、在氢气压下、利用在选自四氢呋喃，甲醇或其混合物的溶剂中的钯进行。当使用三苯膦时，叠氮化合物在加有少量水的四氢呋喃溶液中回流2小时，产生伯胺。
在步骤2中，将步骤1中得到的式5的胺化合物，在碱存在下与乙酸酐反应，得到式6的相应化合物。适于在该乙酰化反应中使用的碱是三乙胺，吡啶，和二异丙基乙基胺。
在步骤3中，式6的化合物在其苯环的4位上被卤化，产生式7的相应化合物。
用于取代苯环的优选的卤化物为碘化物。碘化反应优选如下进行，即，使式6的化合物与单独的一氯化碘(ICl)，或在三氟乙酸银(CF3COOAg)存在下与碘，在室温下反应。
在步骤4中，苯环4位上的卤素基通过与六甲基二锡(hexametylditin)在钯催化剂存在下反应，被三甲基甲锡烷基置换，得到式2的三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物。二氯双三苯膦钯(II)，或四三苯膦(tetrakistriphenylphosphine)钯(0)用作钯催化剂。
该置换反应优选90-120℃、在溶剂，例如1，4-二氧杂环己烷，二甲基甲酰胺，或四氢呋喃中进行。
在步骤5中，使式2的三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物与式3的吡啶或嘧啶衍生物在钯(0)或钯(II)催化剂存在下反应，制备本发明的噁唑烷酮化合物。
优选地，该反应在60-150℃下进行约30分钟到12小时。作为反应的溶剂，可以单独使用二甲基甲酰胺，1，4-二氧杂环己烷，和四氢呋喃，或者使用它们的混合物。
在本发明的应用中，式3的卤化吡啶可以按照反应路线3所示从以下化合物制备，例如二溴吡啶和吡啶。该制备方法在以下文献中有报道(J.Medicinal Chem.V41，2399(1998)，Chem.Pharm.Bull，314(1996)，J.Med.Chem.957(2000)，J.Med.Chem.1230(2000)，J.Med.Chem.1086(1991)，J.Med.Chem.2837(1997)，J.Med.Chem.2019(1998))。反应路线3
其中，R2和X如上所定义。
当R2为哌嗪基嘧啶，式1化合物的合成通过反应路线4的中间体进行。反应路线4
其中，R1和R3分别如上所定义，X为卤原子。
如反应路线4所示，式2化合物的三甲基甲锡烷基被三苯甲基-保护的哌嗪联嘧啶置换，然后用盐酸溶液除去保护基团。得到的去保护的式11化合物在哌啶部分的胺基上被取代，合成的式12的化合物。
当R2为吡啶，式1化合物的合成通过反应路线5的中间体进行。反应路线5
Figure A0181069700441
其中R1，R2，R6和X分别如上所定义，L为一种典型的离去基团，优选为卤素或甲基羰基氧基。
如反应路线5所示，使式2的三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物与氰基吡啶衍生物反应，合成式13的中间体，用羟胺(hydroxylamine)对其氰基进行亚胺化(imination)，形成式14的相应化合物。其与羧酸衍生物反应，结果被环化形成所需的化合物。
对于式13的中间体的合成，通过使反应物在100-120℃、在有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷或四氢呋喃中回流4-10小时进行。
在碳酸氢钠和羟胺盐酸盐的存在下，将式13的化合物在回流温度下亚胺化2-5小时。可以使用醇作为溶剂，优选乙醇，甲醇或异丙醇。
式14的化合物与活化的羧酸衍生物反应，产生式1的噁唑烷酮衍生物。活化的羧酸衍生物为R6被取代的酰氯，或乙酸酐。环化反应在回流温度下、在溶剂例如吡啶，四氢呋喃或丙酮中进行4-8小时。
按照本发明的进一步方面，提供了一种含有式1化合物作为提供抗菌活性的有效成分的药物组合物。
对于药物组合物的配制，将至少一种式1化合物与至少一种对人无毒且无活性的药用赋形剂混合。
式1的化合物可以经口或非肠道途径给药，可以以常规的药物剂型使用。
也就是说，式1的化合物可以配制成各种口服或非肠道给药剂型。在制剂中，可以使用药用稀释剂、赋形剂和/或载体，包括填料，增稠剂，粘合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，等。口服给药的固体剂型的例子是片剂，丸剂，粉末剂，颗粒剂，和胶囊剂。这些固体剂型通过将至少一种式1的化合物与至少一种赋形剂例如淀粉，碳酸钙，蔗糖，乳糖，明胶，等混合制备。除了赋形剂，可以加入润滑剂例如硬脂酸镁。
作为口服给药的液体剂型的例子，悬浮液、内部溶液(internalsolutions)、乳剂、糖浆等可以含有简单的稀释剂，例如水和液体石蜡，以及润湿剂，甜味剂，香精，和/或防腐剂。
非肠道给药的剂型包括无菌水溶液，非水溶剂，悬浮剂，乳剂，冻干剂，栓剂等。在配制非水溶剂和悬浮剂时，可以使用植物油，例如丙二醇和聚乙二醇，或可注射的酯例如油酸乙酯。作为栓剂的基质，Witepsol，聚乙二醇，吐温61，可可油，laurinic acid，和甘油明胶(glycerogelatine)是有用的。
通常，式1的化合物可以以1.2g的总剂量给成人给药，每天2到3次。然而，可以根据具体情况改变剂量，包括，例如，物理组成和患者体重、疾病种类和严重程度、给药途径和给药间隔等。
发现式1的化合物不仅表现对广谱细菌具有抑制活性，而且其在体内的抗菌活性及其优秀。例如，本发明的化合物可以针对各种人和动物病原体发挥强大的抗菌活性，包括革兰氏阳性的细菌例如葡萄球菌(Staphylococi)、肠球菌(Enterococci)、和链球菌(Streptococi)，厌氧微生物例如类杆菌(Bacteroides)和梭菌(Clostridia)，以及抗酸微生物例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和鸟分枝杆菌(Mycobac terium avium)。
参照下面的实施例可以对本发明有更好的理解，这些实施例为说明的目的阐述，而不构成对本发明的限制。<制备实施例1>N-苄氧羰基-3-氟苯胺的制备
将100g(0.90moles)3-氟苯胺溶解于1L四氢呋喃(THF)，将150g(1.8moles)碳酸氢钠加入该溶液。冷却到0℃后，向该溶液中缓慢加入154ml(1.08moles)N-苯甲氧甲酰氯(CbzCl)，用于反应。温度维持在0℃，使反应混合物在搅拌下反应2小时。之后，用0.5L乙酸乙酯萃取反应液。分层后，有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，真空浓缩。残留物用n-己烷洗涤两次，得到白色晶体状题述化合物132g，产率85％。<制备实施例2>(R)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇
将制备实施例1中制备的133g(0.54moles)N-苄氧羰基-3-氟苯胺溶解于1.3L THF，然后将该溶液冷却到-78℃。在氮气下，向该溶液中缓慢加入370mL n-丁基锂(n-BuLi，1.6M/n-己烷，0.59moles)，然后搅拌10min。小心加入84ml(1.1moles)(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯后，在相同温度下搅拌反应混合物2小时，然后在室温下静置24小时，以便反应。反应完全后，向该溶液中加入氯化铵(NH4Cl)溶液，然后在室温下用0.5L乙酸乙酯萃取。由此分离出的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，真空浓缩。将残留物溶解于100mL乙酸乙酯，然后用n-己烷洗涤，得到白色晶体，其经纯化得到题述化合物。80g.产率70％.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(dd，1H)，4.69(m，1H)，4.02(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.60(br dd，2H)<制备实施例3>(R)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯的制备
将55.1g(0.26mol)(R)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]乙醇溶解于300mL二氯甲烷，然后在0℃下，向该溶液中缓慢加入54.4ml(0.39moles)三乙胺和24ml(0.312moles)甲磺酰氯。在0℃下搅拌约40分钟后，向溶液中加入水，用氯仿萃取，在无水硫酸镁上干燥，真空浓缩，干燥，得到题述化合物。78.3g.<制备实施例4>(R)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物的制备
将78g(0.27moles)(R)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]乙基磺酸甲酯溶解于800mL二甲基甲酰胺，然后向溶液中加入26.3g(0.41moles)叠氮钠，在100℃下搅拌2小时。加水使溶液分层，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层脱水，真空浓缩，干燥，得到题述化合物。70g.<制备实施例5>(S)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺的制备
将70g(R)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物溶解于四氢呋喃(400ml)和甲醇(80ml)的混合液，在室温、氢气下，在8g钯上碳(Pd/C)的存在下，搅拌还原该叠氮化物24小时，然后过滤和真空浓缩，得到题述化合物。54.6g<制备实施例6>(S)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将54.6g(0.26moles)(S)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺溶解于500mL二氯甲烷，在0℃下使该溶液与36.8ml(0.39moles)乙酸酐在72.4ml(0.52moles)三乙胺存在下搅拌反应1小时。之后，向反应混合液中加入水，用氯仿萃取。由此得到的有机层用盐水洗涤，干燥，和真空浓缩，得到象牙色粉末，用n-己烷洗涤该粉末三次，得到题述化合物。49.6g.产率76％.<制备实施例7>(S)-[N-3-(4-碘-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将54.5g(0.22moles)(S)-[N-3-(3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]乙基乙酰胺溶解于乙酸(2.5L)和三氟乙酸(700ml)的混合液，然后在室温下向其中缓慢加入455.7g(2.8moles)一氯化碘(ICl)在300mL乙酸中的溶液。在室温搅拌下，进行碘化反应15小时，然后加入二乙基醚，产生沉淀。过滤后，将沉淀溶解于氯仿和甲醇的混合液，硫代硫酸钠和碳酸氢钠(NaHCO3)洗涤，脱水。真空浓缩残留物，干燥得到题述化合物。59.5g.产率80.4％
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(t，1H)，7.82(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.18(dd，1H).4.74(m，1H)，4.10(t，1H)，3.73(dd，1H)，3.40(br dd，2H)，1.83(s，3H)<制备实施例8>(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将50g(S)-[N-3-(4-碘-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于660mL1，4-二氧杂环己烷，然后将其与52g六甲基二锡(hexamethylditin)在9.3g二氯双三苯膦钯(II)存在下回流反应2小时。反应液用硅藻土(cellite)过滤，真空浓缩滤液。从残留物通过柱层析分离出题述化合物。45g.<制备实施例9>2-哌嗪-1-基-5-碘嘧啶的制备
将2g1-(2-嘧啶基)哌嗪溶解于乙酸(5ml)，水(1ml)和硫酸(0.15ml)的混合液，该溶液与0.86g碘在0.38g高碘酸存在下，在100℃搅拌反应6小时。将氯仿加入反应混合液，然后用碳酸氢钠和盐水洗涤。将由此得到的有机层脱水，过滤和真空浓缩。柱层析纯化得到题述化合物。600mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.16(s，2H)，3.87(m，4H)，3.01(m，4H)<制备实施例10>2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)-5-碘嘧啶的制备
将13g2-哌嗪-1-基-5-碘嘧啶溶解于100mL二氯甲烷，然后将其与15g三苯甲基氯在室温下在16mL三乙胺存在下搅拌反应1小时。向反应混合液中加入二氯甲烷，有机层用水和盐水洗涤后，脱水，过滤和真空浓缩。残留物用乙酸乙酯和少量甲醇纯化，得到题述化合物。10g.
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(s，2H)，7.49(m，5H)，7.23(m，10H)，3.86(m，4H)，2.33(m，4H)<制备实施例11>2-乙酰氨基-5-溴吡啶的制备
将1g2-氨基-5-溴吡啶溶解于29mL吡啶，然后将其与0.61ml乙酰氯在室温下搅拌反应15小时，使其乙酰化。加入水后，用乙酸乙酯萃取反应混合液，由此得到的有机层用盐水洗涤。脱水，过滤和真空浓缩有机层，得到一种固体，然后将其在乙醇和己烷中重结晶，得到题述化合物。1.06g.产率85％.
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.34(d，1H)，8.18(d，1H)，7.79(dd，1H)，2.18(s，3H)<制备实施例12>2-乙酰氧乙酰氨基-5-溴吡啶的制备
将1g2-氨基-5-溴吡啶溶解于29mL二氯甲烷，然后将其与0.93mL乙酰氧乙酰氯在1.61mL三乙胺存在下在室温下搅拌反应1小时。向反应混合液加入水，然后用二氯甲烷萃取。由此得到的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。在乙醚中重结晶浓缩物，得到题述化合物。615mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.32(d，1H)，8.15(d，1H)，7.82(dd，1H)，4.73(s，2H)，2.21(s，3H)<制备实施例13>2-(1-四唑基)-5-溴吡啶的制备
将1.0g2，5-二溴吡啶溶解于10mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，向该溶液中加入0.5g1，2，3，4-四唑和1.75g碳酸钾。在100℃搅拌下使反应混合液反应3小时。反应完全后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将由此得到的有机层脱水，过滤和浓缩，将浓缩物进行柱层析，得到题述化合物。0.8g.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s.1H)，8.80(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.00(d，1H)<制备实施例14>2-[5-甲基-(1，3，4)-噁二唑-2-基]-5-溴吡啶的制备
将1g2-(5-四唑基)-5-溴吡啶溶解于10mL乙酸酐，然后回流2小时。反应完全后，进行与制备实施例13相同的后处理，得到题述化合物。0.6g.
1H-NMR(CDCl3)δ8.79(d.1H)，8.09(dd，1H)，7.97(dd，1H)，2.64(s，3H)<制备实施例15>2-[5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基]-5-溴吡啶的制备
将8.6g2-(亚氨基-N-羟基氨基甲基)-5-溴吡啶溶解于250mL乙酸酐，溶液回流一天。反应完全后，进行与制备实施例13相同的后处理，得到题述化合物。2.8g.
1H-NMR(CDCl3)δ8.80(dd.1H)，7.96(dd，2H)，2.67(s，3H)<制备实施例16>2-(1-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶和2-(2-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶的制备
将400mg2-(5-四唑基)-5-溴吡啶溶解于5mL二甲基甲酰胺，将该溶液与502mg碘甲烷在300mg氢氧化钾存在下在室温下搅拌反应1小时。反应完全后，进行类似于制备实施例3的后处理，得到110mg2-(1-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶(薄层层析，用1∶4乙酸乙酯∶己烷的混合液洗脱，Rf：0.3)和220mg2-(2-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶(薄层层析，用1∶4乙酸乙酯∶己烷的混合液洗脱，Rf：0.5)。
2-(1-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶的NMR数据1H-NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，8.11(d，1H)，7.96(dd，1H)，4.43(s，3H)<制备实施例17>2-[4-羧基乙氧基-(1，2，3)-三唑-1-基]-5-溴吡啶的制备
将100mg2-叠氮-5-溴吡啶溶解于1mL二甲基甲酰胺，然后在室温下加入10mg丙炔酸乙酯。将反应混合液升温至120℃，使反应进程加快。反应完全后，进行与制备实施例13相同的后处理，得到题述化合物。100mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.85(d.1H)，8.74(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.06(t，1H)，4.38(q，2H)，2.03(s.1H)，1.23(t，3H)<制备实施例18>2-(3-吡咯啉-1-基)-5-溴吡啶的制备
将10g2，5-二溴吡啶溶解于100mL1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在室温下向其中加入3.5mL3-吡咯烷和8.7g碳酸钾，然后使它们在100℃下反应24小时。反应完全后，进行制备实施例3的同样后处理，得到题述化合物。8g.
1H-NMR(CDCl3)δ7.48(d.1H)，7.39(dd，1H)，6.21(d，1H)，5.89(s，2H)，4.15(s，4H)<制备实施例19>2-[2-氧代-(1，3)-噁唑烷-1-基]-5-溴吡啶的制备
将1.2g2-噁唑烷酮溶解于20mL1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在室温下向其中加入3.92g2，5-二溴吡啶和3.81g碳酸钾。在120℃搅拌下进行反应4小时。反应完全后，进行与制备实施例13相同的后处理，得到题述化合物。50mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(d.1H)，8.12(dd，1H)，7.79(dd，1H)，4.47(m，2H)，4.22(m，2H)<制备实施例20>2-[(1，2，4)-噁二唑-3-基]-5-溴吡啶的制备
将1.0g2-(亚氨基-N-羟基氨基甲基)-5-溴吡啶溶解于10mL三乙基氧代甲酸酯，向溶液中加入2-3滴三氟化硼醚合物(BF3醚合物)后，回流反应3小时。反应完全后，进行制备实施例3中的相同后处理方法，得到题述化合物。0.7g.
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(brs.2H)，8.00(m，2H)<制备实施例21>2-[(1，2，3)-三唑-1-基]-5-溴吡啶的制备
将1.72g2，5-二溴吡啶溶解于20mL1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在室温下加入500mg1H-(1，2，3)-三唑和3g碳酸钾。在100℃下进行反应24小时。反应完全后，进行制备实施例3中的相同后处理方法，得到题述化合物。120mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.85(d.1H)，8.75(dd，1H)，8.34(dd，1H)，8.06(t，1H)，8.00(s，1H)<制备实施例22>2-[3-甲基-2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基]-5-溴吡啶的制备
将311mg2-[-2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基]-5-溴吡啶溶解于二甲基甲酰胺，在0℃下向溶液中加入217mg氢氧化钾，然后滴加366mL碘甲烷。在室温下进行反应4小时，使反应完全。反应完成后，进行与制备实施例13同样的后处理方法，得到题述化合物。290mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(d.1H)，8.61(s，1H)，8.27(dd，1H)，8.13(d，1H)，3.39(s，3H)<制备实施例23>2-[3-t-丁氧基羰基--2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基]-5-溴吡啶的制备
将1.6g2-[-2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基]-5-溴吡啶溶解于20mL二氯甲烷，向其中加入1.11mL三乙胺和3.4g二-叔-丁基碳酸酯。在室温下、少量二甲基氨基吡咯烷催化辅助下搅拌进行反应1小时。反应终止后，进行与制备实施例13同样的后处理方法，得到题述化合物。2.84g.
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s.1H)，8.45(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.91(dd，1H)，1.16-1.20(m，9H)<制备实施例24>2-[-2-氧代-(1，3)-咪唑烷-1-基]-5-溴吡啶的制备
将15.14g2，5-二溴吡啶溶解于50mL1-甲基-2-吡咯烷酮，在室温下向溶液中加入5.0g-2-氧代-1，3-咪唑烷(2-咪唑酮，2-咪唑啉酮)和16.05g碳酸钾。在100℃搅拌下使反应物反应24小时。反应完全后，进行与制备实施例13同样的后处理方法，得到题述化合物。2.0g.
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(d.1H)，8.45(s，1H)，8.34(d，1H)，8.15(dd，1H)<制备实施例25>2-[(1，3)-噁唑-5-基]-5-溴吡啶的制备
将200mg5-溴-2-甲酰吡啶(5-溴-2-吡啶基乙醛)溶解于5.4mL甲醇，然后将其与231mg甲苯磺酰基甲胩在178mg碳酸钾存在下回流反应3小时。反应完全后，进行与制备实施例13同样的后处理方法。得到题述化合物。204mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.65(d.1H)，7.95(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.56(d，1H)<制备实施例26>2-(4-羟基-哌啶-1-基-5-溴吡啶的制备
将10g2，5-二溴吡啶溶解于100mL1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在室温下向其中加入5.2g4-羟基哌啶和17.5g碳酸钾。在100℃搅拌下进行反应3小时。反应完全后，进行与制备实施例13同样的后处理方法，得到题述化合物。9g.
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(d.1H)，7.38(dd，1H)，6.21(d，1H)，4.69(m，1H)，3.72(m，2H)，3.12(m，2H)，1.75(m，2H)，1.34(m，2H)<制备实施例27>2-[3-t-丁氧基羰基--2-氧代-(1，3)-咪唑烷-1-基]-5-溴吡啶的制备
将200mg2-(-2-氧代-1，3-咪唑烷-1-基)-5-溴吡啶溶解于2mL四氢呋喃，然后在室温下与216mg二-叔-丁基二碳酸酯在300mL三乙胺存在下反应4小时。反应完全后，进行与制备实施例13同样的后处理方法，得到题述化合物。310mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(d.1H)，8，21(d，1H)，7.72(dd，1H)，3.99(m，2H)，3.87(m，2H)，1.54(s，9H)<实施例1>(S)-[N-3-(4-嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将322mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于4mL二甲基甲酰胺，在室温下向溶液中加入400mg5-碘嘧啶，0.27mL三乙胺，和0.22g二氯双三苯膦钯(II)。然后，在100℃搅拌下进行反应4小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。通过柱层析，浓缩物被纯化为题述化合物。100mg。
1H-NMR(CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.87(s，2H)，7.62(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.33(dd，1H)，6.37(bt，1H)，4.82(m，1H)，4.08(t，1H)，3.84(dd，1H)，3.67(m，2H)，2.00(s，3H)<实施例2>(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例1的方式制备题述化合物，除了使用2-甲氧基-5-碘嘧啶，代替5-碘嘧啶，作为起始原料。<实施例3>(S)-[N-3-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
进行如实施例1同样的程序，除了使用2-氨基-5-溴嘧啶代替5-碘嘧啶，作为起始原料，制备题述化合物。45mg。
1H-NMR(DMSO-d6)8.42(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(t，1H)，7.53(m，4H)，6.67(s，1H)，4.75(m，1H)，4.16(m，1H)，3.77(m，1H)，3.42(m，2H)，1.83(s，3H)<实施例4>(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将400mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5.6mL二甲基甲酰胺，然后在80℃下将其与770mg2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)-5-碘嘧啶在48mg氯化铜存在下反应1小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此得到的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。300mg。
1H-NMR(DMSO-d6)8.48(s，2H)，8.25(t，1H)，7.40(m，15H)，7.17(m，2H)，6.95(m，1H)，4，72(m，1H)，4.11(m，1H)，3.73(m，1H)，3.40(t，2H)，1.81(s，3H)<实施例5>(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺盐酸盐的制备
在室温下，向200mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在四氢呋喃中的溶液中加入1mL6N盐酸溶液，然后搅拌24小时。纯化由此形成的固体，并用四氢呋喃和乙醚洗涤，得到题述化合物。110mg。
1H-NMR(DMSO-d6)9.49(bs，1H)，8.63(s，2H)，8.33(t，1H)，7.49(m，4H)，4.74(m，1H)，4.13(t，1H)，4.02(m，4H)，3.78(dd，1H)，3.41(t，2H)，3.16(m，4H)，1.81(s，3H)<实施例6>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温下向30mg(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺盐酸盐在四氢呋喃中的溶液中加入10μL乙酰氯和30.3μL三乙胺，搅拌下反应30分种。乙酰化完全后，向反应混合液中加入氯仿，然后用水和盐水洗涤。将由此得到的有机层脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物进行柱层析，得到题述化合物。30mg。
1H-NMR(CDCl3)8.47(s，2H)，7.53(dd，1H)，7.29(m，2H)，6.30(t，1H)，4.79(m，1H)，3.86(m，5H)，3.66(m，4H)，3.51(m，2H)，2.14(s，3H)，2.01(s，3H)<实施例7>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
进行与实施例6相同的步骤，除了使用26.6μL苄氧乙酰氯代替乙酰氯作为起始原料，制备题述化合物。30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，2H)，7.52(dd，1H)，7.27(m，7H)，6.15(t，1H)，4.79(m，1H)，4.60(s，2H)，4.21(s，2H)，4.05(t，1H)，3.83(m，5H)，3.65(m，6H)，2.01(s，3H)<实施例8>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
进行与实施例6相同的程序，除了使用16μL乙酰氧乙酰氯代替乙酰氯作为起始原料，制备题述化合物。23mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.04(t，1H)，4.80(m，1H)，4.77(s，2H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.70(m，5H)，3.50(m，2H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H).<实施例9>(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将220mg实施例8题述的化合物溶解于甲醇，然后在室温下将其用1mL 1N KOH溶液在搅拌下羟化1小时。真空浓缩除去过量的醇后，向残留物中加入水，并用氯仿萃取。将有机层脱水，过滤，真空浓缩。经柱层析纯化，得到题述化合物。189mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，2H)，7.54(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.26(dd，1H)，4.79(m，1H)，4.21(s，2H)，4.05(t，1H)，3.88(m，4H)，3.77(m，4H)，3.65(m，1H)，3.34(m，2H)，2.00(s，3H).<实施例10>(S)-[N-3-(4-(2-(4-二甲基氨基乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将50mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2.5mL吡啶，在室温下向该溶液中滴加入43.7mg N，N-二甲基乙氨酸，84mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，和20mg4-二甲基氨基吡啶，搅拌15小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。由此得到的有机层，用盐水洗涤后，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(s，2H)，7.56(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.27(dd，1H)，6.01(t，1H)，4.83(s，2H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.89(m，4H)，3.78(m，4H)，3.32(s，2H)，2.40(s，6H)，2.01(s，3H)<实施例11>(S)-[N-3-(4-(2-(4-溴乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
实行与实施例6相同的程序，除了使用63.06μL溴乙酰基代替乙酰氯，制备题述化合物。49mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(s，2H)，7.56(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.26(dd，1H)，6.01(t，1H)，4.80(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.87(s)，3.77(m，4H)，3.65(m，1H)，3.34(m，2H)，2.00(s，3H)<实施例12>(S)-[N-3-(4-(2-(吗啉-4-基)-甲基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
室温下，在四氢呋喃中，将25mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-溴乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与8μL吗啉在19.3μL三乙胺存在下反应2小时。真空浓缩反应混合液，然后经柱层析纯化得到题述化合物。25mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，5.99(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.89(m，5H)，3.73(m，10H)，2.55(m，4H)，2.01(s，3H).<实施例13>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(咪唑-1-基-羰基-氧甲基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺的制备
在室温下将四氢呋喃中的30mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与34mg 1，1-羰基二咪唑在搅拌下反应1小时。向反应混合液中加入氯仿，用碳酸氢钠洗涤。将由此得到的有机层脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱色谱纯化，得到题述化合物。28mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，8.19(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.07(s，1H)，6.06(t，1H)，5.06(s，2H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，5H)，3.48(m，2H)，2.01(s，3H).<实施例14>(S)-[N-3-(4-(2-(4-氯乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
进行与实施例6相同的程序，除了用54.5μL氯乙酰氯代替乙酰氯作为起始原料，制备题述化合物。102mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(s，2H)，7.56(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.27(dd，1H)，6.01(t，1H)，4.78(m，1H)，4.11(s，2H)，4.05(t，1H)，3.88(m，4H)，3.77(m，4H)，3.65(m，6H)，2.01(s，3H)<实施例15>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基氨基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将50mg实施例14题述的化合物溶解于甲醇，向溶液中加入181μL三乙胺和32mg甘氨酸甲酯，回流4小时。除去过量的甲醇后，向残留物中加入水，用氯仿萃取。将由此分离的有机层脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱色谱纯化，得到题述化合物。20mg。<实施例16>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-甲氧基苯基哌嗪-4-基)乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用18mg甲氧基苯基哌嗪代替甘氨酸甲酯盐酸盐，进行与实施例15相同的程序，制备题述化合物。32mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.86(q，4H)，6.04(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.88(m，5H)，3.74(s，3H)，3.70(m，8H)，2.01(s，3H)<实施例17>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用13μL甲氧基乙酰氯代替乙酰氯，进行与实施例6相同的程序，制备题述化合物。32mg。
1H-NMR(CDCl3)8.48(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.35(t，1H)，4.79(m，1H)，4.14(s，2H)，4.06(t，1H)，3.87(m，5H)，3.65(m，4H)，3.58(m，2H)，3.42(s，3H)，2.01(s，3H)<实施例18>(S)-[N-3-(4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用14μL丙烯酰氯代替乙酰氯，进行与实施例6相同的程序，制备题述化合物。28mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.62(dd，1H)，6.36(dd，1H)，6.09(t，1H)，5.75(dd，1H)，4.80(m，1H)，4.06(t，1H)，3.97(m，4H)，3.85(m，3H)，3.68(m，4H)，2.01(s，3H)<实施例19>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基氧代乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用16μL氯氧乙酸乙酯代替乙酰氯，进行与实施例6相同的程序，制备题述化合物。30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.13(m，3H)，6.03(t，1H)，4.79(m，1H)，4.37(q，2H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，5H)，3.51(m，2H)，2.01(s，3H)，1.37(t，3H)<实施例20>(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用26mg烟酰氯代替乙酰氯，进行与实施例6相同的程序，制备题述化合物。22mg。
1H-NMR(CDCl3)8.70(s，2H)，8.50(s，2H)，7.82(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，5.99(t，1H)，4.80(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，7H)，2.01(s，3H)<实施例21>(S)-[N-3-(4-(2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备.
除了开始用17.4μL新戊酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.05(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.88(m，4H)，3.65(m，7H)，2.01(s，3H)，1.30(s，9H)<实施例22>(S)-[N-3-(4-(2-(4-t-丁基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用20μL t-丁基乙酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。20mg。
1H-NMR(CDCl3)8.48(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.27(t，1H)，4.79(m，1H)，4.05(t，1H)，3.87(m，4H)，3.69(m，4H)，3.58(m，3H)，2.01(s，3H)，1.05(s，9H)<实施例23>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用30mg2，5-二甲氧基苯基乙酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。36mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.33(m，2H)，6.84(m，1H)，6.76(m，2H)，6.03(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，2.00(s，3H).<实施例24>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，3-二甲基丙烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用16μL3，3-二甲基丙烯酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.34(m，2H)，6.04(t，1H)，5.81(s，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.85(m，5H)，3.70(m，5H)，3.62(m，2H)，2.01(s，3H)<实施例25>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用29mg2，6-二甲氧基苯甲酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。27mg。
1H-NMR(CDCl3)8.48(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，3H)，6.58(d，2H)，6.04(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，5H)，3.31(m，2H)，2.01(s，3H)<实施例26>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用29μL2-三氟甲基苯甲酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。36mg。
1H-NMR(CDCl3)8.47(d，2H)，7.74(d，1H)，7.57(m，3H)，7.38(m，2H)，7.34(m，1H)，6.07(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，6H)，3.64(m，2H)3.25(m，2H)，2.01(s，3H)<实施例27>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用40μL4-三氟甲基苯甲酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方式制备题述化合物。35mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.72(d，2H)，7.57(m，3H)，7.35(m，2H)，6.01(t，1H)，4.79(m，1H)，4.09(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，7H)，2.01(s，3H)<实施例28>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用20μL苯基乙酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。23mg。<实施例29>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，5-二硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用20μL3，5-二硝基苯甲酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，8.30(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，1H)，7.27(dd，1H)，6.02(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，2.01(s，3H)<实施例30>(S)-[N-3-(4-(2-(4-丁烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用14μL丁烯酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。25mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，2H)，6.69(m，1H)，6.28(dd，1H)，6.01(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，7H)，2.01(s，3H)，1.90(dd，3H)<实施例31>(S)-[N-3-(4-(2-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用32μL三氯乙酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。25mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.37(m，2H)，6.03(t，1H)，4.80(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，7H)，2.01(s，3H).<实施例32>(S)-[N-3-(4-(2-(4-n-戊酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用25μL戊酰氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。35mg。<实施例33>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(1-溴乙基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用12μL溴乙基羰基氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。10mg。<实施例34>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用18μL氯甲酸苯酯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。15mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.35(m，4H)，7.13(m，3H)，6.00(t，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.95(m，4H)，3.75(m，7H)，2.01(s，3H)<实施例35>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧羰基苄氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用17μL苄基羰基氯代替乙酰氯，按照类似于实施例6的方法制备题述化合物。22mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(d，2H)，7.55(dd，1H)，6.00(t，1H)，5.15(s，1H)，4.79(m，1H)，4.06(t，1H)，3.85(m，4H)，3.78(dd，1H)，3.58(m，4H)，2.00(s，3H)<实施例36>(S)-[N-3-(4-吡啶-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将300mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于4mL二甲基甲酰胺，然后在室温下向其中加入0.14mL2-溴吡啶，在100℃下在0.25mL三乙胺的存在下和0.2g二氯双三苯膦钯(II)催化辅助下搅拌反应。反应完全后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。50mg。<实施例37>(S)-[N-3-(4-(2-氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了加入5.0g2-氨基-5-碘吡啶2-溴吡啶代替2-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例36相同的程序，得到题述化合物。15g.产率45％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.26(t，1H)，8.08(s，1H)，7.52(m，3H)，7.32(dd，1H)，8.51(d，1H)，6.14(s，2H)，4.74(m，1H)，4.14(t，1H)，3.75(dd，1H)，3.41(m，2H)，1.85(s，3H)<实施例38>(S)-[N-3-(4-(3-甲氧基羰基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将200mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2.4mL二甲基甲酰胺，然后在室温下加入260.3mg5-溴吡啶-3-羧甲酯、0.17mL三乙胺和起催化作用的135mg二氯双三苯膦钯(II)后，在100℃下搅拌反应3小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化后，得到题述化合物。60mg。
1H-NMR(CDCl3)δ9.16(d，1H)，8.90(t，1H)，8.42(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.30(dd，1H)，6.16(bt，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H)，3.96(s，3H)，3.81(dd，1H)，3.70(m，2H)，2.02(s，3H)<实施例39>(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备.
除了使用260mg 2-氨基-5-碘吡啶-2-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。45mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.28(t，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.64(m，1H)，7.43(m，1H)，4.76(m，1H)，4.18(t，1H)，3.79(t，1H)，3.42(t，2H)，2.10(s，3H)，1.82(s，3H)<实施例40>(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将467mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5.6mL二甲基甲酰胺，然后在室温下加入615mg2-乙酰氧乙酰氨基-5-溴吡啶，0.39mL三乙胺和起催化作用的237mL二氯双三苯膦钯(II)后，在100℃下搅拌反应4小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。218mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.28(t，1H)，8.12(d，1H)，8.00(d，1H)，7.64(m，2H)，7.39(m，1H)，4.76(m，4H)，4.15(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.42(t，2H)，2.10(s，3H)，1.82(s，3H)<实施例41>(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将100mg(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于甲醇(1ml)和氯仿(1ml)的混合液，然后在室温下滴加1N KOH溶液。反应在室温下搅拌进行1小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取反应混合液。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤和真空浓缩，得到固体。其在二氯甲烷和己烷中重结晶，得到题述化合物。50mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.99(d，1H)，7.64(m，2H)，7.42(dd，1H)，5.75(t，1HO，4.76(m，1H)，4.13(t，1H)，4.05(d，2H)，3.79(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例42>(S)-[N-3-(4-(2-咪唑-1-基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始使用2-咪唑基-5-溴吡啶，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.39(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.21(s，1H)，6.13(t，1H)，4.80(m，1H)，4.08(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.61(m，2H)，2.02(s，3H)<实施例43>(S)-[N-3-(4-(2-(4-吗啉基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始使用2-(4-吗啉基)-5-溴吡啶，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.20(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.55(t，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，1H)，3.81(m，5H)，3.62(m，2H)，3.52(m，4H)，2.00(s，3H)<实施例44>(S)-[N-3-(4-(2-三苯甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始使用2-三苯甲基氨基-5-溴吡啶，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。<实施例45>(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将430mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL二甲基甲酰胺，然后在室温下加入反应试剂后，在100℃下在0.36mL三乙胺存在下和292mg二氯双三苯膦钯(II)催化作用下与610mg2-甲氧基-5-碘吡啶反应2小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。200mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.70(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.22(m，1H)，6.78(d，1H)，6.65(t，1H)，4.80(m，1H)，4.08(t，1H)，3.97(s，3H)，3.81(dd，1H)，3.65(m，2H)，2.00(s，3H)<实施例46>(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将200mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2.5mL二甲基甲酰胺，向溶液中加入295mg甲氧基乙酰氨基-5-溴吡啶，0.17mL三乙胺，和135mg二氯双三苯膦钯(II)。在100℃下搅拌反应2小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。47mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.20(t，1H)，8.15(d，1H)，7.97(d，1H)，7.64(m，2H)，7.42(m，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，4.09(s，3H)，3.79(dd，1H)，3.42(t，2H)，3.37(s，3H)，1.83(s，3H)<实施例47>(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始使用2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)-5-溴吡啶，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。<实施例48>(S)-[N-3-(4-(2-三苯甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺盐酸盐的制备
除了开始使用2-三苯甲基氨基-5-溴吡啶，按照类似于实施例38的方式制备题述化合物。<实施例49>(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始使用2-叠氮基-5-溴吡啶，按照类似于实施例38的方式制备题述化合物。<实施例50>(S)-[N-3-(4-(2-羟基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将100mg(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于乙醇(3ml)和四氢呋喃(1.3ml)的混合液，在室温下向溶液中加入29.3mg硼氢化钠和32.8mg氯化锂。在室温下搅拌反应2小时后，向反应混合液中加入乙酸乙酯。由此分离的有机层用碳酸氢钠(NaHCO3)和盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。浓缩物在乙酸乙酯中纯化，得到题述化合物。35mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，1H)，8.28(t，1H)，7.70(m，3H)，7.45(m，2H)，5.52(t，1H)，4.76(m，1H)，4.62(d，2H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例51>(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将790mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于9.5mL二甲基甲酰胺，然后在室温下加入反应物后，在100℃下在0.67mL三乙胺存在下和533mg二氯双三苯膦钯(II)催化作用下，与1g 4-碘吡啶-2-羧酸甲酯反应3小时。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，1H)，8.27(m，2H)，7.70(m，3H)，7.47(dd，2H)，4.76(m，1H)，4.20(t，1H)，4.18(s，3H)，3.90(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例52>(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将380mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL二甲基甲酰胺，在室温下向溶液中加入300mg N，N-2-二甲基氨基羰基-4-碘吡啶，0.32mg三乙胺和255mg二氯双三苯膦。在100℃下搅拌反应2小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。91mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(d，1H)，8.27(t，1H)，7.70(m，4H)，7.45(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.42(t，2H)，3.01(s，3H)，2.96(s，3H)，1.83(s，3H)<实施例53>(S)-[N-3-(4-(2-羟基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例38的方式制备题述化合物，除了使用2-羟基-5-溴吡啶作为起始原料。<实施例54>(S)-[N-3-(4-(N-2-二甲基氨基乙酰氧乙酰基氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将200mg(S)-[N-3-(4-(N-2-羟基乙酰氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2.5mL吡啶，在室温下向溶液中加入205mg N，N-二甲基甘氨酸，381mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和91mg4-二甲基氨基吡啶。在室温搅拌下进行反应15小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。110mg。<实施例55>(S)-[N-3-(4-(2-甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将500mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于6mL四氢呋喃，然后在153mg氯化锂存在下和278mg四三苯基膦钯(II)催化作用下，使其与564mg 2-甲基氨基-5-碘吡啶在回流下反应48小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。181mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.26(t，1H)，8.16(s，1H)，7.58(m，2H)，7.35(dd，1H)，6.70(dd，1H)，6.50(d，1H)，4.74(m，1H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.43(t，2H)，2.78(d，3H)，1.82(s，3H)<实施例56>(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例55的方式制备题述化合物，除了使用2-二甲基氨基-5-碘吡啶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.31(m，2H)，7.71(dd，1H)，7.60(m，3H)，7.34(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.73(m，1H)，4.14(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.42(t，2H)，3.05(s，6H)，1.82(s，3H)<实施例57>(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺盐酸盐的制备
将500mg(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于甲醇和氯仿的混合液后，然后将其与0.5mL盐酸在室温下搅拌反应1小时。真空浓缩反应混合液，浓缩物用乙醚纯化若干次，得到题述化合物。520mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.53(s，1H)，4.75(m，1H)，4.18(t，1H)，4.08(s，2H)，3.78(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例58>(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺羟基丙基甲基纤维素多倍体(Multiploid)？的制备
将重量份数比为2∶1的(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物缓慢溶解于乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。搅拌2小时后，通过喷雾干燥蒸发掉溶剂，得到题述化合物。<实施例59>(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例38的方式制备题述化合物，除了使用2-乙酰氧基-5-溴吡啶作为起始原料。<实施例60>(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基甲基氧吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例38的方式制备题述化合物，除了使用2-甲氧基氧-5-溴吡啶作为起始原料。<实施例61>(S)-[N-3-(4-(2-甲基磺酰氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于38的方式制备题述化合物，除了使用甲基磺酰基氧-5-溴吡啶作为起始原料。<实施例62>(S)-[N-3-(4-(2-氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例38的方式制备题述化合物，除了使用2-氨基羰基-4-溴吡啶作为起始原料。<实施例63>(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基乙酰氧基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将155mg(S)-[N-3-(4-(2-羟基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2mL吡啶，向溶液中分别滴加318mg N，N-二甲基甘氨酸，662mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和158mg 4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌反应15小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。113mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(d，1H)，5.18(s，2H)，4.75(m，1H)，4.00(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.60(bs，2H)，3.19(s，2H)，2.25(s，6H)，1.93(s，3H)<实施例64>(S)-[N-3-(4-(2-(2-羟基乙基)氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将245mg(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于3mL二甲基甲酰胺，在室温下加入反应物后，在100℃下在0.21mL三乙胺存在下和166mg二氯双三苯膦钯(II)的催化作用下，与345mg 2(2-羟基乙基)氨基羰基-4-碘吡啶反应3小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。60mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(d，1H)，8.27(t，1H)，8.19(s，1H)，7.81(m，1H)，7.70(m，1H)，7.45(dd，2H)，4.79(m，1H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.51(t，2H)，3.43(m，4H)，1.83(s，3H)<实施例65>(S)-[N-3-(4-(2-N，N-二(2-羟基乙基)氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了开始用N，N-二(2-羟基乙基)氨基羰基-4-碘吡啶，按照类似于实施例64的方式制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，1H)，8.26(t，1H)，7.64(m，4H)，7.45(m，1H)，4.80(m，3H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.54(m，10H)，1.83(s，3H)<实施例66>(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺盐酸盐的制备
在室温下将在四氢呋喃中的200mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与1mL1N HCl溶液，在搅拌下反应一天，得到固体，然后过滤。用四氢呋喃和乙醚洗涤滤液，得到题述化合物。110mg。产率88％。<实施例67>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将30mg(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于四氢呋喃，然后在室温下将其用16μL乙酰氧乙酰氯在30μL三乙胺存在和搅拌下乙酰化20分钟。然后向反应混合液中加入水，然后用氯仿萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。23mg。<实施例68>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用苄氧乙酰基哌嗪基-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。<实施例69>(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温和搅拌下，将实施例68制备的甲醇中的220mg化合物与1mL1N KOH溶液反应。真空浓缩除去过量甲醇后，向残留物中加入水，然后用氯仿萃取。将由此分离的有机层脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。189mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.27(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.74(m，1H)，4.21(d，2H)，4.06(t，1H)，3.80(m，3H)，3.62(m，6H)，3.39(m，2H)，2.01(s，3H)<实施例70>(S)-[N-3-(4-(2-(4-二甲基氨基乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺作为起始原料，按照类似于实施例63的方式制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.53(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.33(t，1H)，7.26(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.80(t，1H)，4.83(m，3H)，3.79(m，7H)，3.54(t，4H)，3.33(d，2H)，2.40(s，6H)，2.01(s，3H)<实施例71>(S)-[N-3-(4-(2-(4-氯乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用氯乙酰氯作起始原料，按照类似于实施例67的方式制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.72(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.41(t，1H)，6.74(d，1H)，6.16(t，1H)，4.79(m，1H)，3.79(m，13H)，2.02(s，3H)<实施例72>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用乙酰氯作起始原料，按照类似于实施例67的方式制备题述化合物。<实施例73>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用甲氧基乙酰氯作起始原料，按照类似于实施例67的方式制备题述化合物。<实施例74>(S)-[N-3-(4-(2-(4-吗啉基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将实施例72制备的30mg化合物溶解于四氢呋喃，然后在室温下在25μL三乙胺存在下，将其与10.4μL吗啉搅拌反应2小时。真空浓缩反应混合液，浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。30mg。<实施例75>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基氨基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用乙氧基羰基甲基氨基盐酸盐作为起始原料，进行与实施例74相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.27(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.98(m，1H)，4.76(m，1H)，4.06(t，1H)，3.90(m，1H)，3.782(m，8H)，3.63(m，3H)，3.52(m，5H)3.39(m，1H)，2.01(s，3H)<实施例76>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-5-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。<实施例77>(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2-叠氮基甲基-4-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(d，1H)，8.27(t，1H)，7.72(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，1H)，7.44(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.56(s，3H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.82(s，3H)<实施例78>(S)-[N-3-(4-(2-咪唑-1-基)甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2-咪唑基甲基-4-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.55(d，1H)，8.18(t，1H)，7.68(s，1H)，7.58(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(s，1H)，7.16(s，1H)，6.81(s，1H)，5.22(s，2H)，4.68(m，1H)，4.16(t，1H)，3.69(dd，1H)，3.38(t，2H)，1.73(s，3H)<实施例79>(S)-[N-3-(4-(2-吗啉-4-基)甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用吗啉基甲基-4-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，1H)，8.28(t，1H)，7.60(m，3H)，7.45(m，2H)，4.78(m，1H)，4.17(t，1H)，3.77(dd，1H)，3.57(m，4H)，3.42(m，2H)，2.43(m，4H)，1.82(s，3H)<实施例80>(S)-[N-3-(4-(2-乙酰基硫基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用乙酰基硫基甲基-4-溴吡啶(acetylthiomethyl-4-bromopyridine)作为起始原料，进行与实施例38相同的程序，得到题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.32(m，2H)，6.03(t，1H)，4.81(m，1H)，4.28(s，2H)，4.09(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.69(m，2H)，2.35(s，3H)，2.01(s，3H)<实施例81>(S)-[N-3-(4-(2-巯基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温下将在甲醇中的实施例82制备的58mg化合物与1N NaOH溶液搅拌反应5分钟，向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将由此分离的有机层脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。15mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(d，1H)，6.18(t，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H)，3.85(d，2H)，3.65(dd，2H)，2.01(s，3H)<实施例82>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基磺酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温30μL三乙胺存在下，使四氢呋喃中的实施例70制备的30mg化合物与15μL甲基磺酰氯搅拌反应1小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将由此分离的有机层脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.27(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.17(t，1H)，4.94(s，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H)，3.75(m，13H)，3.24(s，3H)，2.01(s，3H)<实施例83>(S)-[N-3-(4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用丙烯酰氯作为起始原料，进行与实施例68相同的程序，得到题述化合物。<实施例84>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基氧代乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用乙氧基乙酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例85>(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用烟酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例86>(S)-[N-3-(4-(2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用新戊酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例87>(S)-[N-3-(4-(2-(4-四丁基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用四丁基乙酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例88>(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用烟酰基乙酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例89>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，5-二甲氧基苯基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2，5-二甲氧基乙酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例90>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，3-二甲基丙烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2，3-二甲基丙烯酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例91>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2，6-二甲氧基苯甲酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例92>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2-三氟甲基苯甲酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例93>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用4-三氟甲基苯甲酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序得到题述化合物。<实施例94>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用苯基乙酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例95>(S)-[N-3-(4-(2-(4-丁烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用丁烯酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例96>(S)-[N-3-(4-(2-(4-三氟甲基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用三氟乙酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例97>(S)-[N-3-(4-(2-(4-n-戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用戊酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例98>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用苯基羰基氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例99>(S)-[N-3-(4-(2-(4-烯丙氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用烯丙氧基羰基氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例100>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(1-氯乙基)氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用1-氯乙氧基羰基氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例101>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-硝基苄基)氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用4-硝基苯甲氧甲酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例102>(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用苯甲氧甲酰氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例103>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(9-芴基甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用9-芴基甲氧基羰基氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例104>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将20mg(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于二甲基乙酰胺，然后在50℃下将其与38mg2-溴吡啶在63μL二异丙基乙胺存在下搅拌反应20小时。柱层析纯化得到题述化合物。39mg。<实施例105>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用甲氧基羰基甲基氯作为起始原料，进行与实施例67相同的程序，得到题述化合物。<实施例106>(S)-[N-3-(4-(2-氟甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将68mg(S)-[N-3-(4-(2-羟基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于二氯甲烷，在0℃下、在0.04mL三乙胺存在下，将其与0.03mL二乙氨基硫三氟(DAST)搅拌反应2小时。向反应混合液中加入水，然后用二氯甲烷萃取。将由此分离出的有机层脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物通过柱层析，纯化得到题述化合物。20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H)，5.25(dd，1H)，5.02(dd，1H)，4.93(m，1H)，4.02(t，1H)，4.17(t，1H)，3.87(m，1H)，3.63(m，2H)，2.04(s，3H)<实施例107>(S)-[N-3-(4-(2-氰基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用2-氰基甲基-4-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(d，1H)，6.10(t，1H)，4.82(m，1H)，4.13(t，1H)，3.98(s，2H)，3.79(dd，1H)，3.83(dd，2H)，3.68(m，2H)，2.02(s，3H)<实施例108>(S)-[N-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用2-甲基-4-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，1H)，8.27(t，1H)，4.78(m，1H)，4.17(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.42(t，2H)，2.54(s，3H)，1.83(s，3H)<实施例109>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-羟基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用2-羟基乙基哌嗪基-5-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。<实施例110>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用2-乙酰氧基乙基哌嗪基-5-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。<实施例111>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用4-甲氧基羰基哌嗪基-5-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。<实施例112>(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-甲基磺酰氧基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将30mg实施例76中制备的化合物溶解于四氢呋喃，在室温下向该溶液中滴加15μL甲磺酰氯和30μL三乙胺。搅拌反应1小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将由此分离的有机层脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。20mg。<实施例113>(S)-[N-3-(4-(2-(3-羟基甲基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用3-羟基甲基咪唑基-5-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例38的方法制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.79(s.1H)，8.31(m，3H)，8.11(d，1H)，7.64(m，2H)，7.45(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.59(s，2H)，4.18(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例114>(S)-[N-3-(4-(2-氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将10.13g N-t-丁氧基羰基甘氨酸溶解于100mL吡啶，在室温下向溶液中分别加入5g2-氨基-5-溴吡啶，13.85g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和7.06g 4-二甲基氨基吡啶。在相同温度下搅拌反应15小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩得到5.58g 2-(N-t-丁氧基羰基甘氨酰氨基)-5-溴吡啶。将该化合物和5.82g(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺一起溶解于70mL二甲基甲酰胺，在室温下加入4.9mL三乙胺和2.97g二氯双三苯膦钯(II)。在100℃下搅拌反应4小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水，过滤和真空浓缩。浓缩物经重结晶得到5.13g(S)-[N-3-(4-(2-(N-t-丁氧基羰基甘氨酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺。在室温下将该产物与氯仿中的1.65mL碘化三甲基甲硅烷在氮气下搅拌反应30分种。然后加入氯仿，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。550mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.23(m.2H)，8.00(m，1H)，7.64(m，2H)，7.40(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.16(t，1H)，3.77(dd，1H)，3.42(t，2H)，3.32(s，2H)，1.83(s，3H)<实施例115>(S)-[N-3-(4-(2-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温下将甲醇中的500mg(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺盐酸盐与192mg溴化氰在295mg乙酸钠存在下搅拌反应3小时。向反应混合液中加入氯仿，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。480mg。产率90％。<实施例116>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲胺肟哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将250mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于乙醇，向溶液中加入79mg羟胺盐酸盐和211mg碳酸钠。回流反应3小时。然后加入氯仿，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。150mg。产率39％.<实施例117>(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将丙酮(3ml)和水(1ml)混合液中的3.3g(S)-[N-3-(4-(2-(1，4-二噁-8-氮杂螺(4，5)癸烷-8-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与4g p-甲苯磺酸回流反应24小时。然后加入乙酸乙酯，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。1.2g.产率40％.
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.73(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.25(m，1H)，6.80(d，1H)，6.12(t，1H)，4.79(m，1H)，4.09(t，1H)，3.98(t，4H)，3.78(m，1H)，3.67(m，2H)，2.52(t，4H)，2.01(s，3H)<实施例118>(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将500mg(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于6.2mL二氯甲烷，然后在0℃、在0.35mL三乙胺存在下，与0.144mL甲磺酰氯搅拌反应1小时。然后加入二氯甲烷，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤和真空浓缩，得到0.47g(S)-[N-3-(4-(2-甲基磺酰氧基乙酰基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。将该中间产物溶解于5mL二甲基甲酰胺，并在室温下加入1.5g叠氮钠。之后，在100℃下搅拌反应2小时。然后加入乙酸乙酯，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。180mg。产率34％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28(t，1H)，8.18(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.40(dd，1H)，4.76(m，4H)，4.21(t，1H)，4.13(s，2H)，3.78(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例119>(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，3，4，6，7-六氢-5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在100℃下将20mL甲酸中的1.2g实施例117中制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与1.6g羟基氨基-o-磺酸搅拌反应8小时。用氢氧化钠中和反应混合液，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。120mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.26(t，1H)，7.74(m，1H)，7.59(m，3H)，7.38(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.76(m，1H)，4.16(t，1H)，3.77(m，6H)，3.47(t，2H)，3.19(m，2H)，1.83(s，3H)<实施例120>(S)-[N-3-(4-(2-N-(二甲基氨基亚甲基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]乙基乙酰胺的制备
在室温下将甲醇中的50mg(S)-[N-3-(4-(2-氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与58mL N，N-二甲氨基二甲氧基甲烷回流反应24小时。向反应混合液中加入二氯甲烷。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩，然后经柱层析纯化，得到题述化合物。52mg。产率90％.
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.39(s，1H)，7.73(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.27(m，1H)，7.00(d，1H)，6.04(t，1H)，4.80(m，1H)，4.08(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.61(m，2H)，3.10(s，6H)，2.02(s，3H)<实施例121>(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将乙醇中的600mg实施例117中制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，与200mg羟胺盐酸盐在250mg吡啶存在下回流反应2小时。然后加入乙酸乙酯，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经重结晶(在氯仿/甲醇/乙醚中)，得到题述化合物。600mg。产率96％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.31(m，2H)，7.75(m，1H)，7.55(d，1H)，7.51(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.79(m，1H)，4.14(t，1H)，3.75(m，5H)，3.41(t，2H)，2.49(t，2H)，2.36(t，2H)，1.82(s，3H)<实施例122>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基磺酰氧基亚氨基哌啶1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温下、在50mg三乙胺存在下，将四氢呋喃中50mg实施例121中制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与14mg甲磺酰氯搅拌反应30分种。然后加入乙酸乙酯，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。40mg。产率65％.<实施例123>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在28mg吡啶存在下，将乙醇中的50mg实施例117中制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与16mg甲基胺盐酸盐反应。在回流下进行亚胺化3小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，使有机层分离。该有机层用盐水洗涤，然后按顺序进行脱水，过滤和真空浓缩。浓缩物经柱层析得到纯的题述化合物。10mg。产率20％.<实施例124>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基肼基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将乙醇中的100mg实施例117中制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，与106mg甲氧基羰基肼在回流下反应3小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，以便分离有机层。有机层用盐水洗涤，然后依次过滤和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。80mg。产率70％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.27(m，2H)，7.78(d，1H)，7.64(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.79(m，5H)，3.63(s，3H)，3.42(t，4H)，2.49(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例125>(S)-[N-3-(4-(2-N-(L-丙氨酰)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将2.19g N-t-丁氧基羰基-L-丙氨酸溶解于20mL吡啶，向溶液中分别加入1g 2-氨基-5-溴吡啶，2.77g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.41g 4-二甲基氨基吡啶，并在室温下搅拌反应15小时。然后向反应混合液加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩，得到0.713g 2-(N-t-丁氧基羰基-L-丙氨酰氨基)-5-溴吡啶.  将该化合物与0.714g(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺-起溶解于20mL二甲基甲酰胺。在室温下加入加入这些化合物后，在100℃、0.6mL三乙胺存在下，在0.36g二氯双三苯膦钯(II)催化作用下搅拌反应4小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。浓缩物经重结晶得到0.27g(S)-[N-3-(4-(2-(N-t-buxoty羰基-L-丙氨酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺。在室温下将该化合物与氯仿中的0.15mL三甲基甲硅烷基碘在氮气下反应30分种。然后加入氯仿，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。50mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.27(t，1H)，8.20(d，1H)，8.01(m，1H)，7.63(m，2H)，7.40(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.51(q，1H)，3.42(t，2H)，1.83(s，3H)，1.20(d，3H)<实施例126>(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将50mg(S)-[N-3-(4-(2-氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于10mL二氯甲烷，向其中滴加0.018mL乙酸酐和0.035mL三乙胺。在室温下搅拌反应30分种。加入二氯甲烷，分离出有机层。有机层用盐水洗涤，然后脱水，过滤和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。15mg。产率27％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.49(s.1H)，8.20(m，3H)，7.99(m，1H)，7.64(m，2H)，7.43(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.95(d，2H)，3.79(m，1H)，3.42(t，2H)，1.88(s，3H)，1.83(s，3H)<实施例127>(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将5.96g N，N-二甲基甘氨酸溶解于100mL吡啶，在室温下分别向溶液中加入5g 2-氨基-5-溴吡啶，13.85g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和7.06g 4-二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌反应15小时。向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤和真空浓缩，得到1.0g 2-(N，N-二甲基氨基乙酰氨基)-5-溴吡啶。将该化合物与1.34g(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺一起溶解于14mL二甲基甲酰胺，然后分别加入0.68mL三乙胺和0.68g二氯双三苯膦钯(II)。在100℃下进行搅拌反应4小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。430mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(m，2H)，7.99(m，1H)，7.64(m，2H)，7.38(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.42(t，2H)，3.16(s，2H)，2.31(s，6H)，1.83(s，3H)<实施例128>(S)-[N-3-(4-(2-烟酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用烟酸代替N，N-二甲基甘氨酸作起始原料，进行与实施例127相同的程序，制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.15(d，1H)，8.77(dd，1H)，8.59(s，1H)，8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，8.02(m，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，3H)，7.43(m，1H)，4.76(m，1H)，4.17(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例129>(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在80℃下将20mL二甲基甲酰胺中的1g2，5-二溴吡啶与0.58g1，2，4-三唑钠搅拌反应10小时。加入乙酸乙酯后，由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩，得到880mg 2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-溴吡啶。将该化合物与1.4g(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺一起溶解于50mL二甲基甲酰胺，然后在室温下加入1.2mL三乙胺和1.1g二氯双三苯膦钯(II)。在100℃下进行反应3小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。320mg。产率23％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.72(s，1H)，8.33(s，1H)，8.25(m，2H)，7.96(d，1H)，7.72(m，2H)，7.47(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.18(t，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例130>(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温下将乙醇和四氢呋喃混合液中的300mg实施例82制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与106mg硼氢化钠搅拌反应1小时。真空浓缩有机层，然后浓缩物在甲醇，氯仿和乙醚中重结晶，得到题述化合物。270mg。产率90％.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27(m，2H)，7.70(m，1H)，7.52(m，2H)，7.34(m，1H)，6.90(d，1H)，4.76(m，1H)，4.69(d，1H)，4.17(t，1H)，4.07(m，2H)，3.79(m，2H)，3.42(t，2H)，3.12(m，2H)，1.83(s，3H)，1.75(m，2H)，1.41(m，2H)<实施例131>(S)-[N-3-(4-(2-N，N-(羟基乙酰基)甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温下将甲醇和氯仿混合液中的470mg(S)-[N-3-(4-(2-N，N-(乙酰氧乙酰基)甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与1.5mL 1N KOH溶液搅拌反应15分种。真空浓缩后，加入乙酸乙酯，分离有机层。将该有机层脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。64mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.26(t，1H)，8.06(m，1H)，7.62(m，3H)，7.47(dd，1H)，4.85(t，1H)，4.78(m，1H)，4.21(d，2H)，4.16(t，1H)，3.79(t，1H)，3.42(t，2H)，3.32(s.3H)，1.83(s，3H)<实施例132>(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用2-(4-甲基咪唑)-5-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例129相同的程序，制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(t，1H)，8.17(m，1H)，7.81(d，1H)，7.64(m，3H)，7.38(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.79(m，1H)，3.42(t，2H)，2.18(s，3H)，1.83(s，3H)<实施例133>(S)-[N-3-(4-(2-(2-羟基丙酰基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺制备
用(S)-[N-3-(4-(2-(2-乙酰氧基丙酰基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺作为起始原料，按照类似于实施例121的方法制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.50(s，1H)，8.26(t，1H)，8.16(d，1H)，8.03(d，1H)，7.63(m，2H)，7.40(dd，1H)，5.90(d，1H)，4.75(m，1H)，4.20(m，2H)，3.79(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.82(s，3H)，1.31(d，3H)<实施例134>(S)-[N-3-(4-(2-(3-氨基-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用2-(3-氨基-1，2，4-三嗪基)-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例129的方法制备题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.24(m，2H)，7.83(d，1H)，7.61(m，5H)，7.43(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.17(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.42(t，2H)，1.82(s，3H)<实施例135>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
按照类似于实施例129的方式制备题述化合物，除了使用2-(4-乙氧基羰基咪唑基)-5-溴吡啶用作起始原料。<实施例136>(S)-[N-3-(4-(2-(四唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将734mg制备实施例8制备的(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于8.8mL二甲基甲酰胺，然后在100℃、在0.49mL三乙胺存在和372mg二氯双三苯膦钯(II)催化作用下将其与600mg制备实施例13制备的2-(1-四唑基)-5-溴吡啶搅拌反应4小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。110mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.83(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.30(t，1H)，8.15(d，1H)，7.76(m，2H)，7.47(dd，1H)4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例137>(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，3，4)-噁二唑-2-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将1g制备实施例8制备的(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于10mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，在室温下向该溶液中分别加入600mg 2-(1，3，4-噁二唑)-5-溴吡啶，320mg氯化锂，和100mg二氯双三苯膦钯(II)，然后在100℃下搅拌反应4小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。300mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.99(s.1H)，8.73(s，1H)，8.26(t，1H)，7.95(m，2H)，7.64(m，2H)，7.47(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例138>(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用2.8g2-[5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基]-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。280mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.09(d，1H)，7.97(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.26(dd，1H)，6.50(t，1H)，4.81(m，1H)，4.10(t，1H)，3.84(dd，1H)，3.68(m，2H)，2.67(s，3H)，2.01(s，3H)<实施例139>(S)-[N-3-(4-(2-(1-甲基-5-四唑-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用110mg 2-(1-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方法制备题述化合物。60mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.29(d，1H)，8.00(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.26(dd，1H)，6.12(t，1H)，4.80(m，1H)，4.45(s，3H)，4.07(t，1H)，3.83(dd，1H)，3.67(m，2H)，2.02(s，3H)<实施例140>(S)-[N-3-(4-(2-(2-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用220mg2-(2-甲基-5-四唑基)-5-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。180mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.34(d，1H)，8.00(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.26(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.49(s，3H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，1.96(s，3H)<实施例141>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基-(1，2，3)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用200mg 2-[4-乙氧基羰基-(1，2，3)-三唑-1-基]-5-溴吡啶作起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。60mg。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.59(s，1H)，8.16(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.29(dd，1H)，6.63(t，1H)，4.78(m，1H)，4.42(tr，2H)4.16(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)，1.37(t，3H)<实施例142>(S)-[N-3-(4-(2-(3-吡咯啉基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用200mg2-(3-吡咯啉基)-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(brm，2H)，7.53(m，2H)，7.40(m，1H)，6.49(dd，1H)，6.03(s，1H)，4.76(m，1H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.40(m，2H)，1.96(m，2H)，1.92(s，3H)<实施例143>(S)-[N-3-(4-(2-(-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用150mg2-(-2-氧代-3-噁唑烷基)-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方法制备题述化合物。14mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.19(d，1H)，7.80(m，1H)，7.44(m，2H)，7.34(t，1H)，7.16(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.41(m，1H)，4.23(m，1H)，3.91(t，1H)，3.74(dd，1H)，3.50(m，2H)，1.87(s，3H)<实施例144>(S)-[N-3-(4-(2-(5-噁唑基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
用204mg 2-(5-噁唑基)-5-溴吡啶，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。130mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(m，1H)，8.10(m，1H)，7.88(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68(m，2H)，7.44(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例145>(S)-[N-3-(4-(2-((1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用700mg 2-[(1，2，4)-噁二唑-3-基]-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。300mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.82(t，1H)，7.99(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.30(t，2H)，7.28(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.06(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.58(m，2H)，1.96(s，3H)<实施例146>(S)-[N-3-(4-(2-((1，2，3)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用120mg 2-[(1，2，4)-三唑-1-基]-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方法制备题述化合物。90mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(d，1H)，8.78(s，1H)，8.29(m，3H)，8.02(d，1H)，7.70(m，2H)，7.46(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.17(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)<实施例147>(S)-[N-3-(4-(2-(3-甲基--2-氧代-(1，3，4)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用290mg 2-[3-甲基--2-氧代-(1，3，4)-三唑-1-基]-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。160mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.66(s，1H)，8.27(m，3H)，7.64(m，2H)，7.46(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.17(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.44(t，2H)，3.41(s，3H)，1.83(s，3H)<实施例148>(S)-[N-3-(4-(2-(-2-氧代-(1，3)-咪唑烷-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用150mg 2-[-2-氧代-3-t-丁氧基羰基-(1，3)-咪唑烷-1-基]-5-溴吡啶作为起始原料，进行与实施例137相同的程序，制备题述化合物。25mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.66(m，1H)，7.52～7.39(m，2H)，7.27(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.07-3.88(m，2H)，3.70(dd，1H)，3.50-3.27(mt，4H)，1.87(s，3H)<实施例149>(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用1.9g 2-(4-羟基哌啶-1-基)-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。400mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27(s.1H)，8.24-8.22(t，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.47(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.75(m，1H)，4.69(d，1H)，4.16(d，1H)，4.07(m，2H)，3.72(m，2H)，3.43(t，2H)，3.12(m，2H)，1.83(s，3H)，1.75(m，2H)，1.34(m，2H)<实施例150>(S)-[N-3-(4-((-2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
除了使用500mg 2-[3-t-丁氧基羰基--2-氧代-(2，3)-二氢-1，3，4-三唑-1-基]-5-溴吡啶作为起始原料，按照类似于实施例137的方式制备题述化合物。100mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(dd，1H)，8.21(m，2H)，7.68(d，1H)，7.62~7.44(dd，1H)，4.76(m，1H)，(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.15(m，2H)，1.96(s，3H)<实施例151>(S)-[N-3-(4-(2-(5-羟基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备(步骤1)(S)-[N-3-(4-(2-氰基-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将10.7g制备实施例8制备的(S)-[N-3-(4-三甲基甲锡烷基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于85mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，在室温下向该溶液中分别加入4.7g 2-氰基-5-溴吡啶，3.27g氯化锂，和0.9g二氯双三苯膦钯(II)。在120℃下搅拌反应4小时。反应完全后，进行与上述实施例同样的后处理方法，得到题述化合物。4.67mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(s.1H)，8.26-8.22(dd，2H)，8.15(d，1H)，7.76(m，2H)，7.47(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)(步骤2)：(S)-[N-3-(4-(2-亚氨基-N-羟基氨基甲基-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在室温、5.0g碳酸氢钠存在下，将100ml乙醇中的7g(S)-[N-3-(2-氰基-5-吡啶基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与3.4g羟胺(hydroxy amine)回流反应2小时。亚胺化完成后，进行常规后处理程序，得到题述化合物。6g.
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.99(s.1H)，8.73(s，1H)，8.26(t，1H)，7.95(m，2H)，7.64(m，2H)，7.47(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.16(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.43(t，2H)，1.83(s，3H)(步骤3)：(S)-[N-3-(4-(2-(5-羟基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
在1.1g碳酸钾存在下，将20mL丙酮中的2g(S)-[N-3-(4-(2-亚氨基-N-羟基氨基甲基-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺与0.7mL乙酰氧乙酰氯回流反应6小时。反应完全后，进行常规后处理程序。将得到的残留物溶解于20mL吡啶，然后回流7小时。之后，真空浓缩反应混合液，然后加入柠檬酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离到的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤真空浓缩。将浓缩物溶解于甲醇，在室温下与588mg碳酸钾反应2小时。反应完全后，向反应混合液中加入水和用氯仿萃取。然后，将有机层脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。600mg。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.06(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.86(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.22(dd，1H)，4.80(s，1H)4.76(m，1H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，1.96(s，3H)<实施例152>(S)-[N-3-(4-(2-(5-四唑基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将1g实施例151制备的(S)-[N-3-(4-(2-氰基-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于15mL二甲基甲酰胺，在室温下向该溶液中加入1.10g叠氮钠和0.91g氯化铵，然后在120℃下搅拌反应2小时。冷却到室温后，向反应混合液中加入4mL冰水和4mL乙酸乙酯，以及2g硝酸钠，并用6N HCl溶液控制pH2。然后在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取反应混合液。由此分离出的有机层脱水，过滤，和浓缩得固体，然后将其在乙醚中重结晶，得到题述化合物。0.8g.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.29(m，3H)，7.72(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.47(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.18(t，1H)，3.81(dd，1H)，3.44(dd，2H)，1.83(s，3H)<实施例153>(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲氧基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将实施例151中制备的300mg中间体(S)-[N-3-(4-(2-亚氨基-N-羟基氨基甲基-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL吡啶，然后使其与450mL甲氧基乙酰氯回流反应1小时。反应完全后，真空浓缩反应混合液。然后向浓缩物中加入水，之后用乙酸乙酯萃取。由此分离出的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。200mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.46(t，1H)，7.25(dd，1H)，6.16(t，1H)，4.81(s，1H)，4.75(m，1H)，4.17(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.44(t，2H)，3.55(s，3H)，2.01(s，3H)<实施例154>(S)-[N-3-(4-(2-(5-三氯甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将600mg中间体(S)-[N-3-(4-(2-亚氨基-N-羟基氨基甲基-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于20mL三氯乙酸，然后在85℃向溶液中加入34mL三氯乙酰氯。在95℃进行反应3小时。然后向反应混合液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离出的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。600mg。
1H-NMR(CDCl3)δ7.99(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.30(t，2H)，7.28(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.06(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.58(m，2H)，1.96(s，3H)<实施例155>(S)-[N-3-(4-(2-(5-二甲基氨基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将80mg实施例154制备的(S)-[N-3-(4-(2-(5-三氯甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL二甲基甲酰胺，在室温下将其与2mL二甲胺反应4小时。然后向反应混合液中加入水，之后用乙酸乙酯萃取。由此分离出的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。40mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.34(d，1H)，8.00(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.26(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.15(s，6H)，1.96(s，3H)<实施例156>(S)-[N-3-(4-(2-(5-氨基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将500mg实施例154制备的(S)-[N-3-(4-(2-(5-三氯甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL甲醇，在室温下将其与273mg溴化氰回流反应24小时。加水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。13mg。
1H-NMR(CDCl3)δ8.87(brm，1H)，7.92(m，2H)，7.41(m，2H)，4.76(m，1H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.40(m，2H)，1.96(m，2H)<实施例157>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将400mg实施例149制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL二氯甲烷，在0℃下向溶液中加入530mL三乙胺，150mL甲磺酰氯。在室温下进行反应。然后向反应混合液中加入水，以终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩，干燥。在90℃下，在5mL二甲基甲酰胺中使450mg残留物与200mg叠氮钠反应3小时。加入水终止反应后，用乙酸乙酯萃取反应混合液。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩，干燥。不需另外纯化，将300mg残留物溶解于4mL四氢呋喃，在少量水存在下与200mg三苯膦回流反应3小时。然后加入水，之后用乙酸乙酯萃取。由此分离出的有机层脱水，过滤，真空浓缩，干燥得到250mg(S)-[N-3-(4-(2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。向100mg该化合物中，加入5mL二氯甲烷，然后在0℃加入48mL三乙胺和36mL乙酸酐。室温下反应1小时。加入水终止反应后，用乙酸乙酯萃取反应混合液。由此分离的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，和真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到题述化合物。80mg。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(dd，1H)，7.52(dd，2H)，7.40(dd，1H)，6.98(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.15(m，2H)，2.88(t，2H)1.99(m，2H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，1.52(m，2H)<实施例158>(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧基甲基羰基氨基-1-哌啶基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将300mg实施例157中制备的中间体(S)-[N-3-(4-(2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于5mL四氢呋喃，在0℃下向溶液中加入300mL三乙胺和115mL乙酰氧乙酰氯。在室温下进行反应1小时。加入水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。由此分离出的有机层用盐水洗涤，脱水，过滤，真空浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到题述化合物。150mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(dd，1H)，7.52(dd，2H)，7.40(dd，1H)，6.98(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.73(s，2H)，4.07(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.1 5(m，2H)，2.88(t，2H)，2.16(s，3H)，1.99(m，2H)，1.96(s，3H)，1.52(m，2H)<实施例159>(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基甲基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将150mg实施例158制备的(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧基甲基羰基氨基-1-哌啶基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2mL甲醇，将其与200mg碳酸钾在室温下反应2小时。反应完全后，进行常规后处理程序，得到题述化合物。100mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(dd，1H)，7.49(dd，2H)，7.40(dd，1H)，6.97(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.75(s，2H)，4.08(t，1H)，3.74(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.15(m，2H)，2.88(t，2H)，1.99(m，2H)，1.96(s，3H)，1.52(m，2H)<实施例160>(S)-[N-3-(4-(2-((3，4)-二羟基-吡咯烷-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备
将100mg(S)-[N-3-(4-(2-(3-吡咯啉基)-5-吡啶基)-3-荧光酮基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺溶解于2mL水/丙酮/乙腈(1∶1∶1)的混合液，在室温下将其与10mg四氧化锇反应10小时。反应完全后，进行常规后处理程序，得到题述化合物。30mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.47(mdd，1H)，7.40(dd，1H)，4.90(m，1H)，4.73(t，1H)4.13(t，1H)，3.79(dd，1H)，3.59(m，2H)，3.20(m，2H)，3.15(m，2H)，1.96(s，3H)实验实施例体外抗菌活性分析
采用琼脂稀释法，分析本发明化合物抗各种微生物的抑菌活性，包括2，6-二甲氧基苯青霉素(methicilin)抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)，万古霉素抗性肠球菌(Enterococci)(VRE)，流感嗜血杆菌(H.Influenzae)，Ethanmbutol抗性结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(ATCC 35837)，和万古霉素抗性结核分枝杆菌(ATCC 35837)。作为对照，也试验了已获得美国FDA(食品和药品管理局)批准的式3的U-100766(Zyvox)，环丝氨酸，和利福平(Chemotheraphy，29(1)，76，(1981))。在该试验中，抗菌活性水平表示为最小抑制浓度(MIC，μ/ml)，结果在下表1中给出。表1
化合物 抗菌活性(MIC50，μg/ml)
MRSA1 VRE2 流感嗜血杆菌3 ATCC358374 ATCC272945
U-100766 3.13 1.56 25 1.56 1.56
环丝氨酸 - - - 6.25 6.25
利福平 - - - 0.2 0.2
Exmp.129 0.39 0.2 6.25 0.2 0.1
Exmp.136 0.78 0.2 12.5 0.1 0.1
Exmp.137 0.39 0.2 3.13 0.1 0.1
Exmp.138 0.78 0.39 3.13 0.1 0.1
Exmp.139 0.78 0.2 3.13 0.1 0.1
Exmp.140 0.78 0.2 12.5 0.1 0.1
Exmp.143 0.78 0.2 1.56 0.1 0.1
Exmp.152 ＞25 ＞25 ＞25 ＞25 ＞25
1MRSA：2，6-二甲氧基苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌2VRE：万古霉素抗性肠球菌3流感嗜血杆菌4ATCC 35837：Ethanmbutol抗性结核分支杆菌5ATCC 27294：万古霉素抗性结核分支杆菌
从表1的数据显然可以看出，与已获得美国FDA批准的U-100766(Zyvox)相比，本发明的化合物具有更强效的抗葡萄球菌和肠球菌的抑制活性，而这两种都是对常用抗生素具有抗性的。特别是，根据四唑基团(moiety)的取代位置不同以及与四唑基团结合的取代基的不同(实施例136，137，140和152的化合物)，具有四唑-取代的吡啶环的化合物显示不同的抗菌活性的潜力。另外，发现本发明的大多数化合物比环丝氨酸和利福平具有更优越的抗结核病病菌的抑菌活性。
工业实用性
如本说明书前面所述，式1的噁唑烷酮化合物具有抗广谱细菌的强效抑菌活性，并且它们的抗菌活性在体内维持在高水平。由于本发明的化合物能够针对各种人和动物病原体，包括革兰氏阳性细菌例如葡萄球菌、肠球菌和链球菌，厌氧微生物例如类细菌(Bacteroides)和梭菌属(Clostridia)细菌以及抗酸微生物例如分支杆菌属发挥强效抗菌活性，因此本发明的化合物可以用作抗生素。
本发明已经以举例说明的方式进行了说明，应当理解其中使用的术语是描述的性质而不是为了限制。按照上述指示对本发明进行许多修改和变化是可能的。因此，应当理解那些修改和变化在本发明的附加权利要求的范围内，本发明可以以不同于具体描述的其它方式实施。

Claims (6)

1.式1的噁唑烷酮衍生物，及其药用盐：
式1
Figure A0181069700021
其中，R1为H，F，Cl或CF3；R2为 或 其中R3为
1)H，
2)C1-C4烷氧基，或任选地被R5取代的哌嗪基，其中R5为：
(a)H；
(b)三苯甲基；
(c)取代的或无取代的乙酰基，条件是取代的乙酰基选自苄氧乙酰基，乙酰氧乙酰基，羟基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰氧乙酰基，卤素取代的乙酰基，吗啉-4-基乙酰基，咪唑-1-基羰基氧基乙酰基，C1-C3烷氧基羰基甲基氨基乙酰基，C1-C3烷氧基乙酰基，t-丁基乙酰基，任选地被C1-C3烷氧基取代的苯基乙酰基，和C1-C3烷氧基氧代乙酰基；
(d)取代的或无取代的苯甲酰基，条件是取代的苯甲酰基选自C1-C4烷氧基苯甲酰基，三卤代甲基苯甲酰基和硝基苯甲酰基；
(e)取代的或无取代的羰基，条件是取代的羰基选自C1-C4卤代烷基羰基，苯氧羰基，和苄氧羰基；
(f)C1-C3烷氧基苯基；
(g)任选地被C1-C3烷基取代的丙烯酰基；
(h)烟酰基；
(i)新戊酰基；
(j)丁烯酰基，或
(k)n-戊酰基，R4为：H；叠氮基；-(C＝O)1-R6；-NR7R8；-(CH2)m-R9；或-OR10，
其中R6为：H；C1-C3烷氧基；氨基；C1-C3烷基氨基；或C1-C3羟基烷基氨基，
l为1或2的整数，
R7和R8，可以相同或不同地代表，
(a)H；
(b)任选地被一或二个苯基取代的C1-C4烷基，或被C1-C3烷基氨基取代的C1-C4烯基；
(c)取代的或无取代的乙酰基，条件是取代的乙酰基选自乙酰氧乙酰基，羟基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰氧乙酰基，C1-C3烷氧基乙酰基，氨基乙酰基，叠氮基乙酰基，乙酰氨基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰基，氨基丙酰基，和羟基丙酰基；或
(d)烟酰基，
R9为：H；叠氮基；羟基；C1-C3烷基氨基乙酰氧基；
乙酰基硫基，巯基，氰基，卤原子，或5-或6-元杂环，m为1-4的整数，R10为：H；C1-C3烷基；乙酰基；烷氧基烷基；甲磺酰基；或选自下组的杂环：
a)含有一或多个N或O作为环原子的5-或6-元杂环，优选由下式代表的杂环：
Figure A0181069700041
b)含有至少一个氮或氧原子或者二者作为环原子的5-元杂环，其中任何一个碳原子被两个氢原子饱和或与氧(酮基)，氮(亚氨基)或硫(硫酮基)形成双键，优选为下式：
其中A，B，和D，可以相同或不同地各自代表碳，氧或氮原子，和E代表两个氢原子，一个氧，一个硫，或一个氮原子，更优选为下式：
Figure A0181069700043
c)含有C，N，O或S作为环原子的5-或6-元杂芳环，优选下式的具有一或两个N或O，或至少一个氮和至少一个氧原子一起，作为环原子的杂芳环：
其中R11和R12相同或不同，各自代表：
(i)H，F，Cl，Br或I；
(ii)任选地被至少一个取代基取代的C1-4烷基，条件是取代的烷基选自羟基烷基，烷氧基羰基烷基，三卤代烷基，乙酰氧基烷基，烷基氨基烷基，烷氧基烷基，和甲磺酰氧基烷基；
(iii)取代的或无取代的乙酰基，条件是取代的乙酰基选自乙酰氧乙酰基，羟基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰氧乙酰基，C1-C3烷氧基乙酰基，氨基乙酰基，叠氮基乙酰基，乙酰氨基乙酰基，C1-C3烷基氨基乙酰基，氨基丙酰基，和羟基丙酰基；
(iv)叠氮基，羟基，巯基，氰基，酮基，或氨基；
(v)取代的或无取代的亚氨基，条件是取代的亚氨基选自羟基亚氨基，烷基亚氨基，烷氧基亚氨基或甲基磺酰氧基亚氨基；
(vi)任选地被烷氧基羰基取代的肼基；
(vii)-OR13，其中R13为H，C1-C3烷基，乙酰基，烷氧基烷基，羟基乙酰基或甲基磺酰基；
(viii)-NR14R15，其中R14和R15独立地代表H，C1-C3烷基，乙酰基，烷氧基烷基，羟基乙酰基或甲基磺酰基；
(ix)-(C＝O)-(R16)n-，其中R16为：
1)C1-C6烷基，或任选地被C1-C3烷基取代的烯基；
2)烷氧羰基；
3)乙酰氧基甲基，苄氧基甲基，羟基甲基，C1-C3烷基乙酰氧基甲基，卤代甲基，C1-C3烷氧基甲基，吗啉基甲基，C1-C3烷氧基羰基甲基，氨基甲基，C1-C3甲基磺酰氧基甲基，烷氧基氧代甲基，C1-C3烟酰氧基甲基，烷氧基苯基甲基，苄基，或三卤代甲基；
4)C1-C3烷氧基，苯氧基，烯丙氧基，C1-C3卤代烷氧基，任选地被硝基取代的苄氧基，或9-芴基甲氧基；
5)烟酰基甲基；或
6)5-或6-元杂环。
2.按照权利要求1的噁唑啉衍生物，其中，所述衍生物选自下式：
1)(S)-[N-3-((4-嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
2)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
3)(S)-[N-3-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
4)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
5)(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
6)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
7)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
8)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
9)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
10)(S)-[N-3-(4-(2-(4-二甲基氨基乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
11)(S)-[N-3-(4-(2-(4-溴乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
12)(S)-[N-3-(4-(2-(4-吗啉-4-基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
13)(S)-[N-3-(4-(2-(4-咪唑-1-基羰基氧基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
14)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氯乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
15)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基氨基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
16)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-甲氧基苯基哌嗪-4-基)乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
17)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
18)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
19)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基氧代乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
20)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
21)(S)-[N-3-(4-(2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
22)(S)-[N-3-(4-(2-(4-t-丁基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
23)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
24)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，3-二甲基丙烯酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
25)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
26)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
27)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
28)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯基乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
29)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，5-二硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
30)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丁烯酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
31)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三氯乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
32)(S)-[N-3-(4-(2-(4-n-戊酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
33)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(1-溴乙基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
34)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯氧基羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
35)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
36)(S)-[N-3-(4-吡啶-2-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
37)(S)-[N-3-(4-(2-氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
38)(S)-[N-3-(4-(3-甲氧基羰基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
39)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
40)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
41)(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
42)(S)-[N-3-(4-(2-咪唑-1-基-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
43)(S)-[N-3-(4-(2-吗啉-4-基-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
44)(S)-[N-3-(4-(2-三苯甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
45)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
46)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
47)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
48)(S)-[N-3-(4-(2-三苯甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
49)(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
50)(S)-[N-3-(4-(2-羟基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
51)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
52)(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
53)(S)-[N-3-(4-(2-羟基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
54)(S)-[N-3-(4-(N-2-二甲基氨基乙酰氧乙酰氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
55)(S)-[N-3-(4-(2-甲基氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
56)(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
57)(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
58)(S)-[N-3-(4-(2-羟基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺羟基丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲基纤维素)，
59)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
60)(S)-[N-3-(4-(2-甲氧基甲氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
61)(S)-[N-3-(4-(2-甲基磺酰氧基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
62)(S)-[N-3-(4-(2-氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
63)(S)-[N-3-(4-(2-二甲基氨基乙酰氧基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
64)(S)-[N-3-(4-(2-(2-羟基乙基)氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
65)(S)-[N-3-(4-(2-N，N-二(2-羟基乙基)氨基羰基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
66)(S)-[N-3-(4-(2-哌嗪-1-基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
67)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
68)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
69)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
70)(S)-[N-3-(4-(2-(4-二甲基氨基乙酰氧乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
71)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氯乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
72)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
73)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
74)(S)-[N-3-(4-(2-(4-吗啉基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
75)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基氨基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
76)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
77)(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
78)(S)-[N-3-(4-(2-咪唑-1-基)甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
79)(S)-[N-3-(4-(2-吗啉-4-基)甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
80)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰基硫基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
81)(S)-[N-3-(4-(2-巯基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
82)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基磺酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
83)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
84)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基氧代乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
85)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
86)(S)-[N-3-(4-(2-(4-新戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
87)(S)-[N-3-(4-(2-(4-四丁基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
88)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烟酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
89)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，5-二甲氧基苯基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
90)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(3，3-二甲基丙烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
91)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
92)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
93)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
94)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
95)(S)-[N-3-(4-(2-(4-丁烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
96)(S)-[N-3-(4-(2-(4-三氟甲基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
97)(S)-[N-3-(4-(2-(4-n-戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
98)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苯氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
99)(S)-[N-3-(4-(2-(4-烯丙氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
100)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(1-氯乙基)氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
101)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(4-硝基苄基)氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
102)(S)-[N-3-(4-(2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
103)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(9-芴基甲氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
104)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
105)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
106)(S)-[N-3-(4-(2-氟甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
107)(S)-[N-3-(4-(2-氰基甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
108)(S)-[N-3-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
109)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-羟基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
110)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-乙酰氧基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
111)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
112)(S)-[N-3-(4-(2-(4-(2-甲基磺酰氧基)乙基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
113)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟甲基)咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
114)(S)-[N-3-(4-(2-氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
115)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
116)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲胺肟哌嗪-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
117)(S)-[N-3-(4-(2-(4-氧代-哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
118)(S)-[N-3-(4-(2-叠氮基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
119)(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，3，4，6，7-六氢-5-氧代-1，4-二氮杂-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
120)(S)-[N-3-(4-(2-N-(二甲基氨基亚甲基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
121)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
122)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基磺酰氧基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
123)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基亚氨基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
124)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲氧基羰基肼基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
125)(S)-[N-3-(4-(2-N-(L-丙氨酰)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
126)(S)-[N-3-(4-(2-乙酰氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
127)(S)-[N-3-(4-(2-二甲氨基乙酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
128)(S)-[N-3-(4-(2-烟酰氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
129)(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
130)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
131)(S)-[N-3-(4-(2-N，N-(羟基乙酰基)甲基氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
132)(S)-[N-3-(4-(2-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
133)(S)-[N-3-(4-(2-(2-羟基丙酰基)氨基吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
134)(S)-[N-3-(4-(2-(3-氨基-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺，
135)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基咪唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
136)(S)-(N-3-(4-(2-(1-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺，
137)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，3，4)-噁二唑-2-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
138)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
139)(S)-[N-3-(4-(2-(1-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
140)(S)-[N-3-(4-(2-(2-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
141)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙氧基羰基-(1，2，3)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
142)(S)-[N-3-(4-(2-(3-吡咯啉基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
143)(S)-[N-3-(4-(2-(2-氧代-(1，3)-噁唑烷-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
144)(S)-[N-3-(4-(2-((1，3)-噁唑-5-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
145)(S)-[N-3-(4-(2-((1，2，4)-噁二唑-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
146)(S)-[N-3-(4-(2-((1，2，3)-三唑-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
147)(S)-[N-3-(4-(2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
148)(S)-[N-3-(4-(2-(-2-氧代-(1，3)-咪唑烷-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
149)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
150)(S)-[N-3-(4-(2-(-2-氧代-(2，3)-二氢-(1，3，4)-三唑-1-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
151)(S)-[N-3-(4-(2-(5-羟基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
152)(S)-[N-3-(4-(2-(5-四唑基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
153)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲氧基甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
154)(S)-[N-3-(4-(2-(5-三氯甲基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
155)(S)-[N-3-(4-(2-(5-二甲基氨基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-5-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
156)(S)-[N-3-(4-(2-(5-氨基-(1，2，4)-噁二唑-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
157)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氨基-1-哌啶基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
158)(S)-[N-3-(4-(2-(4-乙酰氧基甲基羰基氨基-哌啶-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
159)(S)-[N-3-(4-(2-(4-羟基甲基羰基氨基-哌啶-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，和
160)(S)-[N-3-(4-(2-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。
3.按照权利要求1的噁唑啉衍生物，其中，所述衍生物选自下式：
1)(S)-[N-3-(4-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
2)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-(1，3，4)-噁二唑-2-基)-吡啶-5-基)3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
3)(S)-[N-3-(4-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，
4)(S)-[N-3-(4-(2-(1-甲基-5-四唑基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，和
5)(S)-[N-3-(4-(2-氧代-(1，3)-噁唑烷-3-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。
4.一种权利要求1的式1的噁唑烷酮衍生物的制备方法，包括在钯催化剂存在下，使式2的三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物与式3的吡啶或嘧啶衍生物反应的步骤。反应路线1
c)卤化式6的乙酰化合物的苯环，产生式7的卤化物(步骤3)；
d)在钯催化剂存在下甲锡烷化式7的卤化物，得到式2的三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物(步骤4)；和
e)在钯催化剂存在下，用吡啶或嘧啶部分取代式2的噁唑烷酮衍生物的三甲基甲锡烷基，产生式1的化合物(步骤5)。反应路线2
其中R1和R2如上所定义，X为卤原子。
6.一种权利要求1的式1的噁唑烷酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a)使式2的三甲基甲锡烷基噁唑烷酮衍生物与氰基吡啶衍生物反应，合成式13的中间体；
b)用羟胺亚胺化式13的化合物，得到相应的式14的亚胺化合物；和
c)用羧酸衍生物环化式14的亚胺化合物。反应路线5
Figure A0181069700201
其中R1，R2，R6和X各自如上所定义，L为一种典型的离去基团。
7.一种适合用作抗生素的药物组合物，包含权利要求1的噁唑烷酮衍生物或其药用盐作为有效成分。
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