CN101906090A - 一种3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3，4-二氢-4-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途。以取代苯甲醛及丙二酸为原料，在吡啶与哌啶存在条件下加热，发生Perkin反应及脱羧反应，得到取代苯基丙烯酸衍生物；然后取代苯基丙烯酸衍生物与酚类化合物在三氟化硼乙醚与三氯氧磷的催化下进行反应，得到3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。此类化合物可用于制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗菌、抗氧化药物。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
芳基香豆素(arylcoumarin，芳基-2H-1-苯并吡喃-2-酮)主要包括3-芳基香豆素和4-芳基香豆素两大类，是一些天然产物的基本结构。由于它与众多活性天然产物如异黄酮、二苯乙烯类化合物等具有相似的骨架结构，因而受到研究人员的关注。研究表明，芳基香豆素类化合物具有多种有益的生理活性，如抗白血病(Leuk.Res.2008，32：1914；J.Med.Chem，2003，46：5437；Exp.Hema，2008，36：1625)，抗真菌(Life.Sci.2002，71：1449；Microbiology，2005，151：1691)，抗凝血(Bioorg.Med.Chem.Lett，2006，16：257)，抗氧化(Bioorg.Med.Chem，2007，15：1516)，抗病毒(Nat.Prod.Res.2002，17(2)：91)、抗炎(Nat.Prod.Res，2007，21(12)：1104；Immu.Inve.2007，36：203)及抗糖尿病活性(Phytochemistry，2007，68：2087)等。2003年，日本东京大学的Minpei Kuroda等人发现了多个具有PPAR-γ配体结合活性的3-芳基香豆素，这些3-芳基香豆素可以通过激活PPAR-γ受体从而降低糖尿病小鼠的血糖水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13：4267)。同年，Christian Bailly等人证实4-芳基香豆素类化合物具有明显的细胞毒性，能抑制微管蛋白的组装，从而使肿瘤细胞死亡(J.Med.Chem.2003.46：5437)。
然而，3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物作为一种氢化的4-芳基香豆素衍生物，关于其生物活性的研究报道较少。2005年，Ajit Kumar发现4-芳基香豆素可以作为蛋白乙酰转移酶底物时提到3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物作用与4-芳基香豆素相似(Bioorg.Med.Chem.2005，13：4300)。同年Frederik Roelens等人发现4-(4’-羟基苯基)-5，7-二羟基-8-烷基-3，4-二氢香豆素具有雌激素样活性(Eur.J.Med.Chem.2005，40：1042)。3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物在结构上与Combretastatin A-4、鬼臼毒素具有一定的相似性，因而其生物活性研究和进一步的结构修饰工作非常值得关注。现有的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法多数都存在反应条件剧烈，产率不高等缺点，而此类分子在剧烈条件下并不稳定，这使得现有的多数方法在使用上受到限制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，其结构式为式1：
式1中，R1、R2、R3、R4、R5、R7为H、OCH3或OH，R1、R2、R3、R4、R5、R7可以相同也可以不同；R6为OCH3。
上述3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)在吡啶和六氢吡啶存在条件下，丙二酸和取代苯甲醛发生Perkin缩合和脱羧反应，再经分离纯化，得到取代苯基丙烯酸类化合物；
(2)在三氯氧磷(POCl3)和三氟化硼乙醚(BF3-Et2O)存在条件下，所述取代苯基丙烯酸类化合物和酚类化合物发生环合反应，再经分离纯化，得到3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。
步骤1中，丙二酸与取代苯甲醛的摩尔比为(1～1.5)∶1，优选为1.2∶1；吡啶与六氢吡啶的摩尔比为20∶(1～6)；吡啶与丙二酸的摩尔比为(1～5)∶1；反应温度为70～90℃，反应时间为4～12小时。
步骤1中，所述分离纯化是将步骤1的反应产物冷却10min～30min，加入1～5M盐酸溶液，放置时间不少于2小时，抽滤，用水洗涤沉淀，得到取代苯基丙烯酸类化合物粗品；再用无水乙醇重结晶，得到纯化后的取代苯基丙烯酸类化合物。
步骤2中，取代苯基丙烯酸类化合物∶酚类化合物∶三氯氧磷∶三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(2～3)∶(3～6)；所述环合反应的温度为0～40℃，反应时间为4～18小时。
步骤2中，所述分离纯化是将步骤2的反应液倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物粗品；再用丙酮-水或乙酸乙酯-石油醚重结晶粗品，得到纯化后的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物；也可以用硅胶柱层析分离粗品，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得到纯化后的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。
所述3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，可采用下述反应式表示：
一种药物组合物，活性组分是上述3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，还含有一种或多种惰性无毒可药用的载体。
上述3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的用途，是在制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗氧化、抗菌药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明提供的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，具有与顺式二苯乙烯类化合物、鬼臼毒素等类似的化学结构及相关生物活性。
(2)本发明的制备方法，操作简单，收率高。
(3)本发明提供的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物可用于制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗菌、抗氧化药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
3，4-二甲氧基苯基丙烯酸的制备：
在100ml的双口反应瓶中加入2.08g(0.02mol)丙二酸，2.8g(0.017mol)3，4-二甲氧基苯甲醛，3ml(0.037mol)吡啶，0.3ml(0.003mol)六氢吡啶，加热至95℃后回流3h，反应完毕，冷却10min，加入50ml3mol/L盐酸溶液，放置2h，抽滤，用200ml水洗涤沉淀，得到粗品；粗品用无水乙醇重结晶，得纯品3，4-二甲氧基苯基丙烯酸3.1g，收率88.3％。
实施例2
3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸的制备：
在100ml的双口反应瓶中加入12.98g(0.125mol)丙二酸，12.65g(0.083mol)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，15ml(0.168mol)吡啶，1.5ml(0.015mol)六氢吡啶，加热至95℃后回流3h，反应完毕，冷却10min，加入50ml3mol/L盐酸溶液，放置2h，抽滤，用1000ml水洗涤沉淀，得到粗品；粗品用无水乙醇重结晶，得纯品3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸14.63g，收率90.6％。
实施例3
4-(3’，4’-二甲氧基苯基)-7-羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入2.08g(0.01mol)3，4-二甲氧基苯基丙烯酸，1.1g(0.01mol)间苯二酚，3g(0.02mol)三氯氧磷，5.6g(0.04mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌(15-30℃)，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，12h后停止反应，倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得粗品；用丙酮和水重结晶得纯品4-(3’，4’-二甲氧基苯基)-7-羟基-3，4-二氢香豆素1.82g，产率60.7％。
IR：3429(OH)，1761(CO)，1626，1597，1516，1462，1419，1335，1271，1244，1159，1103，1024，991，847and 812cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.98(2H，m，C-3H)，3.79and 3.84(6H，2s，3H and 3H each，2×OCH3)，4.20(1H，t，J＝6.0Hz，C-4H)，6.56(1H，dd，2.4and 8.4Hz，C-6H)6.63-6.67(3H，m，C-6’H，C-5’H，C-5H)，6.80and 6.82(2H，2×d，J＝2.4Hz，C-8H and C-2’H).
Ms：m/Z：300(M+)，282(M+-H2O)，267(M+-CH3-H2O)，257，243，227，190，163，129.
实施例4
4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-6-羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入4.76g(0.02mol)3，4，5-三甲氧基苯基丙烯酸，2.2g(0.02mol)间苯二酚，6g(0.04mol)三氯氧磷，11.2g(0.08mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌(15-30℃)，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，18h后停止反应，倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得粗品；用丙酮和水重结晶得纯品4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-6-羟基-3，4-二氢香豆素4.71g，产率71.4％。
IR：3421(OH)，1757(CO)，1504，1454，1232，1195and 1122cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.98(2H，m，C-3H)，3.77and 3.80(9H，2s，6H and 3H each，3×OCH3)，4.17(1H，t，J＝6.4Hz，C-4H)，6.33(2H，s，C-2’H and C-6’H)，6.55(1H，dd，J＝2.4Hz and 8.6Hz，C-6H)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz，C-8H)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz，C-5H)
Ms：m/Z：330(M+)，312(M+-H2O)，297(M+-H2O-CH3)，257，213，181，128.
实施例5
4-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-7-羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入1.94g(0.01mol)3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸，1.1g(0.01mo)间苯二酚，3g(0.02mol)三氯氧磷，5.6g(0.04mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌(15-30℃)，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，12h后停止反应，倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得粗品；粗品用硅胶柱层析分离，洗脱液石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得纯品4-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-7-羟基-3，4-二氢香豆素1.58g，产率55.2％。
IR：3513(OH)，3334，1733(CO)，1627，1597，1513，1450，1300，1273，1223，1151，815cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.98(2H，m，C-3H)，3.86(3H，s，OCH3)，4.16(1H，t，J＝6.4Hz，C-4H)，6.54and 6.59(2H，2×dd，J＝2.4Hz and 8.4HzC-6’H and C-6H)，6.61and 6.69(2H，2×d，J＝2.4Hz，C-2’H and C-8H)，6.77-6.83(2H，2×d，J＝8.4Hz，C-5’H and C-5H)
Ms：m/Z：286(M+)，268(M+-H2O)，253(M+-CH3-H2O)，243，227，213，176.115.
实施例6
4-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入1.94g(0.01mol)3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸，1.26g(0.01mol)连苯三酚，4g(0.026mol)三氯氧磷，5.6g(0.04mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌(15-30℃)，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素2.1g，产率69.5％。
IR：3498(OH)，3417，1753(CO)，1516，1468，1271，1198，1174 and 1126cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.99(2H，m，C-3H)，3.86(3H，s，OCH3)，4.19(1H，t，J＝6.4Hz，C-4H)，6.43and 6.65(2H，2×d，J＝8.4Hz，C-6’H andC-5’H)，6.59and 6.78(2H，2×d，J＝8Hz，C-6H and C-5H)，6.69(1H，s，C-2H)，
Ms：m/Z：302(M+)，284(M+-H2O)，269(M+-CH3-H2O)，259，243，229，194.179.
实施例7
4-(3’，4’-二甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入2.08g(0.01mol)3，4-二甲氧基苯基丙烯酸，1.26g(0.01mol)连苯三酚，4g(0.026mol)三氯氧磷，5.6g(0.04mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌(15-30℃)，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(3’，4’-二甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素2.3g，产率72.8％。
IR：3423(OH)，1755(CO)，1516，1468，1275，1238，1192，1169and 1020cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(2H，m，C-3H)，3.81and 3.85(6H，s，3H and 3H each，2×OCH3)，4.24(1H，dd，J＝7.6Hz and 6.4Hz，C-4H)，6.41，6.66and 6.80(4H，4×d，J＝8.4Hz，C-6’H，C-5’H，C-6H and C-5H)，6.64(1H，s，C-2H)
Ms：m/Z：316(M+)，298(M+-H2O)，283(M+-CH3-H2O)，273，259，243，190.
实施例8
4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入1.19g(0.005mol)3，4，5-三甲氧基苯基甲氧基丙烯酸，0.63g(0.005mol)连苯三酚，2.3g(0.015mol)三氯氧磷，2.8g(0.02mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素0.91g，产率52.6％。
IR：3471(OH)，1751(CO)，1597，1512，1466，1311，1246，1122and 1007cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(2H，m，C-3H)，3.78(6H，s，2×OCH3)，3.82(3H，s，OCH3)，4.22(2H，dd，J＝6Hz and 7.6Hz)，6.33(2H，s，2’H and6’H)，6.45and 6.67(2H，2×d，J＝8.8Hz，C-5H and C-6H).
Ms：m/Z：346(M+)，328(M+-H2O)，313(M+-CH3-H2O)，273，257，243，229，181，115.
实施例9
4-(4’-甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备：
将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入0.89g(0.005mol)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.63g(0.05mol)连苯三酚，2.3g(0.015mol)三氯氧磷，2.8g(0.02mol)三氟化硼乙醚，搅拌均匀，10min后撤去冰浴，常温搅拌，TLC监测反应进程(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(4’-甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素0.89g，产率62.2％。
IR：3413(OH)，1751(CO)，1612，1514，1311，1284，1247，1180，1144and1007cm-1
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.01(2H，m，C-3H)，3.78(3H，s，OCH3)，4.24(1H，t，J＝6.8Hz，C-4H)，6.39(2H，2×d，J＝8.4Hz，C-5H and C-6H)，6.85and 7.04(4H，2×d，J＝8.8Hz，C-2’H，C-6’H，C-3’H and C-5’H).
Ms：m/Z：286(M+)，268(M+-H2O)，243，229，200，115.
实施例10
本发明合成的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的抗肿瘤活性的测定
样品用DMSO溶解后，用培养液(含10％小牛血清和1％双抗的RPMI-1640培养液)按一定浓度稀释，实验DMSO的浓度控制在1.5％(V/V)之内。取96孔细胞培养板，每孔中加50μl含约5000个肿瘤细胞(胃癌细胞BGC823)的培养液，在37℃5％CO2的饱和水汽二氧化碳培养箱中培养2小时让细胞帖壁。每孔加50μl一定浓度的样品，每个样品3个重复孔。对照孔6个∶3个阳性对照孔，每孔加50μl氯氨铂(10μg/ml)，3个阴性对照孔每孔加50μl培养液。在37℃5％CO2的饱和水汽二氧化碳培养箱中培养48小时。每孔加10μl MTT(5mg/ml)染液。在37℃5％CO2的饱和水汽二氧化碳培养箱中培养4h后加入100μl 10％(W/V)SDS，过夜培养，测其在570nm下的吸光度值。根据下式计算出样品对细胞增殖的抑制率(IR)：IR＝1-ODr/ODc(ODr：实验组；ODc：阴性对照组)根据标准曲线计算样品的IC50，测定结果用
表示，如表1所示：
表1：抗肿瘤活性的测定结果
从表1中可以看出，3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物对胃癌细胞具有不同程度的杀伤活性。其中4-(4’-甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素，4-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素等化合物抗肿瘤活性较强。
实施例11
本发明合成的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的抗氧化活性的测定：
称量DPPH(WaKo公司生产)5mg，定容到50ml无水乙醇中，实验时稀释到10μg/mL，吸取100μl加入96孔板中，并与等体积用无水乙醇按一定浓度配制的样品混合，在酶标仪中每隔1min测定一次517nm波长下的吸光度值，阴性对照加入100μl无水乙醇，每组实验做三个重复，抗坏血酸钠(Vc)设置为阳性对照组。样品在某一时刻对DPPH自由基的清除率(Y)按下式计算：Y(％)＝[(ODc-ODs)/ODc]×100(ODc：阴性对照在517nm处的吸光度值；ODs：样品在517nm处的吸光度值)，根据样品在30min处的清除率，计算样品的半数抑制剂量EC50，测定结果用用 
表示，如表2所示：
表2：清除DPPH自由基的活性
表2数据显示，3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物具有不同程度的清除自由基能力。其中以4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的活性为最强。
实施例12
本发明合成的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的抗菌活性的测定：
将每毫升含106细菌或孢子的菌液均匀涂布于固体细菌培养基表面，将经过灭菌的0.5cm直径的滤纸片置于培养基表面，滴加2.5μl 100μg/μl的待测样品溶液，于37℃培养18-20h，观察抑菌圈形成与否，有抑菌圈形成的表明有抗菌活性。供试菌包括：大肠杆菌Escherichia coli(ATCC25922)，金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus(ATCC2592)，枯草芽孢杆菌Bacillus dysenteriae，以及白色念珠菌Candida albicans(ATCC43300)。测定结果如表3所示：
表3：抑菌活性的测定结果
注：“-”表示没有抑菌圈；“+”表示抑菌圈大小0～0.2cm之内；“++”表示抑菌圈大小在0.2～0.5cm范围内；“+++”表示抑菌圈大于0.5cm。
表3数据说明，3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物具有不同程度的抗菌活性。选取表3中有抑菌圈的样品测定其最小抑菌浓度和最小杀菌浓度。
供试菌在LB培养液中37℃过夜培养后，用无菌LB液稀释成105CUF/ml菌体浓度，取190μl种在96孔板中，加入10μl用DMSO二倍稀释的样品(浓度在48～25000μg/ml范围)。37℃培养24h，对微生物生长产生明显抑制作用的最低样品浓度记为最小抑菌浓度MIC(MinimumInhibitory Concentration)，吸取10μl样品处理后的菌液，滴加在LB平板上，观察是否有菌落形成，37℃培养48h后没有菌落形成或者只有一个菌落形成的最低样品浓度记为最低杀菌浓度MBC(Minimum BactericidalConcentration)。阴性对照为5％(v/v)DMSO，阳性对照为加入10μl用DMSO配制的氨苄青霉素和氯霉素(Amresco)，每次试验在96孔板的四个角各设计一个无菌验证孔(200μl的LB培养基)。MICs结果用有抑菌效果孔和相邻的无效孔对应的样品浓度的均值显示，MICs和MBCs结果见表4。
表4.样品的抑菌试验
从表4可以看出，3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物具有不同程度的抗菌活性。其中4-(4’-甲氧基苯基)-6-羟基-3，4-二氢香豆素等化合物对枯草芽孢杆菌具有很强抑制作用，尤为值得关注。
实施例13：药物组合物
制备每片含有10mg活性组分的100片片剂的配方：
(1)4-(3’，4’-二甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素 1.0g
(2)羟丙基纤维素 0.2g
(3)小麦淀粉 1.0g
(4)乳糖 10.0g
(5)硬脂酸镁 0.3g
(6)滑石粉 0.3g
实施例14
剂型为散剂：将4-(3’，4’-二甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素100克和乳糖100克经研磨、100目过筛、混合均匀后分装成1000包(每包200毫克，含活性物质100毫克)。
Claims (8)
1.一种3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，其结构式为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7为H、OCH3或OH，R1、R2、R3、R4、R5、R7可以相同也可以不同；R6为OCH3。
2.一种权利要求1所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在吡啶和六氢吡啶存在条件下，丙二酸和取代苯甲醛发生Perkin缩合和脱羧反应，再经分离纯化，得到取代苯基丙烯酸类化合物；
(2)在三氯氧磷和三氟化硼乙醚存在条件下，所述取代苯基丙烯酸类化合物和酚类化合物发生环合反应，再经分离纯化，得到3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。
3.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，丙二酸与取代苯甲醛的摩尔比为(1～1.5)∶1；吡啶与六氢吡啶的摩尔比为20∶(1～6)；吡啶与丙二酸的摩尔比为(1～5)∶1；反应温度为70～90℃，反应时间为4～12小时。
4.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述分离纯化是将步骤1的反应产物冷却10min～30min，加入1～5M盐酸溶液，放置时间不少于2小时，抽滤，用水洗涤沉淀，得到取代苯基丙烯酸类化合物粗品；再用无水乙醇重结晶，得到纯化后的取代苯基丙烯酸类化合物。
5.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，取代苯基丙烯酸类化合物∶酚类化合物∶三氯氧磷∶三氟化硼乙醚的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(2～3)∶(3～6)；所述环合反应的温度为0～40℃，反应时间为4～18小时。
6.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述分离纯化是将步骤2的反应液倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物粗品；再用丙酮-水或乙酸乙酯-石油醚重结晶粗品，得到纯化后的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物；或用硅胶柱层析分离粗品，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得到纯化后的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。
7.一种药物组合物，其特征在于：活性组分是权利要求1所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，以及一种或多种惰性无毒可药用的载体。
8.一种权利要求1所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的用途，其特征在于：是在制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗氧化、抗菌药物中的应用。
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