CA1113093A - Hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, leur procede de preparation et leur application therapeutique - Google Patents
Hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, leur procede de preparation et leur application therapeutiqueInfo
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
S De nouvelles hydroxyméthyl-5 oxazolidinones-2 répondent à la formule générale: (I) dans laquelle R représente: - un groupement m-diméthylamino; p- n pentylamino; p-trifluorométhyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro; p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans); - un groupement -S R1 situé en position para et dans laquel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acéthylméthylthio; - un groupement -O R2 situé en position para et dans lequel R2 représente: . un groupe cycloalkyle méthyle où le groupement cycloalkyle comporte de 3, 4, 5 ou 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle éthyle ou le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe pentène -4 yle, . un groupe cycloalkène -1 méthyle comportant 6 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentyl-méthyle ou cyclohexadiène -1,4 yle méthyle, ou . un groupe 1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; 1,3dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithianne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-3 yl méthyle; ou tétrahydropyranne-4 yl méthyle; - un groupement benzyloxy substitué, situe en position para et de formule : dans laquelle R3 représente un radical o-cyano, m-chloro, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5; - un groupement benzyloxy disubstitué situé en position para et de formule: dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi(3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl),(3-Cl, 4-NO2), (3-CN, 4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et(3-NO2, 5-Cl); - un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para et de formule : Het-CH2O-dans laquelle Het représente un radical pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3 ou pyrazinyle-2; - un enchaînement -CO R6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone; - un enchaînement -O-CH2-CO-R7 situé en position méta auquel cas R7 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ; ou en position para auquel cas R7 représente un groupe alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone; - un enchaînement -O-(CH2)n-CN situé en position méta auquel cas n - 1,2,3 ou 4, ou en position para auquel cas n= 2,3 ou 4; ou - un enchaînement situe en position para et choisi parmi méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy et oxime de l'acétylméthyloxy. Les composes de formule (I) sont particulièrement utiles comme antidépresseurs potentiels.
Description
La présente invention conce~ne de nouvelles h~droxyméthyl-5 o~azolidinones-2,-1eur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
~ es compo~és selon ltinvention répondent plus précisé-ment à la formule générale:
'' ,'~ ' ~Z~~ ~ H2 - OE ~.
R ~ ~ ~:
10.
dans laquelle R repré~ente:
- un groupement m-diméthylamino; p- n pentylamino;
p-tri~luorométhyle; p-phénoxy~éthyle dont le noyau phényle e~t éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro; :~
p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (tran~
- un groupement -S Rl situé en po~ition para et dans lequel R1 repré~ente un groupe alkyle comportant 5 atome3 de car-bone ou un groupe acétylméthylthio; ::
- un groupement -O R2 situé en po~ition para et dans le lequel R2 représente:
. un groupe isopentyle, néopentyle, diméthyl-3,3 butyle ou é~hyl-2 butyle, un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cgclo-alkyle comporte de 3 ~ 7 atomes de carbone ou un .
groupe cycloalkyléthyle o~L le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone~
. un groupe pentane -4 yle, ~ un groupe cycloalkène -l lméthyle comportant 6 au 7 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentyl-méthyle ou cyclohexadiène-1~4 yle méthyle, ou . un groupe .1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; l,~-dithiol~
ne-2 yl methyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle;
-':
- un gLoupeMerlt benzyloxy substitue, situé en position -:
para et de formule:
O_~H2_ ~ '3 dans laquelle R3 represente un radical o-cyano, m-chloro, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acetamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5;
- un groupement benzyloxy disubstitue en position para et de formule:
- O - CH2 ~ R4 dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi (3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl), (3-Cl, 4-NO2), (3-CN,4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et (3-NO2, 5-Cl);
- un enchainement heterocyclique methyloxy situe en position para et de formule:
Het-cH
dans laquelle Het represente un radical pyridyle 2, pyridyle-3, ~!~
pyridyle-4, thienyle-2, thiényle-3, furyle-?, furyle-3 ou pyrazinyle- ;
~ es compo~és selon ltinvention répondent plus précisé-ment à la formule générale:
'' ,'~ ' ~Z~~ ~ H2 - OE ~.
R ~ ~ ~:
10.
dans laquelle R repré~ente:
- un groupement m-diméthylamino; p- n pentylamino;
p-tri~luorométhyle; p-phénoxy~éthyle dont le noyau phényle e~t éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro; :~
p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (tran~
- un groupement -S Rl situé en po~ition para et dans lequel R1 repré~ente un groupe alkyle comportant 5 atome3 de car-bone ou un groupe acétylméthylthio; ::
- un groupement -O R2 situé en po~ition para et dans le lequel R2 représente:
. un groupe isopentyle, néopentyle, diméthyl-3,3 butyle ou é~hyl-2 butyle, un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cgclo-alkyle comporte de 3 ~ 7 atomes de carbone ou un .
groupe cycloalkyléthyle o~L le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone~
. un groupe pentane -4 yle, ~ un groupe cycloalkène -l lméthyle comportant 6 au 7 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentyl-méthyle ou cyclohexadiène-1~4 yle méthyle, ou . un groupe .1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; l,~-dithiol~
ne-2 yl methyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle;
-':
- un gLoupeMerlt benzyloxy substitue, situé en position -:
para et de formule:
O_~H2_ ~ '3 dans laquelle R3 represente un radical o-cyano, m-chloro, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acetamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5;
- un groupement benzyloxy disubstitue en position para et de formule:
- O - CH2 ~ R4 dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi (3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl), (3-Cl, 4-NO2), (3-CN,4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et (3-NO2, 5-Cl);
- un enchainement heterocyclique methyloxy situe en position para et de formule:
Het-cH
dans laquelle Het represente un radical pyridyle 2, pyridyle-3, ~!~
pyridyle-4, thienyle-2, thiényle-3, furyle-?, furyle-3 ou pyrazinyle- ;
2; .
un enchaInement -CO R6 situé en position para et dans lequel R6 represente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;
- un enchainement -O-CH2-CO-R7 situe en position méta auquel cas R7 represente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou en position para auquel cas R7 represente un groupement alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone;
- un enchainement -O-(CH2)n-CN situé en position méta auquel cas n = 1,2,3 ou 4, ou en position para auquel cas n= 2, 3 ou 4; ou - un enchainement situe en position para et choisi : ~ ~
un enchaInement -CO R6 situé en position para et dans lequel R6 represente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;
- un enchainement -O-CH2-CO-R7 situe en position méta auquel cas R7 represente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou en position para auquel cas R7 represente un groupement alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone;
- un enchainement -O-(CH2)n-CN situé en position méta auquel cas n = 1,2,3 ou 4, ou en position para auquel cas n= 2, 3 ou 4; ou - un enchainement situe en position para et choisi : ~ ~
3~P93 : ' parmi méthoxyméthyloxy~ morpholino-2 éthyloxg et oxime de l~acétylméthyloxy.
Conformément ~ la présente invention, les composés de formule (I) sont obtenus: -a) en cycli~ant, par action du carbonate d~éthyle, de préférence en présence d'une base et d'un solvant organique7 un phénylamino-l .propanediol-2,3 de ~ormule:
.
R8 ~N~CH~ 9~tjH2 dH OH (II) ~.
dans laquelle R8 représente: ; .,.;!.
- un.groupement m-diméthylamlno, p-phénoxyméthyle, p-trifluorométhyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-stg~yle ~trans);
- un ~roupement -SRl situé en po6ition para et dans lequel Rl représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de~:~
carbone, ou - un enchainement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atome~
de carbone, pour obtenir un composé de fo~mule:
~ ~H2 OH (I~
o~ ~ a la m~me signi~ication que ci-dessus; ~.
b) en cyclisant, par action du carbonate d~éthyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule:
__NH___CH2 ~ H2 (III) ce qui conduit au composé de formule:
:
3~3 .
: . ..
~ 2 ~ (IV) qui est ensuite soumi~ action d~une hydrogénoly~e dans l~alcool en présence de palladium ~ur char~on, pour obtenir le -.
compo~é de formule: ^~
E0 ~ ~ ~ 2 ~, .
, ., que l~on conden~e, de préférence à reflux dans I'acétone ou l~acétonitrile et en-présence de carbonate de potassium, avec un ~;~
produit répondant ~ l'une de~ formules sui~antes: .
Rg - Cl (VI) Rg - Br (VII) -~
Rg - OS02 ~ C~I3 (VIII) .. .. .
dans le~quelles Rg:
. ~ la meme signification ~ue R2 aans le ~ormule (Ij lYexception des groupement~ 1,3-dithiolanne-2 yl ~:
;;
méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et . ;~
1,3-dithianne-2 yl méthyle, ou . représente:
- un groupement benzyle sub~titué de formule:
--CH2~R3 o~ ~ a la m~me signification que dan~ la formule (I), - un groupement benzyle disub~titue de ~ormule:
Conformément ~ la présente invention, les composés de formule (I) sont obtenus: -a) en cycli~ant, par action du carbonate d~éthyle, de préférence en présence d'une base et d'un solvant organique7 un phénylamino-l .propanediol-2,3 de ~ormule:
.
R8 ~N~CH~ 9~tjH2 dH OH (II) ~.
dans laquelle R8 représente: ; .,.;!.
- un.groupement m-diméthylamlno, p-phénoxyméthyle, p-trifluorométhyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-stg~yle ~trans);
- un ~roupement -SRl situé en po6ition para et dans lequel Rl représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de~:~
carbone, ou - un enchainement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atome~
de carbone, pour obtenir un composé de fo~mule:
~ ~H2 OH (I~
o~ ~ a la m~me signi~ication que ci-dessus; ~.
b) en cyclisant, par action du carbonate d~éthyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule:
__NH___CH2 ~ H2 (III) ce qui conduit au composé de formule:
:
3~3 .
: . ..
~ 2 ~ (IV) qui est ensuite soumi~ action d~une hydrogénoly~e dans l~alcool en présence de palladium ~ur char~on, pour obtenir le -.
compo~é de formule: ^~
E0 ~ ~ ~ 2 ~, .
, ., que l~on conden~e, de préférence à reflux dans I'acétone ou l~acétonitrile et en-présence de carbonate de potassium, avec un ~;~
produit répondant ~ l'une de~ formules sui~antes: .
Rg - Cl (VI) Rg - Br (VII) -~
Rg - OS02 ~ C~I3 (VIII) .. .. .
dans le~quelles Rg:
. ~ la meme signification ~ue R2 aans le ~ormule (Ij lYexception des groupement~ 1,3-dithiolanne-2 yl ~:
;;
méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et . ;~
1,3-dithianne-2 yl méthyle, ou . représente:
- un groupement benzyle sub~titué de formule:
--CH2~R3 o~ ~ a la m~me signification que dan~ la formule (I), - un groupement benzyle disub~titue de ~ormule:
-4-~L3~93 ~ ~:
` :"
_c{~ ~`
où R4 et R5 ont la m~me ~ignifica~ion que dans la fo~mule (I), ;
- un encha~nement hétérocyclique méthyle de formule: .
Het-CH2 ~
o~ Het a la meme ~ignifica~ion que dans la formule (I), - un.enchainemen-t -CH2-CO R7 o~ R7 a la meme ~igni~i-cation que aans la formule (I), ou .~ .
- un groupement methox~méthyle, morpholino-2 éthyle, cyanom~thyle, cyano-3 propyle, ou cyano-4 butyle;
pour obtenir un compo~é de formule: .
CH~ - OH
RgO ~ ~ (Ib~
où Rg a la m~me ~ignifica~ion que ci-des~us;
c) en cyclisant, par action du carbonate d~ethyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule: ;
H2- _ ~ NH _ CHz__C~ ~2 OH d _ CH2 _ ~ (IX) ce qui co~duit au compo~é de formule:
CH2 0C~2~ ' 2- - ~ N~,Q`
a ~x) i .. ~
~13~93 qui est soumis à une hydro~énol~se selective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, de préférence à température ambiante, pour former le composé de formule: .
r--rcH2 --~H2 -~
HO ~ - ~ /O :.
O (XI) '.`' '.~
que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule:
10. CH2=CH-CN ~XII) en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule:
CH2 --CH2 ~
CN- (CH2)2 ~
O `: .' (XIII) qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palla- :.
dium sur charbon et de préférence de quelques gouttes d'ethanol chlorhydrique, pour former le compose de formule:
CN t CH2)2 ~ N~
(Ic) d) enconsistant le composé de formule: ~.
CH3- CO ~ H2 ~ ~ ~ :
O ~I' b) obtenu conformement a l'etape b) ci-dessus, avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'ethanol aqueux, pour obtenir le composé de formule:
a~s3 I . -CH2 __OH
CH3 ~ CH2 O ~ ~ ~ (Id) -~
N
OH o e) en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le .. . _ . _ . . . I _ . ...
... i .. ... . . .
composé de formule:
CH3 - C-~2- S_ ~ ~H -CH2-1X CH2 O ~H ~ (XIV) ce qui conduit au c omposé de ~ormule:
~ oH2 -_OH : :
CH3_ 0 rH2-s ~ O (XV) qui est en~uite hydroly~é en présence d~acide chlorhydrique con-centré dans le tétrahydrofurane, pour former le compose de formule:
: .';,-CH~... CQCH2_S
(Ie) f) en cyclisant, par action du carbonate d~thyle9 le , composé de ~ormule~
N02 ~ H -~H2 _ CH ICH2 (XY~) OH O _ CH
ce qui conduit au composé de fo~mule:
-CH2--O~H2--~3 N2 - ~ - ~ (XVII) qui est ensuite soumis ~ une réduction et à une hydrogénolyse simultanees9 dans l~éthanol en présence de palladium sur charbo~ :
et de préférence d'éthanol chlorh~drique 6,5 N7 pour former le ~.
composé de fo~mule:
~H2~
~ (XVIII) .3~3 que l~on condense avec le bromure de n-pentyle de formule: `
C5F~lln (XIX) :
dans le butanol en pré~ence de carbonate de potassium, pour obtenir le compo~é de ~ormule:
H \ ~ r -~I2 OH
N ~ O
~-~5Hll ~ (If) . .
10g) en cg~ ant le composé de formNle:
OCH C\~NH qH2~ CH CH2 (XX) OH OH
en présenoe de carbonate d~éth~le, notamment dans le diox~nne, en soumettant le composé ainsi obtenu de formule:
~ 2 - OH 1 -OCH ~ O (XXI) ~ l~action du chlorure de l~acide tertiobut~lique9 notamment dans la pyridine, en réduisant le composé résultant de formule:
CH3 (XXII) r,H2--O _ C Q C_~H3 OC ~ I I C~3 ~ ' ~
par le borohydrure de ~odium~ notamment dans le méthanol, et en ~oumettant le composé obtenu de formule: CIH3 C~ O _CO_ C _CH3 HO CH ~ ~ N O CH3 2 ~ (XXIII) l~action du chlorure ~e mé~yle9 notamment dans le chlorure de --8-- .
. . : !
3 ~ :
méthylane, ce qui condu~t au composé de formu:Le:
I CH2 - O _CO _C _ CH3 :~
M90 _C~ ~ _ N O CH3 y ~XXIV) où M~ repré~ente le radical mésyle, que l~on :eait réagir avec le métan1trophénol en pré~ence d~hydrure de sodium, pour former le ~.
compo~é de formule: ` :
~H3 ~
''i' ~ 2- - CO -~ _ C~3 ~ O_ CH2 ~ . N~ ~ CH3 ;
N2 (XXV) ; ~;
~ui est en~uite hydrolg~é, de pré~érence en présence d~une base telle que la pota~se, notamment dan~ le méthanol, pour obtenir le composé de ~ormule:
2 - OH (Ig) ~ O__~H ~ ~ O
N2 ~/ .
:
ou ' .
h) en conden~ant le bromoacétaldéhyde diéthylacétal de for~ule: ~tO .' ;
______ CH - C~- ~r (XXVI~ :
EtO
sur le p-h~dro~phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 de for- .
~mule (V~) obtenu en l~étape b) cl-des~u~, en préRence d~hydruTe de ~odium et d~un ~olYant organique tel que le DMF par exemple, pour former le compo~e de formule: -.C~ OH
EtO
~ H _CH2 0 ~ ~ ~ O ~XXVII) .
_g_ 3~ `3 ~ui est mis en réaction aYec un composé de formule:
S~H ' ' ' ~ (CH2)n X H (XXVIII) dans laque~le le couple (n, X) repréæente les valeur~ (19 ~oufre), (1, oxygène) ou (2~ soufre)~ de pré~érence en pr~sence d'eth~rate de trifluorure de bore dan~ le chlorure de méthylène~ pour obtenir un composé de formule: ~ _ R' 0 ~ _. N ~ (Ih) 2 \==J ~
o~ Rl2 dé~igne un groupe 1,3-dithiolanne _2 yl méth~le;
1,~-oxathiolanne-2 yl méthyle; ou 1,3-dithianne _2 yl méthyle, ~ es composés de formule II sont, pour leur part, obtenus par condensation dan~ le méthanol ou 1~ëthanol, de~ anilines de ' formule:
~ 2 (XXIX) dans laquelle R8 a la m~me significa-tion que dan~ la formule II, a~ec le glycidol de formule:
CH 2 ~ H2 ~ 0H
~/ , (XX~) ~ es composés de formules (III), (IX)9 (XIV) et (XVI) sont préparés ~uivant le me~me procédé mais par mi~e en oeuvre des aniline~ corre~pondant~s. : .
Il est encore ~ noter ~ue les composés de formule~
(XI), (XIII~ (XV)9 (XVII), (XVIII), (XXI), (~XII), (XXIII), (XXIV) et (XXV) con~tituent de nouveaux interm~diaires de synthese.
~es exemples ci-apra~ ~ont donn~ pour illu~trer l~invention.
Hydroxyméthyl-5 p-trifluorométhylphényl-~ oxa~o:Lidinone-2 :
~L3~3 tI) (Numéro de code: 770 152) .
On chauffe ~ 105C pendant 1 heure, un mélange de 46 g (0,~95 mole) de paratrifluorométhylphénylamino-3 propanediol-l,? .~ .
(II), de 23,6 g (0~2 mole) de carbonate ~éth~le et de quelques gouttes d~une solution méthanolique de méthylate de soude ~ 5 %
dans 400 ml de toluane~ Puis, on évapore les sol~ants et chroma-tographie le résidu ~ur une colonne de silice (éluant: C~Cl3), cette opération ~tant suivie d~unfl recristallisation dans l'éther isopropylique Rendement : 20 % .
Point de fusion : 88C
Formule brute : C1lHloF3No3 Poids moléculaire : 261,19 Analyse élémentaire ,, _ _ ~ . ~ ~ _ . - . . ., , ~
C H N ~ ~ :
. ........ - , .. ; _. ~ _ .
.Calculé (~) 50,58 3,86 5,36 rouvé (%) 50,74 3,83 5,32 .~
On peut de la m~me manière obtenir le~ composés de ~ `:
numéros de ¢ode suivants et répertoriés dans le tableau I ci après:
780 564, E~emple 2 Hydroxyméthyl-5 méta-cyanométhyloxyphényl-3 oxazolidi- :
none-2 (~uméro de oode: 770 23~) : Hydroxyméthyl-5 m-hydroxyphényl-3 oxazoli-dinone-2 (V) On hydrogénolyse en autoclave~ e~tre 45 et ~:
3 50C, sous une pres~ion de 2kg, pendant 6 heures, une solution de 132,5 g (0,44 mole) .
~3~?~3 d'hydroxyméthyl-5 m-benzyloxyphényl-3 oxa~olidinone-2 pr~parée selon un mode .
opératoire analogue ~ celui de l~exemple 1, dan~ 1,5 litre d~alcool~ en pré~ence de 13 g de palladium sur charbon à 10 %, On filtre, ~ :
évapore le filtrat et ~ecri~tallise dans 1'alcool isopropylique, 2ème éta~e: Hydroxyméthyl-5 m-cyanométhyloxyphényl-3 ' oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 231) ~`
On porte ~ re~lux pendant 8 heure~ un mélange de 15 g t o, 07 mole~ dlhydro~yméthyl-5 m-hy-droxyphényl-3 oxazolidinone-2 préparée à
l~étape précédente, de 7,5 g (0,1 mole) de chloracétonitrile, de 38 g (0,28 mole) de ' carbonate de potassium et de 1 g d'iodure -de potas~ium dans 450 ml d~acetone. On filtre, é~apore le filtrat et cristallise le résidu dans llalcool absolu.
Rendement : 71 % ' ;
Point de fu~ion : 110C
~ormule brute Cl2Hl2N2o4 Poidæ moléculaire 248,23 Analyse élémentair~3 Calculé (%) 58,06 4,87 11~29 ~rou~é (~) ' 58,08 4,90 11,35 :
On peut~ de Ia m~me maniare, obtenir les compoæé~ répondant aux numeros de code ~ui~ant~ et répertorié~ dans le -ta'bleau I
ci-apr~s: -3~3 ~:
770 388 - 770 788 - 770 ~67 - 770 ~66 - .
770 196 - 770 154 - 760 90~ - 759 601 -760 557 - 770 234 - 770 318 - 770.222 -770 569 - 770 268 - 770 354 - 770 ~16 -770 572 - 770 672 - 770 790 - 77~ 789 - ;
770 298 - 770 221 - 770 299 - 770 673 - ~
770 845 - 770 230 - 770 889 - :-- 780 030 - .-771 245 - 770 949 - 780 07~ - 770 984 -10. 770 962 - 780 034 - 770 900 - 771 301 -771 321 - 771 240 - 780 182 - 780 443 - .
771 067 - 780 259. - 780 562.
Exemple 3: ;
(paracyano-2 ethoxyphényl)-3 hydroxymethyi-5 oxazolidinone-2 :
(Numero de code: 770 131) ~
lère etape: (p-benzyloxyphenyl)-3 benzyloxymethyl-5 ~ ~ .
oxazolidinone-2 (Numero de code: 760 431) Ce compose est prepare par mise en oeuvre d'un procédé identique a celui de l'exemple 1, à
partir du propanediol approprie.
Rendement : 80 % :~
Point de fusion : 126 C
Formule brute C24H23N4 Poids moleculaire : 389,43 Analyse élémentaire :
_ ~ H :
Calcule (~) 74,02 5,95 3,60 :~
Trouve (~ 73,87 6,14 3,89 2ème etape: (p-hydroxypheny].)-3 benzyloxymethyl-S
oxa~olidinone-2 (Numéro de code: 760 484) On hydrogénolyse en autoclave, ~ tempéra-ture 2mbiante, sous pres~ion de 4 à 5 kg d~hydrogéne, une ~uspension de 18 g (0,0~6 -~
- mole) du compo~é préparé à l~étape précé-dente et de 2 g de palla~ium ~ur charbon 10 ~ dans 400 ml d~alcool absolu. Pu~s on filtre, évapore le sol~ant et recristalli~e dans l~alcool absolu.
Rendement 7~ %
Point de fu~ion : 153C
Formule brute :
.Analyse élémentaire :
. ¦ C ¦ H
~alculé (%) 68,21 5,73 4,68 l~o~ 68,38 5,62 4,46 3 ème étape: (p-cyanoéthoxy-2 phenyl)-3 benzyloxyméthyl-
` :"
_c{~ ~`
où R4 et R5 ont la m~me ~ignifica~ion que dans la fo~mule (I), ;
- un encha~nement hétérocyclique méthyle de formule: .
Het-CH2 ~
o~ Het a la meme ~ignifica~ion que dans la formule (I), - un.enchainemen-t -CH2-CO R7 o~ R7 a la meme ~igni~i-cation que aans la formule (I), ou .~ .
- un groupement methox~méthyle, morpholino-2 éthyle, cyanom~thyle, cyano-3 propyle, ou cyano-4 butyle;
pour obtenir un compo~é de formule: .
CH~ - OH
RgO ~ ~ (Ib~
où Rg a la m~me ~ignifica~ion que ci-des~us;
c) en cyclisant, par action du carbonate d~ethyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule: ;
H2- _ ~ NH _ CHz__C~ ~2 OH d _ CH2 _ ~ (IX) ce qui co~duit au compo~é de formule:
CH2 0C~2~ ' 2- - ~ N~,Q`
a ~x) i .. ~
~13~93 qui est soumis à une hydro~énol~se selective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, de préférence à température ambiante, pour former le composé de formule: .
r--rcH2 --~H2 -~
HO ~ - ~ /O :.
O (XI) '.`' '.~
que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule:
10. CH2=CH-CN ~XII) en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule:
CH2 --CH2 ~
CN- (CH2)2 ~
O `: .' (XIII) qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palla- :.
dium sur charbon et de préférence de quelques gouttes d'ethanol chlorhydrique, pour former le compose de formule:
CN t CH2)2 ~ N~
(Ic) d) enconsistant le composé de formule: ~.
CH3- CO ~ H2 ~ ~ ~ :
O ~I' b) obtenu conformement a l'etape b) ci-dessus, avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'ethanol aqueux, pour obtenir le composé de formule:
a~s3 I . -CH2 __OH
CH3 ~ CH2 O ~ ~ ~ (Id) -~
N
OH o e) en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le .. . _ . _ . . . I _ . ...
... i .. ... . . .
composé de formule:
CH3 - C-~2- S_ ~ ~H -CH2-1X CH2 O ~H ~ (XIV) ce qui conduit au c omposé de ~ormule:
~ oH2 -_OH : :
CH3_ 0 rH2-s ~ O (XV) qui est en~uite hydroly~é en présence d~acide chlorhydrique con-centré dans le tétrahydrofurane, pour former le compose de formule:
: .';,-CH~... CQCH2_S
(Ie) f) en cyclisant, par action du carbonate d~thyle9 le , composé de ~ormule~
N02 ~ H -~H2 _ CH ICH2 (XY~) OH O _ CH
ce qui conduit au composé de fo~mule:
-CH2--O~H2--~3 N2 - ~ - ~ (XVII) qui est ensuite soumis ~ une réduction et à une hydrogénolyse simultanees9 dans l~éthanol en présence de palladium sur charbo~ :
et de préférence d'éthanol chlorh~drique 6,5 N7 pour former le ~.
composé de fo~mule:
~H2~
~ (XVIII) .3~3 que l~on condense avec le bromure de n-pentyle de formule: `
C5F~lln (XIX) :
dans le butanol en pré~ence de carbonate de potassium, pour obtenir le compo~é de ~ormule:
H \ ~ r -~I2 OH
N ~ O
~-~5Hll ~ (If) . .
10g) en cg~ ant le composé de formNle:
OCH C\~NH qH2~ CH CH2 (XX) OH OH
en présenoe de carbonate d~éth~le, notamment dans le diox~nne, en soumettant le composé ainsi obtenu de formule:
~ 2 - OH 1 -OCH ~ O (XXI) ~ l~action du chlorure de l~acide tertiobut~lique9 notamment dans la pyridine, en réduisant le composé résultant de formule:
CH3 (XXII) r,H2--O _ C Q C_~H3 OC ~ I I C~3 ~ ' ~
par le borohydrure de ~odium~ notamment dans le méthanol, et en ~oumettant le composé obtenu de formule: CIH3 C~ O _CO_ C _CH3 HO CH ~ ~ N O CH3 2 ~ (XXIII) l~action du chlorure ~e mé~yle9 notamment dans le chlorure de --8-- .
. . : !
3 ~ :
méthylane, ce qui condu~t au composé de formu:Le:
I CH2 - O _CO _C _ CH3 :~
M90 _C~ ~ _ N O CH3 y ~XXIV) où M~ repré~ente le radical mésyle, que l~on :eait réagir avec le métan1trophénol en pré~ence d~hydrure de sodium, pour former le ~.
compo~é de formule: ` :
~H3 ~
''i' ~ 2- - CO -~ _ C~3 ~ O_ CH2 ~ . N~ ~ CH3 ;
N2 (XXV) ; ~;
~ui est en~uite hydrolg~é, de pré~érence en présence d~une base telle que la pota~se, notamment dan~ le méthanol, pour obtenir le composé de ~ormule:
2 - OH (Ig) ~ O__~H ~ ~ O
N2 ~/ .
:
ou ' .
h) en conden~ant le bromoacétaldéhyde diéthylacétal de for~ule: ~tO .' ;
______ CH - C~- ~r (XXVI~ :
EtO
sur le p-h~dro~phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 de for- .
~mule (V~) obtenu en l~étape b) cl-des~u~, en préRence d~hydruTe de ~odium et d~un ~olYant organique tel que le DMF par exemple, pour former le compo~e de formule: -.C~ OH
EtO
~ H _CH2 0 ~ ~ ~ O ~XXVII) .
_g_ 3~ `3 ~ui est mis en réaction aYec un composé de formule:
S~H ' ' ' ~ (CH2)n X H (XXVIII) dans laque~le le couple (n, X) repréæente les valeur~ (19 ~oufre), (1, oxygène) ou (2~ soufre)~ de pré~érence en pr~sence d'eth~rate de trifluorure de bore dan~ le chlorure de méthylène~ pour obtenir un composé de formule: ~ _ R' 0 ~ _. N ~ (Ih) 2 \==J ~
o~ Rl2 dé~igne un groupe 1,3-dithiolanne _2 yl méth~le;
1,~-oxathiolanne-2 yl méthyle; ou 1,3-dithianne _2 yl méthyle, ~ es composés de formule II sont, pour leur part, obtenus par condensation dan~ le méthanol ou 1~ëthanol, de~ anilines de ' formule:
~ 2 (XXIX) dans laquelle R8 a la m~me significa-tion que dan~ la formule II, a~ec le glycidol de formule:
CH 2 ~ H2 ~ 0H
~/ , (XX~) ~ es composés de formules (III), (IX)9 (XIV) et (XVI) sont préparés ~uivant le me~me procédé mais par mi~e en oeuvre des aniline~ corre~pondant~s. : .
Il est encore ~ noter ~ue les composés de formule~
(XI), (XIII~ (XV)9 (XVII), (XVIII), (XXI), (~XII), (XXIII), (XXIV) et (XXV) con~tituent de nouveaux interm~diaires de synthese.
~es exemples ci-apra~ ~ont donn~ pour illu~trer l~invention.
Hydroxyméthyl-5 p-trifluorométhylphényl-~ oxa~o:Lidinone-2 :
~L3~3 tI) (Numéro de code: 770 152) .
On chauffe ~ 105C pendant 1 heure, un mélange de 46 g (0,~95 mole) de paratrifluorométhylphénylamino-3 propanediol-l,? .~ .
(II), de 23,6 g (0~2 mole) de carbonate ~éth~le et de quelques gouttes d~une solution méthanolique de méthylate de soude ~ 5 %
dans 400 ml de toluane~ Puis, on évapore les sol~ants et chroma-tographie le résidu ~ur une colonne de silice (éluant: C~Cl3), cette opération ~tant suivie d~unfl recristallisation dans l'éther isopropylique Rendement : 20 % .
Point de fusion : 88C
Formule brute : C1lHloF3No3 Poids moléculaire : 261,19 Analyse élémentaire ,, _ _ ~ . ~ ~ _ . - . . ., , ~
C H N ~ ~ :
. ........ - , .. ; _. ~ _ .
.Calculé (~) 50,58 3,86 5,36 rouvé (%) 50,74 3,83 5,32 .~
On peut de la m~me manière obtenir le~ composés de ~ `:
numéros de ¢ode suivants et répertoriés dans le tableau I ci après:
780 564, E~emple 2 Hydroxyméthyl-5 méta-cyanométhyloxyphényl-3 oxazolidi- :
none-2 (~uméro de oode: 770 23~) : Hydroxyméthyl-5 m-hydroxyphényl-3 oxazoli-dinone-2 (V) On hydrogénolyse en autoclave~ e~tre 45 et ~:
3 50C, sous une pres~ion de 2kg, pendant 6 heures, une solution de 132,5 g (0,44 mole) .
~3~?~3 d'hydroxyméthyl-5 m-benzyloxyphényl-3 oxa~olidinone-2 pr~parée selon un mode .
opératoire analogue ~ celui de l~exemple 1, dan~ 1,5 litre d~alcool~ en pré~ence de 13 g de palladium sur charbon à 10 %, On filtre, ~ :
évapore le filtrat et ~ecri~tallise dans 1'alcool isopropylique, 2ème éta~e: Hydroxyméthyl-5 m-cyanométhyloxyphényl-3 ' oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 231) ~`
On porte ~ re~lux pendant 8 heure~ un mélange de 15 g t o, 07 mole~ dlhydro~yméthyl-5 m-hy-droxyphényl-3 oxazolidinone-2 préparée à
l~étape précédente, de 7,5 g (0,1 mole) de chloracétonitrile, de 38 g (0,28 mole) de ' carbonate de potassium et de 1 g d'iodure -de potas~ium dans 450 ml d~acetone. On filtre, é~apore le filtrat et cristallise le résidu dans llalcool absolu.
Rendement : 71 % ' ;
Point de fu~ion : 110C
~ormule brute Cl2Hl2N2o4 Poidæ moléculaire 248,23 Analyse élémentair~3 Calculé (%) 58,06 4,87 11~29 ~rou~é (~) ' 58,08 4,90 11,35 :
On peut~ de Ia m~me maniare, obtenir les compoæé~ répondant aux numeros de code ~ui~ant~ et répertorié~ dans le -ta'bleau I
ci-apr~s: -3~3 ~:
770 388 - 770 788 - 770 ~67 - 770 ~66 - .
770 196 - 770 154 - 760 90~ - 759 601 -760 557 - 770 234 - 770 318 - 770.222 -770 569 - 770 268 - 770 354 - 770 ~16 -770 572 - 770 672 - 770 790 - 77~ 789 - ;
770 298 - 770 221 - 770 299 - 770 673 - ~
770 845 - 770 230 - 770 889 - :-- 780 030 - .-771 245 - 770 949 - 780 07~ - 770 984 -10. 770 962 - 780 034 - 770 900 - 771 301 -771 321 - 771 240 - 780 182 - 780 443 - .
771 067 - 780 259. - 780 562.
Exemple 3: ;
(paracyano-2 ethoxyphényl)-3 hydroxymethyi-5 oxazolidinone-2 :
(Numero de code: 770 131) ~
lère etape: (p-benzyloxyphenyl)-3 benzyloxymethyl-5 ~ ~ .
oxazolidinone-2 (Numero de code: 760 431) Ce compose est prepare par mise en oeuvre d'un procédé identique a celui de l'exemple 1, à
partir du propanediol approprie.
Rendement : 80 % :~
Point de fusion : 126 C
Formule brute C24H23N4 Poids moleculaire : 389,43 Analyse élémentaire :
_ ~ H :
Calcule (~) 74,02 5,95 3,60 :~
Trouve (~ 73,87 6,14 3,89 2ème etape: (p-hydroxypheny].)-3 benzyloxymethyl-S
oxa~olidinone-2 (Numéro de code: 760 484) On hydrogénolyse en autoclave, ~ tempéra-ture 2mbiante, sous pres~ion de 4 à 5 kg d~hydrogéne, une ~uspension de 18 g (0,0~6 -~
- mole) du compo~é préparé à l~étape précé-dente et de 2 g de palla~ium ~ur charbon 10 ~ dans 400 ml d~alcool absolu. Pu~s on filtre, évapore le sol~ant et recristalli~e dans l~alcool absolu.
Rendement 7~ %
Point de fu~ion : 153C
Formule brute :
.Analyse élémentaire :
. ¦ C ¦ H
~alculé (%) 68,21 5,73 4,68 l~o~ 68,38 5,62 4,46 3 ème étape: (p-cyanoéthoxy-2 phenyl)-3 benzyloxyméthyl-
5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 760 993) ~:~
Gn porte à reflux 15 heures une solution de 13 g (0,03 mole) du co~posé préparé ~
- l~étape précédente, dans 45 g (0,86 mole) . .
d~acrylonitrile en présence de l ml de triton ~ (~ 40 % dans le méthanol)~ Puis on évapore ~acrylonitrile en exo~, reprend le résidu dans 100 ml de ~oude N, filtre~ lave le précipité ~ l~eau puis à
l'éther et recri~tallise dan~ le méthanol~
Rendement : 60 ~0 3 Point de fusion : 112C~C
Formule brute C20H2 ~24 ~L3~3 Analyse élémentaire : ;
_ _ C H N
~ ____ _ - _ _____ __ Calculé (%) 68,17 5,72 7,95 Trouvé (,~) 67,89 5,66 8~21 .
4ème étape: (p-cyano-2 éthoxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxa~olldi~one-2 (~uméro de code : 770 1~1) On hydrogénolyse en autoclave, ~ou~ une pression de 1 k~ d~hydrogène et ~ tempéra-ture ambiante, lme suspension de 3 9 5 g (O~Gl mole) de (p-cyano-2 éthoxyphényl)-3 benzyloxymé~
thyl-5 oxazolidinone-2, préparée ~ llétape précédente, de O,4 g de palladium sur ehar-bon a 10 ~ et de 0,05 ml d~éthanol chlorhy~
driqu~ 7,5 N, dans 250 ml de dioxanne. On filtre, purifie le résidu par chro~atographie sur colonne de silice. ~lué par le mélange chloroforme-aoétone 50/50, puis recristal-lisé dans llalcool absolu, on obtient 1 g du produit attendu.
Rendement : 39 %
Point de fu~ion : 131~
~or~ule brute : C13H14~204 ;
Analyse élé~entai~e :
C H N
_ . . ~
Calculé ~%)59,53 5,38 10,68 Trouvé (%) 59,06 5,24 10,37 . _ _ _ _ ' oxime de la (p-acétylméthyloxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 ~15-~3~3 :
oxazolidinone-2 (~uméro de code: 770 126) On maintient pendant 2 heure.q à température ambiante~ u~ solution cLe 7 g (0,026 mole) de (p-acétylméthyloxy)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (numéro de code 760 652) préparé conformement à l'exemple 2, et de 2,1 g (0,03 mole) de c~lorhydrate d'hydroxy~
lamine, dans un mélange de 120 ml d'éthanol et de 6 ml d'eau. Puis, on évapore le sol-vant, reprend le résidu dans l'eau~ filtre et recristallise dan~ l'alcool ~ 96 .
Rendement : 75 Point de fusion : 164C
Formule brute : C13H16N205 ~nalyse élémentaire . _, . _~ . . '' : ~
C ~ N ~
~ .
Calculé (%) 55~71 5,75 10,00 Trouvé (%) 55,44 5,70 10,09 Exemple 5:
(p-acétylméthyl~hiophényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxa~olidi-none-2 (~uméro de code: 770 501) lère étape: méthyl-2 p-~(hydroxyméthyl-5 oxazolidinone) -3 7 phénylmercapto-2 dioxolanne-1,3 (Numéro de code: 770 500) Ce composé est préparé par mise en oeu~re d'un mode opératoire identique à celui de l'ex~mple 1, à partir du propanediol approprié.
Point de fusion : 140C
Fprmule brute : ~15~ 5S
Analyse élémenta.ire L3~3 _ H N ~;
. . _ ._ _ ~
Calculé (~) 55,37 5,89 4,31 ;
. ~rouvé (%) 55,36 5,79 4,09 ~
.,, ~ ~ .
2~me étaPe: (p-acétylméthylthiophényl)-3 hydroxyméthyl-5 o~azolidinone-2 (Numéro de code: 770 501 On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de 10,5 g (o,032 mole) du composé
préparé à l'étape précédente dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acide chlo-rhydrique concentré. Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, filtre et recristallise dans le méthanol. , Rendement : 53 %
Point de fusion : 116C
Formule brute : C13H15N04S
Analyse élémentaire _ _ C = N
Calculé (%) 55,50 5,37 4,98 Trouvé (~) 55,32 5,33 4,68 Exemple 6:
p-n pentylaminophényl-3 hydr~xyméthyl-5 o~azolidinone-2 (~uméro de code: 770 328) ère étape: benzyloxyméthyl-5 p-nitrophényl-3 oxazolidi-none-2 (Numéro de code: 770 151) Ce composé est ob-tenu par mise en oeuvre d'un mode opératoire identique à celui de ,.
-17- ;.
1~3q~3 l'exemple 1, à partir du propanediol approprié.
Rendement : 78 %
Point de fusion : 125 a Formule brute : C17Hl6N205 Analyse élémentaire : ~
;, 'I
G H _ _ Calculé (~o)62,19 4,91 8,53 Trouvé (~) 61,84 4,87 8,57 , .
2~me `etape : chlorhydrate de la p-aminophényle-3 hydroxy-méthyl-5 oxa~olidinone-2 (Numéro de code: 770 211) On porte à 50~, en autoclave, sous une pression de 3 kg d'hydrogène pendant 2 heures, une suspension de 25 g (0,076 mole) du com-posé prépare à l~étape précédente, de 2,5 g ;~
de palladium sur charbon à 1`0 % et de 12,5 ml d'éthanol chlorhydrique 6,5 N dan~ 600 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant et recristallise le résidu dans le méthanol.
Rendement : 64 %
Point dé fusion o 200C
Formule brute : CloHl3clN2o3 Analyse élémentaire _ _ C N
~ ~ _ _ Cal¢ulé (5$) 49,09 5,36 11,23 ~ v~ (~) 48~63 5,27 11,25 3è~me étape: p-n pentylaminophényl-3 hydroxyméthyl-5 , oxazolidinone_2 (Numéro de code: 770 328) On porte 12 heures à reflux une suspen~ion de 6,1 g (0,025 mole) du composé préparé à ~: ~
l'étape précédente, de 4,5 g (0,0~ mole) de : :
-: .
bromure de n-pentyle, de 10 g de carbonate de potas~ium et de 0,1 g d'iodure de 30dium ` dans 100 ml de butanol. Pui~ on filtre, ~: ~
10 . évapore le solvant e-t cristallise dans un ~;
mélange d'éther et d'alcool isopropylique.
Rendement : 10 % `.
Point de fusion : 124C
~ormule brute : ClsH22N203 Analyse élémentaire - ... _ . ...
C ~ N
. _ .
Calculé (%) 64,72 7,97 109 07 - :
~rouvé (%) 64,47 7,97 10,02 ~:
Exemple 7:
para (métanitrophénoxyméthyl) phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 Numéro de code: 771 263 l~re étape: paraform~lphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxa~oli- .
dinone-2 Numéro de code: 770 054 On porte à reflux ( en di3tillant l'alcool formé) un mélange de 65,4 g de paraformyla-nilino-3 propanediol-1,2 de 43,6 g de carbo-nate de diéthyle et de 16 ml de méthylaté
.: ' ~.~13~3 de sodium (~olution ~ 10% dans le méthanol) dans 830 ml de dioxanne. Puis, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave par une solution diluée d~acide chlorhydrique. Puis, on sèche, éva-pore le ~olvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, ce qui conduit au pro~uit désiré.
Rendement : 23 %
Point de fusion : 123C
Formule brute : CllH11~04 Poids moléculaire 221,2I
Analy~e élémentaire ' C H N
. ,. _ _ . :~
Calculé (%) 59,72 5,01 6,33 ~rouvé (~) 59,49 4,66 6,20 '' .. ' ,. _ _, . _. .:
- 2ème étape: paraformylphényl-3 terbu-tylcarbonyloxyméthyl-oxazolidinone_2 Numéro de code: 771 213 A une Rolution de 15,5 g du composé préparé
au stade précédent dans 180 ml de pyridine, on ajoute lentement 12,2 ml de chlorure de l~acide tertiobutylique. Après 1 heure ~ température ambiante, on dilue par ~e l'eau, filtre le précipité formé, le seche et le recristallise dan~ 1'éthanol.
Rendement : 90 %
3 Point de fusion : 134C
; Formule brute : C16H1 ~ 05 ~ r Poi~d~ moléculaire : 305,32 ~ L3~P~3 Analyse élémentaire : ;
-- -- T~
Calculé (%) 62,94 6,27 4,59 :~ `
Trouvé (%) 62,64 6,57 4,46 __ ~
3~me étape: para-hydroxyméth~lphényl-3 tertiobutylcarbonyl-oxyméthyl-5 oxazolidinone-2 Numéro de code: 771 214 ~-A une suspension de 11,3 g du composé préparé
au stade précédent, dans 200 ml de méthanol, on ajoute lente~ent 0,7 g de borohydrure de .:
sodium Après 10 mn, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d~éthyle, lave a l'eau, sèche, évapore le solvant et recri~tal-lise le résidu dans un mélange d'éther et d~isopropanol.
Rendement : 80 %
Point de fusion : 1o2oc Formule brute : C16H~1~5 : :
Poid~ moléculaire : 307,34 Analyse élémentaire ¦ ¦ C~ ¦ H ~ ¦
Calculé (~0) 62,52 6,89 4,56 . ;~
~rouvé (lo) 62958 7,01 4, ~ I .
4~me étape: para (métanitrophénoxyméthyl) phényl-3 hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone_2 Numéro de code: 771 263 A une solution de 11,7 g du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de chlorure de ~3~9,3 ;: 1 m~th~l~ne~ on ajoute 10,6 ml de triéthylamine et 6 ml de chlorure de mé~yle, ~ ~~. Puis, apres 3 heure~ de contact à temperature ambian--te, on dilue par de l'eau, décante et évapore la pha~e organique. On ajoute le résidu obtenu ~di~ou~ dans 100 ml de diméthylformamide) J à
une ~olution de 3,7 g de métani-trophénol et de 1,25 g d'hydrure de sodium (~ 50 ~) dans 50 ml de diméthylformamide et on porte le mélQnge à -.
600C pendant 3 heure~. Puis, on ver~e le mélange dan~ de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le ~olvant et traite le résidu par une solution de 0,6 de potasse dan~ 120 ml de méthanol. Après 1 heure de reflux, on ver~e le mélange dan~ de l'eau, fil-tre le précipité obtenu et le recri~talli~e dans le méthanol, pUiB dans l'éthanol.
Rendement : 44 Point de fu~ion : 142C
Formule brute C17H16~26 Poid~ moléculaire : 344,31 Analy~e élémentaire : -'~
C H
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Calculé (%) 59,30 4,68 8,14 Trouvé (%) 59,44 4,38 7,99 _ __ ~ . -- ' .'.i, ~:
para-L~1,3-dithiolanne~2 yl) méthoxy ~ ph~nyl-3 hydroxy-m~thyl-5 oxa~olidinone-2 Numéro de code: 780 080 l~re étape: para (2 9 2-di~thoxy) éthoxyphényl-3 - ;
L3~3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone 2 Numéro de code: 771 049 A une 301ution de 21 g de para-hydroxy-phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxaæolidinone-2 dans 200 ml de diméth~lformamide, on a~oute 4,8 g d'hydrure de sodium (~ 50 ~ puis 30 ml de bromoacétaldéhyde diét~yl acétal On porte le mélan~e ~ 50C, -pendant 13 heures, pui~ le ver~e dans de l'eau glacée, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave l'eau~ évapore le sol~ant et chromatographie le ~ `
résidu sur une colonne de silice. Elué~ par le mélange CHC13 99 % -CH30H-1 %, on obtient 17 g du produit désiré.
Point de fusion : 90C
Formule brute : C16H23N06 Poids moléculaire : 325,35 Analy~e ~lémentaire .
~ ..
~rouvé (%) 58,82 7,15 4,22 . . .. . ~_ .
2ème étape: para~(l,3-dithiolanne-2 yl)-méthoxy ~phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 ~Numéro de code: 780 080) On laisse pendant 45 minute~ ~ tempér~t~re ambiante une ~olution de 2,9 g du compose pré-paré au ~tade précédent, de 1,2 ml de 1,2-étha-nedithiol et de 1 ml d'éthérate de trifluorure de bore dan~ 35 ml de chlorure de méthylène. ~;
Pui~, on dilue par de l'éther et filtre le pr~cipité formé.
~L3~3 Rendement : 60 %
Point de fu~ion : 160C -.
~o~mule brute : al4~ 7N4S2 Poids moléculaire : 327,42 Analyse ~lémentaire : ;
C H
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Calculé (%) 51,35 5,23 4,28 ~rouvé ~%) 51,51 5,28 4,00 Par mise en oeuvre du même des réactifs correspondants, on obtient les composé~ de numéros de code 780 077 et 780 112 -:
répertori~s dans le tableau I ci-aprè3.
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--t: . --29--~ 13~3 ~es composés de formule (I) ont été ~tudiés chez l~animal de labora-toire et ont montré des activité~ dans le domain~ p~ycho-trope, comme antidépxesseurs potentiels~
Ces activités sont miBes en ~vidence dans le~ tests suivants:
est A
Potentialisation chez la ~ouris des trlemblements générali~és provoqu6s par une inaection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par GOURE~ C. et RAYNAUD G. dans J. Pharmacol. (Paris), ~1974), 5, 231.
~est B
Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une :~;
injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris, selon le protocole décrit par GOURET C. et THOMAS J. dans J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401.
Test C
Diminution de la densité des pointes pontogéniculo-occipi-tales (P.G.O.) provoquée~ par une inJection intraveineu~e (0,5 mg /kg) de réserpine chez le chat, selon le protocole décrit par COS~ON A.~et GOURE~ C. dans J. Pharm~col. (Paris), (1976), 7, 409. -:
~es r~sultats de ces trois tests, ainsi que ceux d'une substance de référence notoirement connue, la ~O~OXA~ONE, sont rassembl~s dans le tab~eau II ci-apr~s: ;
"'' ~
L3~3 T~BLEAU II
;
Composes Test ~ Test B Test C
testés DE 50 DE 50 DE 50 (mg/kg/p.o.~ (mg/Kg/p.o.~ (~g/kg/i.p.) . _ _ a) Selon . ~;
l'invention .
770 365 29 25 _ 770 152 20 25 15 .
770 696 15 20 _ 770 388 9 12,5 4,5 770 788 6,25 12,5 _ 770 467 2,8 1,2 3 ~ .
770 466 9,6 6,2 9 :;.
770 154 50 50 20 .
770 131 2,5 . 3 5,5 770 126 8 11 16,5 760 904 50 50 8,5 750 601 70 8 31 ~:
770 180 35 ~5 45 770 501 22 25 _ 770 328 25 35 _ 770 155 50 22,5 35 ;:
770 230 . _ 6,25 16 760 557 7,3 3,3 110 770 234 1,5 0,7 9 ~ .
770 318 25 16 _ 770 222 2,8 1,2 5,2 770 569 5 2,5 6 770 26~ 7 8,5 _ 770 416 6,2 10 3 770 572 6,3 3,12 8,5 770 672 25 19 _ 770 790 50 25 _ 770 789 3 2 _ 770 298 55 12,5 _ L3~3 :
TABLEAU II (suite) . ~
~ .... _ : ..
Composes Test A Test B Test C
testes DE 50 DE 50 DE 50 (mg/kg/p.o.~ (mg/kg/p.o.) (mg/kg/i.p. :
. ................ . _ a) Selon .
l'invention 770 221 11,8 3,12 15 770 299 20 12,5 _ 770 845 6,25 12,5 _ 771 181 6,25 6,25 _ 771 263 4 3,1 _ 771 245 1,5 2 _ 770 949 10 16 _ 780 030 3 5,3 _ 780 076 2,3 7 _ 770 984 10 25 _ 780 259 1,25 3,2 _ 770 962 26 50 _ 780 080 50 50 _ 780 112 5 5,2 _ 770 900 50 25 _ 780 034 4,4 6,2 _ 771 301 1,9 3 _ 771 240 35 50 _ 771 321 25 20 _ 780 182 40 25 _ 780 443 3,7 12,5 _ 770 955 13 7 _ 771 125 3,12 1,56 _ 771 199 1,1 0,8 _ 780 562 0,8 _ _ 770 979 14 35 _ 771 067 7,5 12,5 _ 780 077 25 44 _ b) De re~eren-C~3 TOLOXATONE 60 50 28 i l~ 32 -L3~3 Comme il ressort des résultats pr~c~dents et de ceux consignés dans le tableau III ci-aprés, l'~cart entre les doses léthales et les doses pharmacologiquement actives est suffisa~t ;; "
pour permettre l'utilisation des composes selon l~in~ention en thérapeutique.
~ABI.E~U III
_ . , ~
Composés teætés ~oxicité aigue chez la souris . __ Dose administrée Mortali-té (%) D~ 50 (mg/kg/p-o-) (mg/kg/p,o, , . . . _ _. _ . `~' a) Selon l~in~entiol 770 131 1000 0 _ 770 222 1000 0 _ :
760 652 1000 0 _ 760 557 " _ _ ;
771 245 _ 771 301 _ _ ~0 770 955 2000 I7 _ b) De réference $0LOXATONE . . . - . _ _ _ _ 18 5 J
Co.nme il ressort des résultats exprim~s dans les -tableaux précédents? les composés de formule (I) ont une acti~ité sup~-rieure ou égale ~ celle du composé de référence.
Ils sont indiqués dans les états dépressifs endogène~ et exog~nes et seront administrés par voie orale sous forme de com-primés, dragées, gélules, ~ une posologie de 500 mg/jour en moyen-ne, de principe actif.
Ils seront également administrés sous forme de solut~
';:. ~, ~3~93 injectable ~ raison de 5-50 mg/jour de prinoipe actif, le solvant utilisé étant con~titu~ par des mélanges binaires ou ternaires conten~nt par e~emple de l'eau~ du polypropyl~neglycol ou du poly~thylaneglycol ~qualité: 300-~00), ou tout autre solvant physiologiquement acceptable; les propor-tion3 relatives des dif-férent~ solvants ~ont ajustées en fonction de la dose administr~e. ~ :
Gn porte à reflux 15 heures une solution de 13 g (0,03 mole) du co~posé préparé ~
- l~étape précédente, dans 45 g (0,86 mole) . .
d~acrylonitrile en présence de l ml de triton ~ (~ 40 % dans le méthanol)~ Puis on évapore ~acrylonitrile en exo~, reprend le résidu dans 100 ml de ~oude N, filtre~ lave le précipité ~ l~eau puis à
l'éther et recri~tallise dan~ le méthanol~
Rendement : 60 ~0 3 Point de fusion : 112C~C
Formule brute C20H2 ~24 ~L3~3 Analyse élémentaire : ;
_ _ C H N
~ ____ _ - _ _____ __ Calculé (%) 68,17 5,72 7,95 Trouvé (,~) 67,89 5,66 8~21 .
4ème étape: (p-cyano-2 éthoxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxa~olldi~one-2 (~uméro de code : 770 1~1) On hydrogénolyse en autoclave, ~ou~ une pression de 1 k~ d~hydrogène et ~ tempéra-ture ambiante, lme suspension de 3 9 5 g (O~Gl mole) de (p-cyano-2 éthoxyphényl)-3 benzyloxymé~
thyl-5 oxazolidinone-2, préparée ~ llétape précédente, de O,4 g de palladium sur ehar-bon a 10 ~ et de 0,05 ml d~éthanol chlorhy~
driqu~ 7,5 N, dans 250 ml de dioxanne. On filtre, purifie le résidu par chro~atographie sur colonne de silice. ~lué par le mélange chloroforme-aoétone 50/50, puis recristal-lisé dans llalcool absolu, on obtient 1 g du produit attendu.
Rendement : 39 %
Point de fu~ion : 131~
~or~ule brute : C13H14~204 ;
Analyse élé~entai~e :
C H N
_ . . ~
Calculé ~%)59,53 5,38 10,68 Trouvé (%) 59,06 5,24 10,37 . _ _ _ _ ' oxime de la (p-acétylméthyloxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 ~15-~3~3 :
oxazolidinone-2 (~uméro de code: 770 126) On maintient pendant 2 heure.q à température ambiante~ u~ solution cLe 7 g (0,026 mole) de (p-acétylméthyloxy)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (numéro de code 760 652) préparé conformement à l'exemple 2, et de 2,1 g (0,03 mole) de c~lorhydrate d'hydroxy~
lamine, dans un mélange de 120 ml d'éthanol et de 6 ml d'eau. Puis, on évapore le sol-vant, reprend le résidu dans l'eau~ filtre et recristallise dan~ l'alcool ~ 96 .
Rendement : 75 Point de fusion : 164C
Formule brute : C13H16N205 ~nalyse élémentaire . _, . _~ . . '' : ~
C ~ N ~
~ .
Calculé (%) 55~71 5,75 10,00 Trouvé (%) 55,44 5,70 10,09 Exemple 5:
(p-acétylméthyl~hiophényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxa~olidi-none-2 (~uméro de code: 770 501) lère étape: méthyl-2 p-~(hydroxyméthyl-5 oxazolidinone) -3 7 phénylmercapto-2 dioxolanne-1,3 (Numéro de code: 770 500) Ce composé est préparé par mise en oeu~re d'un mode opératoire identique à celui de l'ex~mple 1, à partir du propanediol approprié.
Point de fusion : 140C
Fprmule brute : ~15~ 5S
Analyse élémenta.ire L3~3 _ H N ~;
. . _ ._ _ ~
Calculé (~) 55,37 5,89 4,31 ;
. ~rouvé (%) 55,36 5,79 4,09 ~
.,, ~ ~ .
2~me étaPe: (p-acétylméthylthiophényl)-3 hydroxyméthyl-5 o~azolidinone-2 (Numéro de code: 770 501 On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de 10,5 g (o,032 mole) du composé
préparé à l'étape précédente dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acide chlo-rhydrique concentré. Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, filtre et recristallise dans le méthanol. , Rendement : 53 %
Point de fusion : 116C
Formule brute : C13H15N04S
Analyse élémentaire _ _ C = N
Calculé (%) 55,50 5,37 4,98 Trouvé (~) 55,32 5,33 4,68 Exemple 6:
p-n pentylaminophényl-3 hydr~xyméthyl-5 o~azolidinone-2 (~uméro de code: 770 328) ère étape: benzyloxyméthyl-5 p-nitrophényl-3 oxazolidi-none-2 (Numéro de code: 770 151) Ce composé est ob-tenu par mise en oeuvre d'un mode opératoire identique à celui de ,.
-17- ;.
1~3q~3 l'exemple 1, à partir du propanediol approprié.
Rendement : 78 %
Point de fusion : 125 a Formule brute : C17Hl6N205 Analyse élémentaire : ~
;, 'I
G H _ _ Calculé (~o)62,19 4,91 8,53 Trouvé (~) 61,84 4,87 8,57 , .
2~me `etape : chlorhydrate de la p-aminophényle-3 hydroxy-méthyl-5 oxa~olidinone-2 (Numéro de code: 770 211) On porte à 50~, en autoclave, sous une pression de 3 kg d'hydrogène pendant 2 heures, une suspension de 25 g (0,076 mole) du com-posé prépare à l~étape précédente, de 2,5 g ;~
de palladium sur charbon à 1`0 % et de 12,5 ml d'éthanol chlorhydrique 6,5 N dan~ 600 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant et recristallise le résidu dans le méthanol.
Rendement : 64 %
Point dé fusion o 200C
Formule brute : CloHl3clN2o3 Analyse élémentaire _ _ C N
~ ~ _ _ Cal¢ulé (5$) 49,09 5,36 11,23 ~ v~ (~) 48~63 5,27 11,25 3è~me étape: p-n pentylaminophényl-3 hydroxyméthyl-5 , oxazolidinone_2 (Numéro de code: 770 328) On porte 12 heures à reflux une suspen~ion de 6,1 g (0,025 mole) du composé préparé à ~: ~
l'étape précédente, de 4,5 g (0,0~ mole) de : :
-: .
bromure de n-pentyle, de 10 g de carbonate de potas~ium et de 0,1 g d'iodure de 30dium ` dans 100 ml de butanol. Pui~ on filtre, ~: ~
10 . évapore le solvant e-t cristallise dans un ~;
mélange d'éther et d'alcool isopropylique.
Rendement : 10 % `.
Point de fusion : 124C
~ormule brute : ClsH22N203 Analyse élémentaire - ... _ . ...
C ~ N
. _ .
Calculé (%) 64,72 7,97 109 07 - :
~rouvé (%) 64,47 7,97 10,02 ~:
Exemple 7:
para (métanitrophénoxyméthyl) phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 Numéro de code: 771 263 l~re étape: paraform~lphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxa~oli- .
dinone-2 Numéro de code: 770 054 On porte à reflux ( en di3tillant l'alcool formé) un mélange de 65,4 g de paraformyla-nilino-3 propanediol-1,2 de 43,6 g de carbo-nate de diéthyle et de 16 ml de méthylaté
.: ' ~.~13~3 de sodium (~olution ~ 10% dans le méthanol) dans 830 ml de dioxanne. Puis, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave par une solution diluée d~acide chlorhydrique. Puis, on sèche, éva-pore le ~olvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, ce qui conduit au pro~uit désiré.
Rendement : 23 %
Point de fusion : 123C
Formule brute : CllH11~04 Poids moléculaire 221,2I
Analy~e élémentaire ' C H N
. ,. _ _ . :~
Calculé (%) 59,72 5,01 6,33 ~rouvé (~) 59,49 4,66 6,20 '' .. ' ,. _ _, . _. .:
- 2ème étape: paraformylphényl-3 terbu-tylcarbonyloxyméthyl-oxazolidinone_2 Numéro de code: 771 213 A une Rolution de 15,5 g du composé préparé
au stade précédent dans 180 ml de pyridine, on ajoute lentement 12,2 ml de chlorure de l~acide tertiobutylique. Après 1 heure ~ température ambiante, on dilue par ~e l'eau, filtre le précipité formé, le seche et le recristallise dan~ 1'éthanol.
Rendement : 90 %
3 Point de fusion : 134C
; Formule brute : C16H1 ~ 05 ~ r Poi~d~ moléculaire : 305,32 ~ L3~P~3 Analyse élémentaire : ;
-- -- T~
Calculé (%) 62,94 6,27 4,59 :~ `
Trouvé (%) 62,64 6,57 4,46 __ ~
3~me étape: para-hydroxyméth~lphényl-3 tertiobutylcarbonyl-oxyméthyl-5 oxazolidinone-2 Numéro de code: 771 214 ~-A une suspension de 11,3 g du composé préparé
au stade précédent, dans 200 ml de méthanol, on ajoute lente~ent 0,7 g de borohydrure de .:
sodium Après 10 mn, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d~éthyle, lave a l'eau, sèche, évapore le solvant et recri~tal-lise le résidu dans un mélange d'éther et d~isopropanol.
Rendement : 80 %
Point de fusion : 1o2oc Formule brute : C16H~1~5 : :
Poid~ moléculaire : 307,34 Analyse élémentaire ¦ ¦ C~ ¦ H ~ ¦
Calculé (~0) 62,52 6,89 4,56 . ;~
~rouvé (lo) 62958 7,01 4, ~ I .
4~me étape: para (métanitrophénoxyméthyl) phényl-3 hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone_2 Numéro de code: 771 263 A une solution de 11,7 g du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de chlorure de ~3~9,3 ;: 1 m~th~l~ne~ on ajoute 10,6 ml de triéthylamine et 6 ml de chlorure de mé~yle, ~ ~~. Puis, apres 3 heure~ de contact à temperature ambian--te, on dilue par de l'eau, décante et évapore la pha~e organique. On ajoute le résidu obtenu ~di~ou~ dans 100 ml de diméthylformamide) J à
une ~olution de 3,7 g de métani-trophénol et de 1,25 g d'hydrure de sodium (~ 50 ~) dans 50 ml de diméthylformamide et on porte le mélQnge à -.
600C pendant 3 heure~. Puis, on ver~e le mélange dan~ de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le ~olvant et traite le résidu par une solution de 0,6 de potasse dan~ 120 ml de méthanol. Après 1 heure de reflux, on ver~e le mélange dan~ de l'eau, fil-tre le précipité obtenu et le recri~talli~e dans le méthanol, pUiB dans l'éthanol.
Rendement : 44 Point de fu~ion : 142C
Formule brute C17H16~26 Poid~ moléculaire : 344,31 Analy~e élémentaire : -'~
C H
. .. , ,, ~ ~ ~
Calculé (%) 59,30 4,68 8,14 Trouvé (%) 59,44 4,38 7,99 _ __ ~ . -- ' .'.i, ~:
para-L~1,3-dithiolanne~2 yl) méthoxy ~ ph~nyl-3 hydroxy-m~thyl-5 oxa~olidinone-2 Numéro de code: 780 080 l~re étape: para (2 9 2-di~thoxy) éthoxyphényl-3 - ;
L3~3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone 2 Numéro de code: 771 049 A une 301ution de 21 g de para-hydroxy-phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxaæolidinone-2 dans 200 ml de diméth~lformamide, on a~oute 4,8 g d'hydrure de sodium (~ 50 ~ puis 30 ml de bromoacétaldéhyde diét~yl acétal On porte le mélan~e ~ 50C, -pendant 13 heures, pui~ le ver~e dans de l'eau glacée, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave l'eau~ évapore le sol~ant et chromatographie le ~ `
résidu sur une colonne de silice. Elué~ par le mélange CHC13 99 % -CH30H-1 %, on obtient 17 g du produit désiré.
Point de fusion : 90C
Formule brute : C16H23N06 Poids moléculaire : 325,35 Analy~e ~lémentaire .
~ ..
~rouvé (%) 58,82 7,15 4,22 . . .. . ~_ .
2ème étape: para~(l,3-dithiolanne-2 yl)-méthoxy ~phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 ~Numéro de code: 780 080) On laisse pendant 45 minute~ ~ tempér~t~re ambiante une ~olution de 2,9 g du compose pré-paré au ~tade précédent, de 1,2 ml de 1,2-étha-nedithiol et de 1 ml d'éthérate de trifluorure de bore dan~ 35 ml de chlorure de méthylène. ~;
Pui~, on dilue par de l'éther et filtre le pr~cipité formé.
~L3~3 Rendement : 60 %
Point de fu~ion : 160C -.
~o~mule brute : al4~ 7N4S2 Poids moléculaire : 327,42 Analyse ~lémentaire : ;
C H
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Calculé (%) 51,35 5,23 4,28 ~rouvé ~%) 51,51 5,28 4,00 Par mise en oeuvre du même des réactifs correspondants, on obtient les composé~ de numéros de code 780 077 et 780 112 -:
répertori~s dans le tableau I ci-aprè3.
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--t: . --29--~ 13~3 ~es composés de formule (I) ont été ~tudiés chez l~animal de labora-toire et ont montré des activité~ dans le domain~ p~ycho-trope, comme antidépxesseurs potentiels~
Ces activités sont miBes en ~vidence dans le~ tests suivants:
est A
Potentialisation chez la ~ouris des trlemblements générali~és provoqu6s par une inaection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par GOURE~ C. et RAYNAUD G. dans J. Pharmacol. (Paris), ~1974), 5, 231.
~est B
Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une :~;
injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris, selon le protocole décrit par GOURET C. et THOMAS J. dans J. Pharmacol. (Paris), (1973), 4, 401.
Test C
Diminution de la densité des pointes pontogéniculo-occipi-tales (P.G.O.) provoquée~ par une inJection intraveineu~e (0,5 mg /kg) de réserpine chez le chat, selon le protocole décrit par COS~ON A.~et GOURE~ C. dans J. Pharm~col. (Paris), (1976), 7, 409. -:
~es r~sultats de ces trois tests, ainsi que ceux d'une substance de référence notoirement connue, la ~O~OXA~ONE, sont rassembl~s dans le tab~eau II ci-apr~s: ;
"'' ~
L3~3 T~BLEAU II
;
Composes Test ~ Test B Test C
testés DE 50 DE 50 DE 50 (mg/kg/p.o.~ (mg/Kg/p.o.~ (~g/kg/i.p.) . _ _ a) Selon . ~;
l'invention .
770 365 29 25 _ 770 152 20 25 15 .
770 696 15 20 _ 770 388 9 12,5 4,5 770 788 6,25 12,5 _ 770 467 2,8 1,2 3 ~ .
770 466 9,6 6,2 9 :;.
770 154 50 50 20 .
770 131 2,5 . 3 5,5 770 126 8 11 16,5 760 904 50 50 8,5 750 601 70 8 31 ~:
770 180 35 ~5 45 770 501 22 25 _ 770 328 25 35 _ 770 155 50 22,5 35 ;:
770 230 . _ 6,25 16 760 557 7,3 3,3 110 770 234 1,5 0,7 9 ~ .
770 318 25 16 _ 770 222 2,8 1,2 5,2 770 569 5 2,5 6 770 26~ 7 8,5 _ 770 416 6,2 10 3 770 572 6,3 3,12 8,5 770 672 25 19 _ 770 790 50 25 _ 770 789 3 2 _ 770 298 55 12,5 _ L3~3 :
TABLEAU II (suite) . ~
~ .... _ : ..
Composes Test A Test B Test C
testes DE 50 DE 50 DE 50 (mg/kg/p.o.~ (mg/kg/p.o.) (mg/kg/i.p. :
. ................ . _ a) Selon .
l'invention 770 221 11,8 3,12 15 770 299 20 12,5 _ 770 845 6,25 12,5 _ 771 181 6,25 6,25 _ 771 263 4 3,1 _ 771 245 1,5 2 _ 770 949 10 16 _ 780 030 3 5,3 _ 780 076 2,3 7 _ 770 984 10 25 _ 780 259 1,25 3,2 _ 770 962 26 50 _ 780 080 50 50 _ 780 112 5 5,2 _ 770 900 50 25 _ 780 034 4,4 6,2 _ 771 301 1,9 3 _ 771 240 35 50 _ 771 321 25 20 _ 780 182 40 25 _ 780 443 3,7 12,5 _ 770 955 13 7 _ 771 125 3,12 1,56 _ 771 199 1,1 0,8 _ 780 562 0,8 _ _ 770 979 14 35 _ 771 067 7,5 12,5 _ 780 077 25 44 _ b) De re~eren-C~3 TOLOXATONE 60 50 28 i l~ 32 -L3~3 Comme il ressort des résultats pr~c~dents et de ceux consignés dans le tableau III ci-aprés, l'~cart entre les doses léthales et les doses pharmacologiquement actives est suffisa~t ;; "
pour permettre l'utilisation des composes selon l~in~ention en thérapeutique.
~ABI.E~U III
_ . , ~
Composés teætés ~oxicité aigue chez la souris . __ Dose administrée Mortali-té (%) D~ 50 (mg/kg/p-o-) (mg/kg/p,o, , . . . _ _. _ . `~' a) Selon l~in~entiol 770 131 1000 0 _ 770 222 1000 0 _ :
760 652 1000 0 _ 760 557 " _ _ ;
771 245 _ 771 301 _ _ ~0 770 955 2000 I7 _ b) De réference $0LOXATONE . . . - . _ _ _ _ 18 5 J
Co.nme il ressort des résultats exprim~s dans les -tableaux précédents? les composés de formule (I) ont une acti~ité sup~-rieure ou égale ~ celle du composé de référence.
Ils sont indiqués dans les états dépressifs endogène~ et exog~nes et seront administrés par voie orale sous forme de com-primés, dragées, gélules, ~ une posologie de 500 mg/jour en moyen-ne, de principe actif.
Ils seront également administrés sous forme de solut~
';:. ~, ~3~93 injectable ~ raison de 5-50 mg/jour de prinoipe actif, le solvant utilisé étant con~titu~ par des mélanges binaires ou ternaires conten~nt par e~emple de l'eau~ du polypropyl~neglycol ou du poly~thylaneglycol ~qualité: 300-~00), ou tout autre solvant physiologiquement acceptable; les propor-tion3 relatives des dif-férent~ solvants ~ont ajustées en fonction de la dose administr~e. ~ :
Claims (22)
1. Procédé de préparation des hydroxyméthyl-5 oxazolidinones-2 répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R représente:
- un groupement m-diméthylamino; p-n pentylamino;
p-trifluorométhyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro;
p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans) ;
- un groupement -S R1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acétylméthylthio;
- un groupement -O R2 situé en position para et dans lequel R2 représente:
. un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cycloalkyle comporte de 3,4,5 ou 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyléthyle où le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe pentène -4 yle, . un groupe cycloalkène -1 méthyle comportant 6 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentylméthyle ou cyclo-hexadiène-1,4 yle méthyle, ou . un groupe 1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithianne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-3 yl méthyle; ou tétrahydropyranne-4 yl méthyle;
- un groupement benzyloxy substitué, situé en position para et de formule :
dans laquelle R3 représente un radical o-cyano, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5;
- un groupement benzyloxy disubstitué situé en position para et de formule:
dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi (3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl), (3-Cl, 4-NO2), (3-CN, 4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et (3-NO2, 5-Cl);
- un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para et de formule:
Het-CH2O-dans laquelle Het représente un radical pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3 ou pyrazinyle-2, -un enchaînement -CO R6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-CH2-CO-R7 situé en position méta auquel cas R7 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; ou en position para auquel cas R7 représente un groupe alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-(CH2)n-CN situé en position méta au-quel cas n=1,2,3 ou 4 ou en position para auquel cas n= 2,3 ou ou - un enchaînement situé en position para et choisi parmi méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy et oxime de l'acétylméthy-loxy, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
a) l'on cyclise, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule:
(II) dans laquelle R8 représente :
- un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-trifluoro-méthyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);
- un groupement -SR1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone, ou - un enchaînement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule :
(Ia) où R8 a la même signification que ci-dessus; ou b) cyclise par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(III) ce qui conduit au composé de formule :
(IV) qui est ensuite soumis à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé
de formule :
(V) que l'on condense avec un produit répondant à l'une des formules suivantes:
R9 - Cl (VI) R9 - Br (VII) (VIII) dans lesquelles R9 :
. a la même signification que R2 dans la formule (I) ci-dessus à l'exception des groupements 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle;
1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et 1,3-dithianne-2 yl méthyle, ou . représente :
- un groupement benzyle substitué de formule :
où R3 a la même signification que dans la formule (I), - un groupement benzyle disubstitué de formule :
où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule :
Het-CH2-où Het a la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement -CH2-CO-R7 où R7 a la même signification que dans la formule (I), ou - un groupement méthoxyméthyle, morpholino-2 éthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle ou cyano-4 butyle; pour obtenir un composé de formule :
(Ib) où R9 a la même signification que ci-dessus, ou c) cyclise, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(IX) ce qui conduit au composé de formule :
(X) qui est soumis à une hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule :
(XI) que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule :
CH2=CH-CN (XII) en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule :
(XIII) qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon pour former le composé de formule :
(Ic) ou d) condense le composé de formule :
(I'b) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'éthanol aqueux, pour obtenir le composé de formule:
(Id) ou e) cyclise, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule :
(XIV) ce qui conduit au composé de formule :
(XV) qui est ensuite hydrolysé en présence d'acide chlorhydrique concentré dans le tétrahydrofurane, pour former le composé de formule :
(Ie) ou f) cyclise, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule:
(XVI) ce qui conduit au composé de formule :
(XVII) qui est ensuite soumis à une réduction et à une hydrogénolyse simultanées, dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule:
(XVIII) que l'on condense avec le bromure de n pentyle de formule :
C5H11n-Br (XIX) dans le butanol en présence de carbonate de potassium, pour obtenir le composé de formule :
(If) ou g) cyclise le composé de formule :
(XX) en présence de carbonate d'éthyle, soumet le composé ainsi obtenu de formule :
(XXI) à l'action du chlorure de l'acide tertiobutylique, réduit le composé résultant de formule :
(XXII) par le borohydrure de sodium, et soumet le composé obtenu de formule:
(XXIII) à l'action du chlorure de mésyle, ce qui conduit au composé de formule :
(XIV) où Ms représente le radical mésyle, que l'on fait réagir avec le métanitrophénol en présence d'hydrure de sodium, pour former le composé de formule :
(XXV) qui est ensuite hydrolysé pour obtenir le composé de formule :
(Ig) ou h) condense le bromoacétaldéhyde diéthylacétal de formule :
(XXVI) sur le p-hydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 de formule (V') obtenu en l'étape b) ci-dessus en présence d'hydrure de sodium et d'un solvant organique, pour former le composé
de formule :
(XXVII) qui est mis en réaction avec un composé de formule :
(XXVIII) dans laquelle le couple (n, X) représente les valeurs (1, souffre), (1, oxygène) ou (2, souffre), pour obtenir un composé de formule:
(Ih) où R? désigne un groupe 1,3-dithiolanne -2 yl méthyle; 1,3-oxathio-lanne-2 yl méthyle ; ou 1,3-dithianne -2 yl méthyle.
(I) dans laquelle R représente:
- un groupement m-diméthylamino; p-n pentylamino;
p-trifluorométhyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro;
p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans) ;
- un groupement -S R1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acétylméthylthio;
- un groupement -O R2 situé en position para et dans lequel R2 représente:
. un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cycloalkyle comporte de 3,4,5 ou 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyléthyle où le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe pentène -4 yle, . un groupe cycloalkène -1 méthyle comportant 6 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentylméthyle ou cyclo-hexadiène-1,4 yle méthyle, ou . un groupe 1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithianne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-3 yl méthyle; ou tétrahydropyranne-4 yl méthyle;
- un groupement benzyloxy substitué, situé en position para et de formule :
dans laquelle R3 représente un radical o-cyano, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5;
- un groupement benzyloxy disubstitué situé en position para et de formule:
dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi (3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl), (3-Cl, 4-NO2), (3-CN, 4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et (3-NO2, 5-Cl);
- un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para et de formule:
Het-CH2O-dans laquelle Het représente un radical pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3 ou pyrazinyle-2, -un enchaînement -CO R6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-CH2-CO-R7 situé en position méta auquel cas R7 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; ou en position para auquel cas R7 représente un groupe alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-(CH2)n-CN situé en position méta au-quel cas n=1,2,3 ou 4 ou en position para auquel cas n= 2,3 ou ou - un enchaînement situé en position para et choisi parmi méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy et oxime de l'acétylméthy-loxy, ledit procédé étant caractérisé en ce que:
a) l'on cyclise, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule:
(II) dans laquelle R8 représente :
- un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-trifluoro-méthyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);
- un groupement -SR1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone, ou - un enchaînement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule :
(Ia) où R8 a la même signification que ci-dessus; ou b) cyclise par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(III) ce qui conduit au composé de formule :
(IV) qui est ensuite soumis à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé
de formule :
(V) que l'on condense avec un produit répondant à l'une des formules suivantes:
R9 - Cl (VI) R9 - Br (VII) (VIII) dans lesquelles R9 :
. a la même signification que R2 dans la formule (I) ci-dessus à l'exception des groupements 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle;
1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et 1,3-dithianne-2 yl méthyle, ou . représente :
- un groupement benzyle substitué de formule :
où R3 a la même signification que dans la formule (I), - un groupement benzyle disubstitué de formule :
où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule :
Het-CH2-où Het a la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement -CH2-CO-R7 où R7 a la même signification que dans la formule (I), ou - un groupement méthoxyméthyle, morpholino-2 éthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle ou cyano-4 butyle; pour obtenir un composé de formule :
(Ib) où R9 a la même signification que ci-dessus, ou c) cyclise, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(IX) ce qui conduit au composé de formule :
(X) qui est soumis à une hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule :
(XI) que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule :
CH2=CH-CN (XII) en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule :
(XIII) qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon pour former le composé de formule :
(Ic) ou d) condense le composé de formule :
(I'b) avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'éthanol aqueux, pour obtenir le composé de formule:
(Id) ou e) cyclise, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule :
(XIV) ce qui conduit au composé de formule :
(XV) qui est ensuite hydrolysé en présence d'acide chlorhydrique concentré dans le tétrahydrofurane, pour former le composé de formule :
(Ie) ou f) cyclise, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule:
(XVI) ce qui conduit au composé de formule :
(XVII) qui est ensuite soumis à une réduction et à une hydrogénolyse simultanées, dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule:
(XVIII) que l'on condense avec le bromure de n pentyle de formule :
C5H11n-Br (XIX) dans le butanol en présence de carbonate de potassium, pour obtenir le composé de formule :
(If) ou g) cyclise le composé de formule :
(XX) en présence de carbonate d'éthyle, soumet le composé ainsi obtenu de formule :
(XXI) à l'action du chlorure de l'acide tertiobutylique, réduit le composé résultant de formule :
(XXII) par le borohydrure de sodium, et soumet le composé obtenu de formule:
(XXIII) à l'action du chlorure de mésyle, ce qui conduit au composé de formule :
(XIV) où Ms représente le radical mésyle, que l'on fait réagir avec le métanitrophénol en présence d'hydrure de sodium, pour former le composé de formule :
(XXV) qui est ensuite hydrolysé pour obtenir le composé de formule :
(Ig) ou h) condense le bromoacétaldéhyde diéthylacétal de formule :
(XXVI) sur le p-hydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 de formule (V') obtenu en l'étape b) ci-dessus en présence d'hydrure de sodium et d'un solvant organique, pour former le composé
de formule :
(XXVII) qui est mis en réaction avec un composé de formule :
(XXVIII) dans laquelle le couple (n, X) représente les valeurs (1, souffre), (1, oxygène) ou (2, souffre), pour obtenir un composé de formule:
(Ih) où R? désigne un groupe 1,3-dithiolanne -2 yl méthyle; 1,3-oxathio-lanne-2 yl méthyle ; ou 1,3-dithianne -2 yl méthyle.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule :
(Ia) dans laquelle R8 représente :
- un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-trifluorométhyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);
- un groupement -SR1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone, ou - un enchaînement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(II) dans laquelle R8 a la même signification que ci-dessus.
(Ia) dans laquelle R8 représente :
- un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-trifluorométhyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);
- un groupement -SR1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone, ou - un enchaînement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(II) dans laquelle R8 a la même signification que ci-dessus.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base et d'un solvant organique.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des composés de formule :
(Ib) dans laquelle R9:
. a la même signification que R2 dans la formule (I) à l'exception des groupements 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et 1,3-dithianne-2 yl méthyle,ou . représente - un groupement benzyle substitué de formule :
où R3 a la même signification que dans la formule (I), - un groupement benzyle disubstitué de formule :
où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule:
Het - CH2 -où Het a la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement -CH2-CO-R7 où R7 a la même signification que dans la formule (I), ou - un groupement méthoxyméthyle, morpholino-2 éthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle ou cyano-4 butyle, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule :
(III) ce qui conduit au composé de formule :
(IV) qui est ensuite soumis à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé de formule :
(V) que l'on condense avec un produit répondant à l'une des formules suivantes :
R9-Cl (VI) R9-Br (VII) (VIII) dans lesquelles R9 a la même signification que ci-dessus.
(Ib) dans laquelle R9:
. a la même signification que R2 dans la formule (I) à l'exception des groupements 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et 1,3-dithianne-2 yl méthyle,ou . représente - un groupement benzyle substitué de formule :
où R3 a la même signification que dans la formule (I), - un groupement benzyle disubstitué de formule :
où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule:
Het - CH2 -où Het a la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement -CH2-CO-R7 où R7 a la même signification que dans la formule (I), ou - un groupement méthoxyméthyle, morpholino-2 éthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle ou cyano-4 butyle, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule :
(III) ce qui conduit au composé de formule :
(IV) qui est ensuite soumis à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé de formule :
(V) que l'on condense avec un produit répondant à l'une des formules suivantes :
R9-Cl (VI) R9-Br (VII) (VIII) dans lesquelles R9 a la même signification que ci-dessus.
5. Procédé selon la revendication 4,caractérisé en ce que la condensation du composé de formule (V) avec le produit de formule (VI), (VII) ou (VIII) est effectuée à reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile et en présence de carbonate de potassium.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du composé de formule :
(Ic) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(IX) ce qui conduit au composé de formule :
(X) qui est soumis à une hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule :
(XI) que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule :
CH2=CH-CN (XII) en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule :
(XIII) qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon.
(Ic) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-1 propanediol-2,3 de formule :
(IX) ce qui conduit au composé de formule :
(X) qui est soumis à une hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule :
(XI) que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule :
CH2=CH-CN (XII) en présence de triton B, ce qui conduit au composé de formule :
(XIII) qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrogénolyse du composé de formule (XIII) est réalisée au moyen de quelques gouttes d'éthanol chlorhydrique.
8. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion du composé de formule :
(Id) caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule :
avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'éthanol aqueux.
(Id) caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le composé de formule :
avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'éthanol aqueux.
9. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation du composé de formule :
(Ie) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule :
(XIV) pour obtenir le composé de formule :
(XV) qui est ensuite hydrolysé en présence d'acide chlorhydrique concentré dans le tétrahydrofurane.
(Ie) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule :
(XIV) pour obtenir le composé de formule :
(XV) qui est ensuite hydrolysé en présence d'acide chlorhydrique concentré dans le tétrahydrofurane.
10. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion du composé de formule :
(If) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbone d'éthyle, le composé de formule :
(XVI) ce qui conduit au composé de formule :
(XVII) qui est ensuite soumis à une réduction et à une hydrogénolyse simultanées, dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule :
(XVIII) que l'on condense avec le bromure de n-pentyle de formule :
C5H11n - Br (XIX) dans le butanol en présence de carbonate de potassium.
(If) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser, par action du carbone d'éthyle, le composé de formule :
(XVI) ce qui conduit au composé de formule :
(XVII) qui est ensuite soumis à une réduction et à une hydrogénolyse simultanées, dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon, pour former le composé de formule :
(XVIII) que l'on condense avec le bromure de n-pentyle de formule :
C5H11n - Br (XIX) dans le butanol en présence de carbonate de potassium.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réduction et l'hydrogénolyse simultanées du composé
de formule (XVII) est effectuée dans l'éthanol chlorhydrique 6,5 N.
de formule (XVII) est effectuée dans l'éthanol chlorhydrique 6,5 N.
12. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion du composé de formule :
(Ig) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser le composé de formule :
(XX) en présence de carbonate d'éthyle, à soumettre le composé ainsi obtenu de formule :
(XXI) à l'action du chlorure de l'acide tertiobutylique, à réduire le composé résultant de formule :
(XXII) par le borohydrure de sodium, et à soumettre le composé obtenu de formule :
(XXIII) à l'action du chlorure de mésyle, pour obtenir le composé de formule :
(XXIV) où Ms représente le radical mésyle, qui est soumis à l'action du métanitrophénol en présence d'hydrure de sodium, pour former le composé de formule :
(XXV) qui est ensuite hydrolysé.
(Ig) caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser le composé de formule :
(XX) en présence de carbonate d'éthyle, à soumettre le composé ainsi obtenu de formule :
(XXI) à l'action du chlorure de l'acide tertiobutylique, à réduire le composé résultant de formule :
(XXII) par le borohydrure de sodium, et à soumettre le composé obtenu de formule :
(XXIII) à l'action du chlorure de mésyle, pour obtenir le composé de formule :
(XXIV) où Ms représente le radical mésyle, qui est soumis à l'action du métanitrophénol en présence d'hydrure de sodium, pour former le composé de formule :
(XXV) qui est ensuite hydrolysé.
13. Procédé selon la revendication 1,pour la préparation des composés de formule :
(Ih) où R'2 désigne un groupe 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle ou 1,3-dithianne-2 yl méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le bromoacétaldéhyde diéthylacétal de formule :
(XXVI) sur le p-hydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidione-2, en pré-sence d'hydrure de sodium et d'un solvant organique, pour former le composé de formule :
(XVII) qui est mis en réaction avec un composé de formule :
(XXVIII) dans laquelle le couple (n, X) représente les valeurs (1, soufre), (1, oxygène) ou (2, soufre).
(Ih) où R'2 désigne un groupe 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle ou 1,3-dithianne-2 yl méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le bromoacétaldéhyde diéthylacétal de formule :
(XXVI) sur le p-hydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidione-2, en pré-sence d'hydrure de sodium et d'un solvant organique, pour former le composé de formule :
(XVII) qui est mis en réaction avec un composé de formule :
(XXVIII) dans laquelle le couple (n, X) représente les valeurs (1, soufre), (1, oxygène) ou (2, soufre).
14. Les hydroxyméthyl-5 oxazolidinones-2 répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R représente:
- un groupement m-diméthylamino; p- n pentylamino;
p-trifluorométhyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau est phényle éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro;
p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans) ;
- un groupement -S R1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acétylméthylthio;
- un groupement -O R2 situé en position para et dans lequel R2 représente:
. un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cyclo-alkyle comporte de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyléthyle où le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe pentène -4 yle, . un groupe cycloalkène -1 méthyle comportant 6 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentylméthyle ou cyclohexadiène - 1,4 yle méthyle, ou . un groupe 1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithianne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-2 yl méthyle;
tétrahydropyranne-3 yl méthyle; ou tétrahydropyranne-4 yl méthyle;
- un groupement benzyloxy substitué, situé en position para et de formule :
dans laquelle R3 représente un radical o-cyano, , m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5;
- un groupement benzyloxy disubstitué situé en position para et de formule :
dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi (3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl), (3-Cl, 4-NO2), (3-CN, 4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et (3-NO2, 5-Cl);
- un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para et de formule:
Het-CH2O -dans laquelle Het représente un radical pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3 ou pyrazinyle-2 - un enchaînement -CO R6 situe en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-CH2 -CO-R7 situé en position méta au-quel cas R7 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; ou en position para auquel R7 représente un groupe alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-(CH2)n-CN situé en position auquel cas n= 1,2,3 ou 4, ou en position para - auquel cas n- 2,3 ou 4; ou - un enchaînement situé en position para et choisi parmi méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy et oxime de l'acétylméthy-loxy; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R représente:
- un groupement m-diméthylamino; p- n pentylamino;
p-trifluorométhyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau est phényle éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro;
p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans) ;
- un groupement -S R1 situé en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acétylméthylthio;
- un groupement -O R2 situé en position para et dans lequel R2 représente:
. un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cyclo-alkyle comporte de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyléthyle où le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe pentène -4 yle, . un groupe cycloalkène -1 méthyle comportant 6 atomes de carbone, un groupe méthyl -1 cyclopentylméthyle ou cyclohexadiène - 1,4 yle méthyle, ou . un groupe 1,3-dioxolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle; 1,3-dithianne-2 yl méthyle; tétrahydropyranne-2 yl méthyle;
tétrahydropyranne-3 yl méthyle; ou tétrahydropyranne-4 yl méthyle;
- un groupement benzyloxy substitué, situé en position para et de formule :
dans laquelle R3 représente un radical o-cyano, , m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3 ou p-NHCOC2H5;
- un groupement benzyloxy disubstitué situé en position para et de formule :
dans laquelle le couple (R4,R5) prend une valeur choisie parmi (3-Cl, 4-Cl), (2-Cl, 4-Cl), (3-Cl, 5-Cl), (3-Cl, 4-F), (3-NO2, 4-Cl), (3-Cl, 4-NO2), (3-CN, 4-F), (3-NO2, 4-F), (3-NO2, 5-CN), et (3-NO2, 5-Cl);
- un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para et de formule:
Het-CH2O -dans laquelle Het représente un radical pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3 ou pyrazinyle-2 - un enchaînement -CO R6 situe en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-CH2 -CO-R7 situé en position méta au-quel cas R7 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone; ou en position para auquel R7 représente un groupe alkyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone;
- un enchaînement -O-(CH2)n-CN situé en position auquel cas n= 1,2,3 ou 4, ou en position para - auquel cas n- 2,3 ou 4; ou - un enchaînement situé en position para et choisi parmi méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy et oxime de l'acétylméthy-loxy; chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Les composés de formule :
(Ia) dans laquelle R8 représente :
- un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-trifluoro-méthyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);
- un groupement -SR1 situe en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone, ou - un enchaînement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
(Ia) dans laquelle R8 représente :
- un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-trifluoro-méthyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);
- un groupement -SR1 situe en position para et dans lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone, ou - un enchaînement -COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
16. Les composés de formule :
(Ib) dans laquelle R9:
. a la même signification que R2 dans la formule (I) définie à la revendication 14, à l'exception des groupements 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et 1,3-dithianne-2 yl méthyle ou . représente - un groupement benzyle substitué de formule :
où R3 a la même signification que dans la formule (I), - un groupement benzyle disubstitué de formule :
où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule :
Het - CH2 -où Het a la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement -CH2-CO-R7 où R7 a la même signification que dans la formule (I), ou - un groupement méthoxyméthyle, morpholino-2 éthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle ou cyano-4 butyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 4 ou 5, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
(Ib) dans laquelle R9:
. a la même signification que R2 dans la formule (I) définie à la revendication 14, à l'exception des groupements 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle et 1,3-dithianne-2 yl méthyle ou . représente - un groupement benzyle substitué de formule :
où R3 a la même signification que dans la formule (I), - un groupement benzyle disubstitué de formule :
où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule :
Het - CH2 -où Het a la même signification que dans la formule (I), - un enchaînement -CH2-CO-R7 où R7 a la même signification que dans la formule (I), ou - un groupement méthoxyméthyle, morpholino-2 éthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle ou cyano-4 butyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 4 ou 5, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
17. Le composé de formule :
(Ic) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendica-tions 6 ou 7, ou Leurs équivalents chimiques manifestes.
(Ic) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendica-tions 6 ou 7, ou Leurs équivalents chimiques manifestes.
18. Le composé de formule:
(Id) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(Id) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. Le composé de formule :
(Ie) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(Ie) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
20. Le composé de formule :
(If) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendica-tions 10 ou 11, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
(If) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendica-tions 10 ou 11, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
21. Le composé de formule :
(Ig) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(Ig) chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
22. Les composés de formule :
(Ih) où R'2 désigne un groupe 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle ou 1,3-dithianne-2 yl méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(Ih) où R'2 désigne un groupe 1,3-dithiolanne-2 yl méthyle; 1,3-oxathiolanne-2 yl méthyle ou 1,3-dithianne-2 yl méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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